Dettling, Michael: DIE KLINISCHE RELEVANZ VON STATE-, TRAIT- UND RESIDUALMARKERN FÜR DIE BIOLOGISCHE PSYCHIATRIE AM BEISPIEL NEUROENDOKRINER UND PHARMAKOGENETISCHER BEFUNDE
DIE KLINISCHE RELEVANZ VON STATE-, TRAIT- UND RESIDUALMARKERN FÜR DIE BIOLOGISCHE PSYCHIATRIE AM BEISPIEL NEUROENDOKRINER UND PHARMAKOGENETISCHER BEFUNDE

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Psychiatrie und Psychotherapie

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin


von
Herrn Dr. med. Michael Dettling ,
geboren am 10.03.1964 in Stuttgart

Präsident: Prof. Dr. Dr. h.c. H. Meyer

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. R. Felix

Eingereicht am: 21.02.00

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. H. Emrich
2. Prof. Dr. med. D. Naber
3. Prof. Dr. med. R. Uebelhack

Zusammenfassung

Die Habilitationsschrift beinhaltet eine zusammenfassende Darstellung unterschiedlicher Marker der biologischen Psychiatrie. Hierzu wurden mittels neuroendokriner und molekulargenetischer Verfahren depressive Patienten, alkoholabhängige Patienten und schizophrene Patienten mit einer seltenen Arzneimittelnebenwirkung untersucht und die jeweiligen Befunde als State- Trait- und Residualmarker charakterisiert. Im Bereich Neuroendokrinologie wurden der Dex/CRH-Test und Liquoruntersuchungen bei depressiven Patienten und die Apomorphin-induzierte HGH-Sekretion bei alkoholabhängigen Patienten durchgeführt. Im Bereich Pharmakogenetik erfolgten molekularbiologische HLA-und Enzymsystemuntersuchungen bei Patienten mit einer Clozapin-induzierten Agranulocytose.

Es zeigten sich folgende Charakterisierungen einzelner Substrate:

* HHN-Systemveränderungen (messbar über Cortisol- und ACTH-Serumkonzentrationen) sind State-bzw. Residualmarker der Depression. CRH-, AVP-und Somatostatin-Liquorkonzentrationen sind keine biologischen Marker der Depression

* Das HGH-"Blunting" alkoholabhängiger Patienten ist ein spezifischer Marker für Alkoholabhängigkeit mit ungünstigem klinischen Verlauf

* Spezifische HLA-Haplotypen sind als Traitmarker der Clozapin-induzierten Agranulocytose zu werten. Enzymsystem-Polymorphismen haben keine Bedeutung bei der Entwicklung dieser Arzneimittelnebenwirkung

Der spezifischen Charakterisierung einzelner Befunde schließt sich eine Diskussion über deren Bedeutung für die biologische Psychiatrie an.

Schlagwörter:
Biologische Psychiatrie, HHN-System, dopaminerge Responsivität, Clozapin-induzierte Agranulocytose

Abstract

Neuroendocrine and pharmacogenetic studies were performed in depressive and alcohol-dependent patients as well as schizophrenic patients with clozapine-induced agranulocytosis to characterize different serological or molecular substrates as state-, trait or residualmarker. Depressive patients were assessed using the dexamethasone/corticotropin releasing hormone test and measuring neuropeptide hormone concentrations in cerebrospinal fluid (CSF), whereas dopaminergic responsiveness of alcohol-dependant patients was assessed by the apomorphine-induced human growth hormone (HGH) secretion. HLA-subtyping and screening of relevant polymorphisms of clozapine metabolizing enzyme systems was performed in patients with clozapine-induced agranulocytosis (CA).

* HPA-alterations as a function of cortisol-and ACTH serum concentration appear as state- and residual marker of depression. CSF-CRH, -AVP and -SOM do not fulfill marker criteria

* HGH blunting may serve as a residual marker of alcoholism with poor clinical outcome

* HLA alleles but not polymorphisms of clozapine metabolizing enzyme systems are associated with CA and thus, underline the importance of imunogenetic mechanisms in the pathophysiology of this idiosyncratic drug reaction.

In conclusion, the importance of biological markers for psychiatric research and future directions are discussed

Keywords:
Biological psychiatry, HPA-dysfunction, dopaminergic responsiveness, clozapine-induced agranulocytosis


Seiten: [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [3] [4] [5] [105] [106]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteDIE KLINISCHE RELEVANZ VON STATE-, TRAIT- UND RESIDUALMARKERN FÜR DIE BIOLOGISCHE PSYCHIATRIE AM BEISPIEL NEUROENDOKRINER UND PHARMAKOGENETISCHER BEFUNDE
Danksagung
Widmung
1 DEFINITION UND EINORDNUNG DES EIGENEN ARBEITSGEBIETES IN DEN STAND DER FORSCHUNG
1.1Allgemeine Einleitung
1.2Biologische Psychiatrie
1.3Markerdiskussion in der Psychiatrie
1.4Neuroendokrinologie innerhalb der biologischen Psychiatrie
1.5Pharmakogenetik und biologische Psychiatrie
1.6Methoden der neuroendokrinen und pharmakogenetischen Forschung
2 BEITRAG DER EIGENEN ARBEITEN ZUM FORSCHUNGSGEBIET
2.1Erläuterungen und Übersicht
2.2HHN-System bei Depression und anderen psychiatrischen Erkrankungen
2.2.1Periphere Befunde, die die Aktivität des HHN-Systems reflektieren
2.2.1.1Einführung
2.2.1.2Methodik
2.2.1.3Ergebnisse und Diskussion
2.2.1.3.1Depression
2.2.1.3.2Manie
2.2.1.3.3Schizophrenie
2.2.2Zentrale Befunde, die die Aktivität des HHN-Systems im ZNS reflektieren
2.2.2.1Einführung
2.2.2.2Methodik
2.2.2.3Ergebnisse und Diskussion
2.3Dopaminerge Aktivität und Alkoholabhängigkeit
2.3.1Neuroendokrine Abbildung zentralnervöser dopaminerger Transmission
2.3.1.1Einführung
2.3.1.2Methodik
2.3.1.3Ergebnisse und Diskussion
2.3.2Dopamin-Rezeptorpolymorphismen und Alkoholabhängigkeit
2.3.2.1Einführung
2.3.2.2Methodik
2.3.2.3Ergebnisse und Diskussion
2.4Pharmakogenetik bei unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen
2.4.1Idiosyncratic Drug Reactions am Beispiel der Clozapin-induzierten Agranulocytose
2.4.1.1Einführung
2.4.1.2Methodik
2.4.1.3Ergebnisse und Diskussion
2.4.2Andere Arzneimittel-induzierte Agranulocytosen
2.4.2.1Einführung
2.4.2.2Methodik
2.4.2.3Ergebnisse und Diskussion
2.4.3Untersuchungen zum Metabolismus von Arzneimitteln
2.4.3.1Einführung
2.4.3.2Methodik
2.4.3.3Ergebnisse und Diskussion
3 PERSPEKTIVEN DES FORSCHUNGSGEBIETES
Bibliographie LITERATURVERZEICHNIS
Abkürzungsverzeichnis ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
Selbständigkeitserklärung

Tabellenverzeichnis

Tab. 1: Konzentrationen (pg/ml) von CRH, AVP und SOM im Liquor von 18 depressiven Patienten und 11 Kontrollpersonen vor und nach einer sechswöchigen Behandlung mit Amitriptylin (AMI).
Tab. 2: Konzentrationen (pg/ml) von CRH, AVP und SOM im Liquor von 10 Respondern und 8 Nonrespondern vor und nach einer sechswöchigen Behandlung mit Amitriptylin (AMI).
Tab. 3: Vergleich zwischen 18 Abstinenten und 31 Rückfällern bzgl. demographischer und klinischer Variablen
Tab. 4: Klinische Variablen, die eine Differenzierung zwischen Abstinenten (N=18) und Rückfällern (N=31) erlaubten
Tab. 5: HGH-Antwort und Persönlichkeits-Traits bei Abstinenten (N=19) und Rückfällern (N=26) zu verschiedenen Untersuchungszeitpunkten
Tab. 6: HGH-Antwort und Persönlichkeits-Traits bei Abstinenten (N=19) und Rückfällern (N=26) zu verschiedenen Untersuchungszeitpunkten
Tab. 7: Frequenzen des Dopamin D2-Rezeptor(GA-Substitutions)polymorphismus bei alkoholabhängigen Patienten (N=283) und Kontrollpersonen (N=146).
Tab. 8: Übersichtstabelle der vorbeschriebenen HLA-Haplotypen bei jüdischen und kaukasischen Patienten mit Clozapin-induzierter Agranulocytose
Tab. 9: HLA-Subtypisierungen bei 30 Clozapin-Agranulocytosepatienten und 77 Kontrollpersonen
Tab. 10: MPO- und CYP2D6-Genotypen bei 31 Clozapin-Agranulocytosepatienten und 77 Kontrollpersonen
Tab. 11: MPO- und CYP 450 2D6 Aktivität bei 31 Clozapin-Agranulocytosepatienten
Tab. 12: Klinische Daten und Serumkonzentrationen von Clozapin, Norclozapin und Clozapin-N-Oxid bei Respondern (N=21) und Nonrespondern (N=13); *p<0,05
Tab. 13: Serumkonzentrationen von Clozapin, Norclozapin und Clozapin-N-Oxid bei Rauchern (N=25) und Nichtrauchern (N=9); *p<0,001. CV=intraindividuelle Varianz der Serumkonzentrationen, alle Werte dosiskorrigiert

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HTML - Version erstellt am:
Wed Sep 4 11:59:09 2002