| Dettling, Michael: DIE KLINISCHE RELEVANZ VON STATE-, TRAIT- UND RESIDUALMARKERN FÜR DIE BIOLOGISCHE PSYCHIATRIE AM BEISPIEL NEUROENDOKRINER UND PHARMAKOGENETISCHER BEFUNDE |
zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Psychiatrie und Psychotherapie
vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
Präsident: Prof. Dr. Dr. h.c. H. Meyer
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. R. Felix
Eingereicht am: 21.02.00
Gutachter:
1. Prof. Dr. med. H. Emrich
2. Prof. Dr. med. D. Naber
3. Prof. Dr. med. R. Uebelhack
Die Habilitationsschrift beinhaltet eine zusammenfassende Darstellung unterschiedlicher Marker der biologischen Psychiatrie. Hierzu wurden mittels neuroendokriner und molekulargenetischer Verfahren depressive Patienten, alkoholabhängige Patienten und schizophrene Patienten mit einer seltenen Arzneimittelnebenwirkung untersucht und die jeweiligen Befunde als State- Trait- und Residualmarker charakterisiert. Im Bereich Neuroendokrinologie wurden der Dex/CRH-Test und Liquoruntersuchungen bei depressiven Patienten und die Apomorphin-induzierte HGH-Sekretion bei alkoholabhängigen Patienten durchgeführt. Im Bereich Pharmakogenetik erfolgten molekularbiologische HLA-und Enzymsystemuntersuchungen bei Patienten mit einer Clozapin-induzierten Agranulocytose.
Es zeigten sich folgende Charakterisierungen einzelner Substrate:
* HHN-Systemveränderungen (messbar über Cortisol- und ACTH-Serumkonzentrationen) sind State-bzw. Residualmarker der Depression. CRH-, AVP-und Somatostatin-Liquorkonzentrationen sind keine biologischen Marker der Depression
* Das HGH-"Blunting" alkoholabhängiger Patienten ist ein spezifischer Marker für Alkoholabhängigkeit mit ungünstigem klinischen Verlauf
* Spezifische HLA-Haplotypen sind als Traitmarker der Clozapin-induzierten Agranulocytose zu werten. Enzymsystem-Polymorphismen haben keine Bedeutung bei der Entwicklung dieser Arzneimittelnebenwirkung
Der spezifischen Charakterisierung einzelner Befunde schließt sich eine Diskussion über deren Bedeutung für die biologische Psychiatrie an.
Schlagwörter:
Biologische Psychiatrie, HHN-System, dopaminerge Responsivität, Clozapin-induzierte Agranulocytose
Neuroendocrine and pharmacogenetic studies were performed in depressive and alcohol-dependent patients as well as schizophrenic patients with clozapine-induced agranulocytosis to characterize different serological or molecular substrates as state-, trait or residualmarker. Depressive patients were assessed using the dexamethasone/corticotropin releasing hormone test and measuring neuropeptide hormone concentrations in cerebrospinal fluid (CSF), whereas dopaminergic responsiveness of alcohol-dependant patients was assessed by the apomorphine-induced human growth hormone (HGH) secretion. HLA-subtyping and screening of relevant polymorphisms of clozapine metabolizing enzyme systems was performed in patients with clozapine-induced agranulocytosis (CA).
* HPA-alterations as a function of cortisol-and ACTH serum concentration appear as state- and residual marker of depression. CSF-CRH, -AVP and -SOM do not fulfill marker criteria
* HGH blunting may serve as a residual marker of alcoholism with poor clinical outcome
* HLA alleles but not polymorphisms of clozapine metabolizing enzyme systems are associated with CA and thus, underline the importance of imunogenetic mechanisms in the pathophysiology of this idiosyncratic drug reaction.
In conclusion, the importance of biological markers for psychiatric research and future directions are discussed
Keywords:
Biological psychiatry, HPA-dysfunction, dopaminergic responsiveness, clozapine-induced agranulocytosis
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Inhaltsverzeichnis | |
| Titelseite | DIE KLINISCHE RELEVANZ VON STATE-, TRAIT- UND RESIDUALMARKERN FÜR DIE BIOLOGISCHE PSYCHIATRIE AM BEISPIEL NEUROENDOKRINER UND PHARMAKOGENETISCHER BEFUNDE |
| Danksagung | |
| Widmung | |
| 1 | DEFINITION UND EINORDNUNG DES EIGENEN ARBEITSGEBIETES IN DEN STAND DER FORSCHUNG |
| 1.1 | Allgemeine Einleitung |
| 1.2 | Biologische Psychiatrie |
| 1.3 | Markerdiskussion in der Psychiatrie |
| 1.4 | Neuroendokrinologie innerhalb der biologischen Psychiatrie |
| 1.5 | Pharmakogenetik und biologische Psychiatrie |
| 1.6 | Methoden der neuroendokrinen und pharmakogenetischen Forschung |
| 2 | BEITRAG DER EIGENEN ARBEITEN ZUM FORSCHUNGSGEBIET |
| 2.1 | Erläuterungen und Übersicht |
| 2.2 | HHN-System bei Depression und anderen psychiatrischen Erkrankungen |
| 2.2.1 | Periphere Befunde, die die Aktivität des HHN-Systems reflektieren |
| 2.2.1.1 | Einführung |
| 2.2.1.2 | Methodik |
| 2.2.1.3 | Ergebnisse und Diskussion |
| 2.2.1.3.1 | Depression |
| 2.2.1.3.2 | Manie |
| 2.2.1.3.3 | Schizophrenie |
| 2.2.2 | Zentrale Befunde, die die Aktivität des HHN-Systems im ZNS reflektieren |
| 2.2.2.1 | Einführung |
| 2.2.2.2 | Methodik |
| 2.2.2.3 | Ergebnisse und Diskussion |
| 2.3 | Dopaminerge Aktivität und Alkoholabhängigkeit |
| 2.3.1 | Neuroendokrine Abbildung zentralnervöser dopaminerger Transmission |
| 2.3.1.1 | Einführung |
| 2.3.1.2 | Methodik |
| 2.3.1.3 | Ergebnisse und Diskussion |
| 2.3.2 | Dopamin-Rezeptorpolymorphismen und Alkoholabhängigkeit |
| 2.3.2.1 | Einführung |
| 2.3.2.2 | Methodik |
| 2.3.2.3 | Ergebnisse und Diskussion |
| 2.4 | Pharmakogenetik bei unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen |
| 2.4.1 | Idiosyncratic Drug Reactions am Beispiel der Clozapin-induzierten Agranulocytose |
| 2.4.1.1 | Einführung |
| 2.4.1.2 | Methodik |
| 2.4.1.3 | Ergebnisse und Diskussion |
| 2.4.2 | Andere Arzneimittel-induzierte Agranulocytosen |
| 2.4.2.1 | Einführung |
| 2.4.2.2 | Methodik |
| 2.4.2.3 | Ergebnisse und Diskussion |
| 2.4.3 | Untersuchungen zum Metabolismus von Arzneimitteln |
| 2.4.3.1 | Einführung |
| 2.4.3.2 | Methodik |
| 2.4.3.3 | Ergebnisse und Diskussion |
| 3 | PERSPEKTIVEN DES FORSCHUNGSGEBIETES |
| Bibliographie | LITERATURVERZEICHNIS |
| Abkürzungsverzeichnis | ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS |
| Selbständigkeitserklärung | |
Tabellenverzeichnis | |
| Tab. 1: | Konzentrationen (pg/ml) von CRH, AVP und SOM im Liquor von 18 depressiven Patienten und 11 Kontrollpersonen vor und nach einer sechswöchigen Behandlung mit Amitriptylin (AMI). |
| Tab. 2: | Konzentrationen (pg/ml) von CRH, AVP und SOM im Liquor von 10 Respondern und 8 Nonrespondern vor und nach einer sechswöchigen Behandlung mit Amitriptylin (AMI). |
| Tab. 3: | Vergleich zwischen 18 Abstinenten und 31 Rückfällern bzgl. demographischer und klinischer Variablen |
| Tab. 4: | Klinische Variablen, die eine Differenzierung zwischen Abstinenten (N=18) und Rückfällern (N=31) erlaubten |
| Tab. 5: | HGH-Antwort und Persönlichkeits-Traits bei Abstinenten (N=19) und Rückfällern (N=26) zu verschiedenen Untersuchungszeitpunkten |
| Tab. 6: | HGH-Antwort und Persönlichkeits-Traits bei Abstinenten (N=19) und Rückfällern (N=26) zu verschiedenen Untersuchungszeitpunkten |
| Tab. 7: | Frequenzen des Dopamin D2-Rezeptor(GA-Substitutions)polymorphismus bei alkoholabhängigen Patienten (N=283) und Kontrollpersonen (N=146). |
| Tab. 8: | Übersichtstabelle der vorbeschriebenen HLA-Haplotypen bei jüdischen und kaukasischen Patienten mit Clozapin-induzierter Agranulocytose |
| Tab. 9: | HLA-Subtypisierungen bei 30 Clozapin-Agranulocytosepatienten und 77 Kontrollpersonen |
| Tab. 10: | MPO- und CYP2D6-Genotypen bei 31 Clozapin-Agranulocytosepatienten und 77 Kontrollpersonen |
| Tab. 11: | MPO- und CYP 450 2D6 Aktivität bei 31 Clozapin-Agranulocytosepatienten |
| Tab. 12: | Klinische Daten und Serumkonzentrationen von Clozapin, Norclozapin und Clozapin-N-Oxid bei Respondern (N=21) und Nonrespondern (N=13); *p<0,05 |
| Tab. 13: | Serumkonzentrationen von Clozapin, Norclozapin und Clozapin-N-Oxid bei Rauchern (N=25) und Nichtrauchern (N=9); *p<0,001. CV=intraindividuelle Varianz der Serumkonzentrationen, alle Werte dosiskorrigiert |
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HTML - Version erstellt am: Wed Sep 4 11:59:09 2002 |