Dettling, Michael: DIE KLINISCHE RELEVANZ VON STATE-, TRAIT- UND RESIDUALMARKERN FÜR DIE BIOLOGISCHE PSYCHIATRIE AM BEISPIEL NEUROENDOKRINER UND PHARMAKOGENETISCHER BEFUNDE

Kapitel 3. PERSPEKTIVEN DES FORSCHUNGSGEBIETES

Um die Perspektiven der in dieser Habilitationsschrift beschriebenen Untersuchungsmethoden differenziert diskutieren zu können, möchte ich vorab nochmals kurz den Stand der Forschung und die Ergebnisse der einzelnen Untersuchungen zusammenfassen, um anschließend die Perspektiven der Markerforschung in dem jeweiligen Forschungsgebiet dazustellen.

Die Ätiologie der Depression ist bis heute ungeklärt, weder genetische noch andere Konzepte wie die Noradrenalinmangel-Hypothese haben zu letztendlich überzeugenden Ätiologiemodellen geführt. So wird auch heute noch die Diagnose einer Depression letztendlich allein aufgrund vorliegender psychopathologischer Querschnittssymptomatik diagnostiziert, und ätiologisch multifaktorielles Geschehen angenommen. Dies bedeutet, daß für die Auslösung einer Depression sowohl genetische Vulnerabilität als auch lebensgeschichtliche Ereignisse eine überragende Rolle spielen. Die Fehlregulation des HHN-Systems unterliegt vermutlich denselben Faktoren, was für die Bewertung der mitunter verwirrenden und sich widersprechenden DEX/CRH-Testergebnisse wichtig ist.

Die vorgestellten Arbeiten zum HHN-System haben gezeigt, daß eine überstimulierte Glucocorticoidregulation unabhängig von der dargestellten Ebene generell ein Phänomen bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen wie Depression, Manie und Schizophrenie ist, aber auch nosologieunabhängig als Alterserscheinung auftritt.

In Abhängigkeit der Ebene des HHN-Systems kann man aber insbesondere die stabilen Ergebnisse der DEX/CRH-Untersuchungen durchaus als State- wenn nicht Residualmarker für affektive Erkrankungen charakterisieren, bei der Depression noch deutlicher ausgeprägt als bei der Manie. Mittels des DEX/CRH-Testes konnten bei zahlreichen Patienten im Rahmen eines DST nicht identifizierte HHN-Veränderungen aufgezeigt werden, was die hohe Spezifität des


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DEX/CRH-Testes für die Identifizierung neuroendokriner Narben innerhalb des HHN-Systems widerspiegelt. Die Markerspezifität unserer DEX/CRH-Ergebnisse für die Depression ist im Vergleich zur Spezifität anderer potentieller Marker der Depression als relativ hoch einzuschätzen. Im einzelnen zeigten unsere klinischen Untersuchungen zum HHN-System folgende Ergebnisse: erstens, wir konnten zeigen, daß psychiatrische Patienten mit den Diagnosen Depression, Manie und Schizophrenie, in unterschiedlichem Ausmaß, nicht nur einen höheren Prozentsatz von DST-Nonsuppression zeigten, sondern auch eine statistisch signifikant erhöhte Stimulierbarkeit von Cortisol und einen statistischen Trend zur vermehrten ACTH-Freisetzung im Rahmen des DEX/CRH-Testes. Zweitens, in einer Therapiestudie mit Amitriptylin zeigte sich eindeutig eine zeitlich frühere Normalisierung der DEX/CRH-Befunde nach einer Woche im Vergleich zur Verbesserung der psychopathologischen Querschnittssymptomatik nach drei Wochen. Effekte des tricyclischen Antidepressivums auf die DEX/CRH-Befunde der gesunden Kontrollpersonen zeigten sich nicht. Drittens, während die DST-Ergebnisse eher krankheitsunabhängige Zustände des HHN-Systems reflektierten, bildete der DEX/CRH-Test eher "endogene" Narben im Bereich dieses Systems wider. Viertens, unsere Liquorstudie lieferte keine überzeugenden Belege für die CRH-Overdrive-Hypothese. Wir konnten keine signifikanten Unterschiede bzgl. des CRH-Liquorgehaltes von depressiven Patienten und Kontrollpersonen feststellen. Fünftens, wir konnten zeigen, daß die Variablen Alter und Geschlecht nach der Variablen Diagnose die wesentlichsten Einflußfaktoren bzgl. der Ergebnisse im DEX/CRH-Test darstellten.

Konklusiv bedeuteten unsere Ergebnisse, daß die durch den DEX/CRH-Test darstellbaren HHN-Systemveränderungen besonders bei der Depression stabil und ausgeprägt, und als State-Marker bzw. Residualmarker zu charakterisieren bzw. definieren waren. Die durch antidepressive Medikation induzierte Normalisierung der HHN-Regulationstörungen ging der psychopathologischen Verbesserung der Patienten voraus.

Neben anderen Untersuchungen des HHN-Systems insbesondere auf tierexperimenteller Ebene führten unsere klinischen Untersuchungen via neuroendokriner Funktions bzw. Stimulationstests in letzter Konsequenz zur Entwicklung neuer pharmakologischer Substanzklassen, die möglicherweise eine Alternative zur bisherigen medikamentösen Behandlungsformen der Depression darstellen. Ungeachtet der Frage, inwieweit die DEX/CRH-Befunde als State-Marker bzw. Residualmarker zu bewerten sind, zeigte v.a. unsere Untersuchung der Effekte antidepressiver Standardmedikation auf das HHN-System, die eine generelle medikamentöse Beinflußbarkeit des Systems durch klassische Antidepressiva


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belegten, daß die Markerforschung in diesem Bereich wichtige Beiträge liefern kann (Holsboer, 1999).

Diese neue potentiell antidepressiv wirksame Substanzklasse sind die CRH-Rezeptorantagonisten. Der Nachweis deren antidpressiver Wirksamkeit steht zwar noch aus, derzeit und in nächster Zukunft werden aber viele psychiatrische Zentren placebokontrollierte Untersuchungen durchführen. Indikationen für diese neue Substanzklasse scheinen aber nicht nur Depressionen, sondern auch Angsterkrankungen und Alkoholentzugssymptome zu sein, auch eine Indikation zur Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigen scheint, basierend auf nachgewiesenen spezifischen HHN-Regulationsstörungen dieser Patienten zu bestehen (Timpl et al., 1998). Theoretisch ebenso vielversprechend sind auch andere Substanzen aus dem Bereich der das HHN-System beeinflußenden Medikamente: Steroid-Synthese-Inhibitoren, Glucocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Dexamethason-Substitution, sowie eine Kombination klassischer Antidepressiva mit Glucocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (Murphy et al., 1991).

Die neuroendokrine Markerforschung im Bereich des HHN-Systems, die sich seit ca. 15-20 Jahren intensiv um ein Verständnis dieses komplexen Themas bemühte, erwies sich also als hochbedeutender Bestandteil eines from bed to bench and back- Zuganges an psychiatrische Erkrankungen. Analog zu den anderen Bereichen der Markerforschung über die in dieser Habilitationsschrift berichtet wurde, bestehen für den Forschungsbereich der neuroendokrinen Marker also durchaus vielversprechende und erfreuliche Zukunftsperspektiven, die darin bestehen, bei vorhandener klinischer Relevanz der neuroendokrinen Marker, dieses Wissen in spezifische neue medikamentöse Behandlungsstrategien umzusetzen.

Unsere neuroendokrinen Befunde zur Alkoholabhängigkeit zeigten aber, daß diese erfreuliche Perspektive trotz intensivster Bemühungen nicht immer am Ende eines solchen Prozesses besteht. In unseren Alkoholismusuntersuchungen zeigten sich eindeutig die Grenzen der Markerforschung.

Diese Grenzen bestehen erstens, in der Abhängigkeit dieses Forschungsbereiches von der Homo- bzw. Heterogenität der untersuchten Erkrankung, zweitens, in den Möglichkeiten eines medikamentösen Zuganges an eine heterogene Erkrankung und drittens, in der Auswahl des untersuchten Systems vor Untersuchungsbeginn.

Unsere Untersuchungen an alkoholabhängigen Patienten dienten ja nicht nur der Darstellung derer zentralen dopaminergen Neurotransmission, sondern auch der potentiellen Möglichkeit


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hierüber Hinweise auf Sinnhaftigkeit des Einsatzes von (dopaminergen und/oder antidopaminergen) Anticraving-Substanzen, also rückfallverhütenden Substanzen zu erhalten. Dies gelang im Rahmen unserer Apomorphin-Untersuchungen nicht. Bei genauerer Betrachtung unserer Ergebnisse zeigten sich die Gründe hierfür aber sehr deutlich.

Unsere Untersuchungen bzgl. der dopaminergen Neurotransmission alkoholabhängiger Patienten zeigten zusammenfassend folgende Ergebnisse: Erstens, alkoholabhängige Patienten mit einem chronisch derangierten dopaminergen System, abgebildet durch reduzierte Responsivität der Dopamin D2-Rezeptoren nach Apomorphin-induzierter HGH-Sekretion, wiesen einen klinisch ungünstigeren Verlauf der Alkoholabhängigkeit auf. Das HGH-Blunting dieser Patienten war als Residualmarker zu werten, und in seiner klinischen Relevanz durchaus mit Variablen wie positiver Familienanamnese zu vergleichen. Zweitens, wir fanden keinen Hinweis darauf, daß das HGH-Blunting mit Persönlichkeitscharakteristika oder psychopathologischer Symptomatik assoziiert ist. Dies bedeutete, daß das dopaminerge System bzw. dessen Schädigungsgrad allein ein Abbild der Schwere der Alkoholabhängigkeit ist, und aller Wahrscheinlichkeit nach keine übergeordnete Bedeutung als Angriffspunkt für Anticraving-Substanzen besitzt. Drittens, wir fanden keine Hinweise darauf, daß das HGH-Blunting einer Subgruppe von alkoholabhängigen Patienten die Qualitätskriterien eines Trait-Markers besitzt.

Ohne Zweifel erwies sich die Apomorphin-induzierte HGH-Sekretion als klinisch unproblematisch durchzuführende Untersuchung mit spezifischem Aussagewert. Unsere Ergebnisse des HGH-Blunting wurden auch von anderen Arbeitsgruppen mehrfach bestätigt (Wiesbeck et al., 1998). Aber es deutete sich aufgrund der fehlenden Assoziation typischer Persönlichkeitscharakteristika mit den HGH-Befunden an, daß das dopaminerge System beeinflußende Medikamente nicht per se rückfallsprophylaktische (=Anticraving-) Effekte besitzen. Dies wurde später durch unsere klinischen Untersuchungen mit Lisurid, einem D2-agonistisch, D1-antagonistisch und serotonerg wirkenden Medikament bestaetigt. In diesen Untersuchungen sollten die Anticraving-Effekte des Lisurid untersucht werden. Während erste Ergebnisse der Lisurid/Placebo Studie unserer Forschergruppe noch hoffnungsvoll interpretiert wurden (Schmidt et a., 1994), zeigte sich beim Brechen des Codes, daß das Lisurid keinerlei Anticraving -Effekte besaß (nicht veröffentlicht).

Die fehlende Anticraving-Potenz dopaminerger Substanzen war insofern überraschend, als daß die überzeugenden tierexperimentellen Untersuchungen zum dopaminergen Belohnungssystem


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durchaus Anlaß gaben, durch medikamentöse Interventionen auf dieses System suffizient einwirken zu können. Aber nicht nur Lisurid, sondern auch andere dopaminerg wirkende Substanzen zeigten keinerlei Effekte auf die Rückfallsfrequenz alkoholabhängiger Patienten. Ähnliches zeigte sich im übrigen auch bei rein serotonerg wirkenden Substanzen (George et al., 1992; Wiesbeck et al., 1999).

Die fehlenden Effekte dopaminerger Substanzen auf das Craving der Patienten ließen Rückschlüße darauf zu, daß entweder die dopaminerge Responsivität der Rezeptoren aufgrund der irreversiblen Schädigung nicht mehr zu beeinflußen war, zumindest nicht bei physiologischer Dosierung des Lisurid, die gabaerge Kontrolle der HGH-Sekretion bedeutender war als bei Studienbeginn angenommen (Vescovi et al., 1998), oder das dopaminerge System zwar eine Rolle bei der Entwicklung zur (stoffgebundenen) chronischen Alkoholabhängigkeit spielt, für die psychologisch motivierten Verhaltensweisen, die einem Rückfall vorangehen aber ohne übergeordnete Bedeutung ist.

Während die meisten Untersuchungen von potentiellen Anticraving- Substanzen in den letzten 10 Jahren wenig erfolgsversprechende Ergebnisse lieferten, zeigten Studien mit Acamprosat, einem Calcium-Acetylhomotaurin, gute rückfallsprophylaktische Effekte (Saß et al., 1996).

Die genauen Wirkmechanismen dieser Substanz, insbesondere ihre Effekte im zentralen Nervensystem sind jedoch noch nicht eindeutig geklärt. Eine Untersuchung von Berton und Mitarbeiter lieferte erstmals deutliche Hinweise, daß die gute rückfallspophylaktische Potenz des Acamprosat nicht nur via glutamerger Interaktionen (über NMDA(N-methyl-D-aspartat)-Rezeptoren) sondern auch über gabaerge Systeme vermittelt wird (Berton et al., 1998).

Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen erscheinen die negativen Ergebnisse der dopaminergen Anticraving-Substanzen in einem neuen Licht. Analog zu Vescovi und Mitarbeiter könnte man hypostasieren, daß das dopaminerge System in seiner Bedeutung als Zielstruktur zur Verhinderung von Rückfällen auf Verhaltensebene in der zentralnervösen Hierarchie der Systeme nur basale Bedeutung hat, vielmehr gezielte Interaktionen mit dem GABAergen System als partiellem Regulator dopaminerger Transmission hier deutlich erfolgsversprechender sind. Die Suche nach geeigneten Anticraving-Substanzen wird in den nächsten Jahren sicher weiterhin im Fokus der wissenschaftlichen Bemühungen stehen, und es bleibt abzuwarten ob und zu welchem Anteil dopaminerg wirksame Substanzen noch eine Rolle spielen werden (Spanagel et al., 1997).


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Zusammengefaßt bedeutet dies, daß auch die eindeutige Identifizierung und Charakterisierung eines krankheits- bzw. krankheitsstadienspezifischen Markers nicht bedeutet, daß dies zwangsläufig eine klinische Relevanz im Sinne einer neuen, medikamentösen Strategie und/oder günstige Effekte auf den klinischen Verlauf einer Erkrankung haben muß. Zumal wenn die zugrundeliegende bzw. untersuchte Erkrankung die Alkoholabhängigkeit ist, die im Vergleich zu allen deren psychiatrischen Erkrankungen eine erstaunliche Polygenie aufweist.

Erfreuerlicherweise stellen unsere pharmakogenetischen Arbeiten zur Clozapin-induzierten Agranulocytose, analog zu den neuroendokrinen Arbeiten zum HHN-System-dort allerdings mit anderen Perspektiven, aber wiederum ein eher vielversprechenderes Beispiel für Markerforschung in einem Forschungsbereich mit günstigen und relevanten Zukunftsperspektiven dar.

Die Zusammenarbeit zwischen Psychiatern und Klinischen Pharmakologen hat sich in den letzten 10 Jahren nicht zuletzt aufgrund der revolutionäen Entwicklungen im Bereich der Molekularbiologie intensiv verstärkt. Dies betrifft insbesondere den Bereich der Psychopharmakologie zu, und hier v.a. den Bereich der Psychopharmaka-Nebenwirkungen und - Interaktionen. Hier wurde in den letzten Jahren die Suche nach klinisch relevanten Trait-Markern zunehmend intensiviert. Ohne allzu optimistische Bewertungen vornehmen zu wollen, ist zu erwarten, daß durch die Kooperation beider Fachdisziplinen deren Bedeutung für eine suffiziente Psychopharmakatherapie in den nächsten Jahren nicht nur für den Bereich der Pharmakogenetik, sondern auch für Fragen der Pharmakokinetik eher weiter zunehmen wird.

Um die Zukunftsperspektiven, die klinische Relevanz und die Konsequenzen wissenschaftlich seriöser Markerforschung mittels pharmakogenetischer Strategien näher darstellen zu können, werden zunächst die relevanten Ergebnisse unserer Untersuchung zur Clozapin-induzierten Agranulocytose nochmals zusammengefaßt: erstens, wir fanden keine Hinweise darauf, daß die am Clozapinmatabolismus bzw. der Generierung reaktiver Clozapinmetaboliten beteiligten Enzymsysteme CYP 350 2D6 und Myeloperoxidase bzgl der untersuchten Mutationen an der Entwicklung einer Clozapin-induzierten Agranulocytose beteiligt sind. Dies gilt im Falle der Myeloperoxidase aber nur für die untersuchte G463A-Basensubstitution. Zweitens, wir fanden annährend signifikante Assoziationen des HLA-DQB1*0201 mit der Clozapin-induzierten Agranulocytose. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, daß dieser HLA-Haplotyp einen gemeinsamen genetischen Marker verschiedener ethnischer Gruppen für die Clozapin-induzierte Agranulocytose darstellt. Drittens (nicht Bestandteil dieser Habilitationsschrift),


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hochsignifikante Assoziationen einzelner HLA-Haplotypen mit der Clozapin-induzierten Agranulocytose fanden wir für folgende Haplotypen: Cw7heterozygot (p<0.02), Cw7homozygot (p<0.03), Cw7 homo-und heterozygot (p<0.02), DQB1*0502 (p<0.04), DRB1*0101 (p<0.03) und DRB3*0202 (p<0.02). Ungeachtet aller, auch statistischen Unwägbarkeiten bei der Einschätzung der klinischen Relevanz HLA-assoziierter Arzneimittelnebenwirkungen zeigen dieser Ergebnisse eine recht wahrscheinliche Beteiligung immungenetischer Mechanismen bei dieser Idiosyncratic Drug Reaction. Während unsere neuroendokrinen Arbeiten zur Identifizierung von relevanten State- bzw- Residualmarkern innerhalb des HHN-Sytems depressiver Patienten beitrugen und damit letztendlich die Entwicklung neuer medikamentöser Behandlungsstrategien der Depression maßgeblich beeinflußten, werden durch unsere pharmakogenetischen Untersuchungen potentielle Trait-Marker der Clozapin-induzierten Agranulocytose charakterisiert. Diese Charakterisierung von Risikopatienten hat, neben einer Risikominderung für den einzelnen Patienten auch bedeutende und weitreichende Konsequenzen im gesundheitsökonomischen Bereich.

Diese Konsequenzen ergeben sich bei Betrachten des klinischen Wirkprofils des Clozapin und bei Betrachten der restriktiven Behandlungsmodalitäten bei Clozapinmedikation (u.a. regelmäßige Blutbildkontrollen, schriftliche Einverständniserklärung von Patient und Arzt, sofortiges Absetzen bei Erreichen auch nur verdächtiger Neutrophilenwerte).

Das Wirkprofil des Clozapin wird von erfahrenen Klinikern als außerordentlich günstig eingeschätzt. Insbesondere die Kombination von guter antipsychotischer Potenz mit nahezu völligem Fehlen extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen wie z.B. Spätdyskinesien ist hierfür verantwortlich. Diese Kombination macht Clozapin potentiell zu einem Neuroleptikum der 1. Wahl, käme es nicht zu dem bekannten, nicht vorhersehbaren und lebensbedrohenden Auftreten von Agranulocytosen in vergleichsweise hoher Inzidenz.

Fehlen von extrapyramidalmortorischen Nebenwirkung führt nachvollziehbar und durch klinische Erfahrung bestätigt zu einer wesentlich erhöhten Compliance schizophrener Patienten, und hier insbesondere bei den Patienten, die erstmals aufgrund psychotischer Symptomatik neuroleptisch behandelt werden müssen. Ein vermehrter Einsatz von Clozapin als Erstmedikation, ganz entgegen der derzeitigen Praxis des Einsatzes eines klassischen Neuroleptikums (mit klassischen Wirkungen und Nebenwirkungen) würde mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit dazu führen, daß weniger Erkrankte ihre neuroleptische Medikation wegen der schwer erträglicher Nebenwirkungen ohne Wissen und Einverständnis der behandelnden


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Ärzte absetzten. Damit würde sicher auch das dann wegen des Absetzen der Neuroleptika hohe Risiko einer Reexacerbation psychotischer Symptomatik und folgendem erneuten Krankenhausaufenthalt reduziert werden können.

Die maßgebliche Konsequenz eines Screenings auf potentielle Trait-Marker der Clozapin-induzierten Agranulocytose wäre also die Möglichkeit vor Beginn einer Clozapinbehandlung potentielle Risikopatienten zu identifizieren und auszuschliessen. Somit könnten wesentlich mehr potentiell von Clozapin als Erstmedikation profitierende schizophrene Patienten auf Clozapin eingestellt, und damit eine entscheidene Bedingung für eine höhere Patientencompliance, nämlich relative Nebenwirkungsarmut der krankheitsbedingt indizierten Neuroleptika geschaffen werden. Positv für eine Complianceerhöhung würde sich sicher auch eine bei Charakterisierung von Trait-Markern der Clozapin-induzierten Agranulocytose mögliche Lockerung der restriktiven Verschreibungs-und Behandlungsmodalitäten von Clozapin auswirken. All diese unmittelbaren klinischen Konsequenzen eines Markerscreenings bzgl. der Clozapin-induzierten Agranulocytosen vor Behandlung mit Clozapin hätten langfristig bedeutende Folgen im gesundheitsökonomischen Bereich; sie führten zu weniger und kürzeren Krankenhausaufenthalten der Patienten und damit zu massiven Einsparungsmöglichkeiten des Gesundheitssystems bei dieser Patientengruppe. Diese Kosten sind immens, pars pro toto seien zwei epidemiologische Untersuchungen erwähnt. Salize und Mitarbeiter beschrieben den Langzeitverlauf der Versorgungskosten von schizophrenen Patienten in verschiedenen psychiatrischen Einrichtungen (psychiatrische Krankenhauser, Nervenärzte, berufsrehabilitative Einrichtungen bzw. Maßnahmen) in einer Vergleichsuntersuchung (Salize et al., 1999). Während im Jahre 1979/80 jährliche Durchschnittskosten von 37.000,- DM pro Patient im Krankenhaus anfielen (Häfner et al., 1982), ergaben sich 1994/95 Kosten in Höhe von 65.000,- DM pro Patient. Diese Kosten lagen um 28,5% höher als bei Anlegen der allgemeinen Preissteigerungsrate über einen Zeitraum von 15 Jahren zu erwarten gewesen wäre. Während diese Daten unabhängig von der Wahl des verordneten Medikamentes der schizophrenen Patienten erhoben wurden, gaben Meltzer und Mitarbeiter in einer Untersuchung spezifische Daten für den Fall eines vermehrten Einsatzes von Clozapin in den USA an. Die Autoren konnten zweifelsfrei darlegen, daß die Behandlungskosten pro Patient und Jahr bei einem häufigeren Einsatz von Clozapin um 22% im Vergleich zu den Behandlungskosten der Therapie mit klassischen Neuroleptika reduziert werden (Meltzer et al., 1993). Diese 22%ige Reduzierung entsprach einer Kostensenkung um umgerechnet 35.000,- DM pro Patient und Jahr bei insgesamt höheren Gesamtbehandlungskosten in den USA im Vergleich zu Deutschland. Als


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hauptsächlich verantwortlich für die reduzierten Behandlungskosten erwies sich die deutlich reduzierte Frequenz von Rehospitalisierungen. Diese Daten belegen eindeutig, daß die Identifizierung von Risikopatienten z.B. einer Clozapin-induzierten Agranulocytose über die Identifizierung eines Trait-Markers für die individuelle Risikominderung des Patienten hinaus, weitgehende Konsequenzen für die Psychiatrie und deren entsprechenden Interventionsmöglichkeiten hat. Eine engmaschige Kooperation zwischen Klinik und Klinischer Pharmakologie im Bereich medikamentöser Nebenwirkungen kann in den nächsten Jahren zunehmend ein hochmodernes und -effektives Instrumentarium für eine suffiziente und kostengünstige Psychopharmakotherapie werden, und darüberhinaus den Verlauf und die Prognose psychischer Erkrankungen äußerst positiv beeinflußen.

Wie diese Habilitationsschrift aufzeigt, ist die klinische Relevanz der Identifizierung von State-, Trait -und Residualmarkern für die biologische Psychiatrie in mehreren Bereichen wie neue medikamentöse Strategien, individuelle Risikominderung, klinische Verlaufsprognose und Behandlungskosten gegeben. Sollte die Strategie der Markerforschung auch in den nächsten Jahren wissenschaftlich seriös weiterverfolgt werden, ist in mehreren Bereichen weiter von einem nicht unerheblichen Benefit für die biologische Psychiatrie und die psychiatrischen Patienten auszugehen.


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Wed Sep 4 11:59:09 2002