Dittrich, Sven: Untersuchungen zur Nierenfunktion bei der Behandlung angeborener Herzfehler

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Kapitel 5. Diskussion

5.1 Der renale Ischämie-Reperfusionsschaden

5.1.1 Charakterisierung des Ischämie-Reperfusionsschadens

Untersuchungen des renalen Ischämie-Reperfusionsschadens gewinnen ihre Bedeutung aus der Erkenntnis, dass sowohl eine Vorbereitung der Niere auf ein ischämisches Ereignis („ischemic preconditioning“) [ 97 , 136 ], die Dauer der Ischämie, als auch Modifikationen der Reperfusion das Ausmaß des Nierenschadens mitbestimmen können [ 63 , 72 , 81 , 85 , 126 , 155 ]. Die zentrale Fragen der vorliegenden Arbeit sind die Bedingungen der Reperfusion. Im experimentellen Teil der Arbeit wurde zunächst die Funktion und der histologisch fassbare Schaden während der ex vivo Reperfusion von Nieren nach kurzer Ischämie mit der von Nieren nach längerer Ischämie unter den Bedingungen einer transplantationsmedizinischen Standardkonservierung nach Explantation aus herztoten Spendertieren verglichen. Die histologische Aufarbeitung der Präparate nach kurzer Ischämie zeigt in weitgehender Übereinstimmung mit einer Reihe von Studien einen potentiell reversiblen Schaden [ 22 , 32 , 70 , 77 , 96 , 118 , 119 , 168 , 178 ]. Unsere eigenen funktionellen Analysen demonstrieren aber gleichzeitig das Ausmaß glomerulärer und tubulärer Dysfunktion in der frühen postischämischen Reperfusionsphase. Während die Beobachtungen glomerulärer Alterationen möglicherweise auch funktioneller Natur sind und zumindest zum Teil auch durch erhöhte transglomeruläre Gradienten in der Folge rheologischer und vaskulärer Phänomene zu erklären sind [ 46 , 91 , 129 , 182 ], finden wir bei längeren Ischämiezeiten bei der Beurteilung des Tubulusschadens eine Einschränkungen des Natriumtransportes und des renalen Sauerstoffverbrauches. Dies korreliert mit den histologischen Befunden eines zunehmenden Zellödems, einer zunehmenden Vakuolisierung der proximalen Tubuluszellen sowie dem Befund sichtbarer irreversibler Zellnekrosen. Die Folgerung, dass eine gestörte Tubulusfunktion durch strukturelle Schäden entsteht, wird auch von anderen Arbeitsgruppen unterstützt. [ 70 , 119 , 139 , 182 ]. Die Bestimmbarkeit des renalen Perfusionswiderstandes in der isoliert perfundierten Niere ist eine der methodischen Stärken unseres Modelles. Die Messungen zeigen eine Erhöhung des Perfusionswiderstandes nach Kältekonservierung im Vergleich zu den Nieren nach kurzer Ischämie. Eine mögliche Erklärung hierfür wäre ein stärker ausgeprägter vaskulärer Endothelschaden mit konsekutiver Vasokonstriktion [ 37 , 193 ]. Eine weitere Erklärung für die Erhöhung des Perfusionswiderstandes könnte die histologisch erfasste erhöhte Anzahl neutrophiler Granulozyten im Gefäßsystem und im


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Gewebe der postischämischen Niere sein. Offensichtlich sind die entzündlichen Vorgänge unter Beteiligung neutrophiler Granulozyten in der postischämischen Reperfusionsphase nach Kältekonservierung stärker ausgeprägt [ 95 , 134 ]. In der postischämischen Reperfusionsphase kommt es zu einer vermehrten Expression von endothelialen und leukozytären Adhäsionsmolekülen [ 21 , 34 , 38 , 71 , 80 , 98 , 148 , 174 ]. Schon physiologischerweise passieren Granulozyten mikrovaskuläre Gefäße aufgrund ihrer Größe und schlechterer Verformbarkeit langsamer als Erythrozyten [ 53 ]. In postischämischer Anwesenheit proinflammatorischer Zytokine [ 17 , 34 , 69 ] und aktivierter Adhäsionsmoleküle mit Erhöhung der Zell-Zell-Adhärenz [ 98 , 149 , 174 ] könnten intravaskuläre Granulozytenaggregate die Mikrozirkulation weiter einschränken und den ischämischen Gewebsschaden verstärken. Im Gegensatz zu Herz, Darm und Lunge [ 196 ] ist der Ablauf der leukozytären Stimulation und Extravasation in den verschiedenen Kompartimenten der Niere nicht geklärt [ 132 ]. Die leukozytenfreie Reperfusion in einem Schweinemodell [ 125 ] und eine unspezifische Selectin-Blockade mit Glycyrrhizin in einem Kaninchenmodell [ 169 ] ebenso wie die Verhinderung der leukozytären Aktivierung durch aktiviertes Protein C in einem Rattenmodell [ 115 ] zeigten sich aber auch in der Niere geeignet, das Ausmaß eines Ischämie-Reperfusionsschadens zu verringern.

5.1.2 Bedeutung der Blutviskosität während der Reperfusion

Die These eines circulus vitiosus aus gestörter Mikrozirkulation und daraus resultierendem weiteren ischämischen Schaden wird durch unsere Versuche zur Hämodilution unterstützt. Wir fanden unter den Bedingungen eines kontinuierlichen normothermen Blutflusses bei reduzierter Blutviskosität einen deutlich reduzierten vaskulären Perfusionswiderstand. Dabei führt das Absenken des Hämatokrit zu einer überproportionalen Reduktion der Blutviskosität [ 73 , 133 , 188 ]. Die Frage war, ob über diesen Mechanismus auch eine Verbesserung der mikrozirkulatorischen und der nierenspezifischen Funktion zu erreichen ist. Theoretisch könnte die Gewebssauerstoffversorgung durch die Hämodilution über zwei Mechanismen verbessert werden: 1. durch eine schnellere Zirkulation der Erythrozyten im Gefäßsystem und 2. über eine verbesserte Mikrozirkulation mit vermehrter Rekrutierung perfundierter Kapillaren [ 109 ]. Während in unserem Experiment die rechnerische über das Blut angebotene Sauerstoffversorgung in der dilutierten Gruppe sogar geringer ist, zeigen die Nieren in der dilutierten Gruppe nicht nur eine bessere Diurese und eine bessere Kreatininclearance, sondern auch einen höheren Sauerstoffverbrauch und einen vermehrten Natriumtransport. Gerade wegen des in dieser Gruppe verminderten arteriellen


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Sauerstoffangebotes spricht dieser Befund für eine vermehrte Rekrutierung perfundierter Kapillaren. In unserer nicht dilutierten Versuchsgruppe ist der vaskuläre Perfusionswiderstand als typischer Befund eines Ischämie-Reperfusionsschadens im Vergleich mit physiologischen Werten in vivo erhöht [ 23 , 108 ]. Der Perfusionswiderstand der Niere setzt sich aus dem glomerulären Perfusionswiderstand und dem nachgeschalteten Perfusionswiderstand der peritubulären Kapillaren zusammen. In der Niere gibt es vaskuläre Kurzschlussverbindungen, die das Blut teilweise oder komplett an einem Glomerulum mit einem hohen Perfusionswiderstand vorbeileiten können [ 28 , 129 ]. In den peritubulären Kapillaren finden sich die niedrigsten Scherkräfte und die niedrigsten Blutflussraten [ 109 ]. Je niedriger nun wiederum die Scherkräfte, umso größer ist der Einfluss der durch den Hämatokrit bestimmten Blutfließeigenschaften [ 133 , 187 ]. Eine Verbesserung der mikrovaskulären Durchblutung im peritubulären Plexus und eine damit möglicherweise einhergehende verminderte Perfusion glomerulärer Kurzschlussverbindungen mit homogenerer und effektiverer Verteilung von Sauerstoff und nutritiver Elemente des Blutes bietet sich als Erklärung für unsere Beobachtung einer verbesserten spezifischen Arbeitsleistung der Tubuluszellen in der hämodilutierten Gruppe trotz des verminderten Sauerstoffangebotes an [ 109 , 113 ]. Unsere Beobachtung einer vermehrten Diurese und einer erhöhten Kreatininclearance erklärt sich ebenfalls durch Effekte der Hämodilution. Eine Reduktion des Hämatokrit führt zu einer Erhöhung des Plasmaanteiles. Der renale Plasmafluss beeinflusst maßgeblich die glomeruläre Filtrationsrate. Bei konstantem arteriellen Perfusionsdruck und bei konstantem Verhältnis des prä- und postglomerulären Perfusionswiderstandes muss daher das glomeruläre Filtrationsvolumen bei niedrigerem Hämatokrit steigen [ 120 , 121 ]. Das gesteigerte Filtrationsvolumen erklärt nicht nur eine gesteigerte Diurese, sondern trägt auch zu einer gesteigerten Kreatininclearance bei [ 121 ].

Die Aussage der Untersuchungen im Modell der isoliert perfundierten postischämischen Schweineniere unterliegt einer Reihe von Antecedenzbedingungen: Die Zusammensetzung des Blutplasmas, die Fibrinogenkonzentration, die Erythrozytendeformierbarkeit und die Erythrozytenaggregationsfähigkeit haben Einfluss auf die Blutviskosität [ 1 , 171 ]. Da wir in unseren Experimenten aber keine signifikante Veränderung der Plasmaviskosität fanden, ist der Einfluss auf unsere Ergebnisse wahrscheinlich zu vernachlässigen. Die postischämische Nierenfunktion im Experiment unterscheidet sich aber sehr von physiologischen Werten gesunder Nieren. Unsere Ergebnisse können daher keineswegs einfach auf die operativen Bedingungen einer extrakorporalen Perfusion am


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kardiopulmonalen Bypass übertragen werden.

5.2 Nierenfunktion im Säuglingsalter bei kardiopulmonalen Bypass-Operationen

5.2.1 Intraoperativ

Die Hypothese, dass rheologische Veränderungen auch für die intraoperative Nierenfunktion von Bedeutung sind, musste also an Patienten überprüft werden. Die Analyse der Nierenfunktion durfte dabei den Ablauf der kardialen Operation nicht stören. Die Methode serieller Kreatininclearances und der selektiven Protein- und Enzymanalytik im Urin erwies sich hierbei für unsere Studienbedingungen als geeignet [ 43 , 51 ]. Unsere Analysen zeigten einen geringen perioperativen Anstieg der N-acetyl-â-D-glucosaminidase-Aktivität, der nicht als schwerer Tubulusschaden gewertet werden sollte. Die von uns gefundene selektive Proteinurie könnte funktionell durch einen erhöhten transglomerulären Filtrationsgradienten oder durch strukturelle Schäden der glomerulären Membran entstanden sein [ 103 , 129 , 158 ]. Die Beobachtung einer parallel zur Proteinurie verlaufenden Polyurie ohne große Schwankungen des kolloidosmotischen Druckes und die rasche postoperative Erholung stützen eher die These einer funktionellen Störung. Es ist aber nicht auszuschließen, dass eine relative Perfusionsstörung mit leicher Hypoxämie der Tubuluszellen reflektorisch zu einer Dilatation der präglomerulären Kapillaren und einer Erhöhung des glomerulären Filtrationsgradienten beiträgt [ 158 ]. Unsere Beobachtungen einer erhöhten Natriumexkretion und der gering erhöhten N-acetyl-â-D-glucosaminidase-Aktivität könnten als Hinweise auf eine tubuläre Alteration in dieser Richtung gewertet werden [ 74 ].

Die positive Korrelation zwischen der Höhe der Blutvsikosität während der Hypothermiephase des kardiopulmonalen Bypasses und dem Ausmaß von Protein- und N-acetyl-â-D-glucosaminidase-Aktivität im Urin ist ein weiterer Hinweis für die Erklärung der Nierenfunktionsanalyse mit Flussphänomenen im peritubulären Plexus. Während bei 37°C die Viskosität des Blutes stark vom Hämatokrit beeinflusst wird, besteht in der Hypothermiephase eine starke Beziehung zur Plasmaviskosität und zur Temperatur. Dieses Ergebnis erweitert auch die in der Literatur geführte Diskussion um den optimalen Hämatokritwert während der hypothermen extrakorporalen Perfusion [ 36 , 154 ]. Nicht nur der Hämatokrit ist von Bedeutung, sondern auch die Viskosität des Plasmas, die sich in unserer Studie als zusätzlich relevante Einflussgröße für das Auftreten einer Proteinurie erwies. Mit Verbesserung der Plasmaviskosität während der Hypothermie könnte möglicherweise die Nierenschädigung während des kardiopulmonalen Bypasses bei


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Neugeborenen und Säuglingen reduziert werden.

5.2.2 Auswirkungen des hypothermen Kreislaufstillstandes

Bei adulten Patienten gilt der hypotherme Kreislauffstillstand als unabhängige Variable für das Risiko einer postoperativen Nierenschädigung [ 195 ]. Dies scheint auch für Säuglinge zu gelten [ 33 ], wobei eine Studie wohl die Anwendung, nicht aber die Dauer des hypothermen Kreislaufstillstandes als Risikofaktor identifizierte [ 9 ]. Ein Vergleich der perioperativen Nierenfunktion bei kardiopulmonalen Bypass-Operationen im Säuglingsalter mit und ohne hypothermen Kreislaufstillstand fehlt in der Literatur. Das Ausmaß des renalen Ischämie-Reperfusionsschadens bei kardialen Operationen im Kreislaufstillstand ist unklar.

Die im neonatalen Tiermodell ermittelten histologisch fassbaren Nierenschädigungen und die postoperativen Funktionseinbußen nach einem hypothermen Kreislaufstillstand bei einer kardiopulmonalen Bypass-Operation mit nachfolgender Reperfusionsphase sind verglichen mit den Schädigungen auch nur nach kurzer warmer Ischämie bei einer Nierenexplantation äusserst gering. Die Effektivität der Nephroprotektion durch Perfusionskühlung wird allein dadurch belegt, dass eine Verdoppelung der Kreislaufstillstandszeit der allgemein als kritisch akzeptierten Grenze von 60 Minuten Dauer [ 33 , 139 ] keine signifikanten Änderungen bewirkte. Der Versuch der ischämischen Präkonditionierung mit einer bereits 24 Stunden präoperativ einsetzenden Glukocorticoidprophylaxe brachte nicht die erwarteten Effekte. Im Gegenteil, unter der Glukocorticoidgabe zeigten die Tiere schon präoperativ eine erhöhte Proteinurie und eine erhöhte Aktivität der N-acteyl-ß-D-glucosaminidase. Diese Befunde sind in unserem Versuch nur spekulativ zu erklären: Möglicherweise spielen ein durch die Glukocorticosteroidgabe ausgelöster arterieller Hypertonus, eine Hyperglykämie oder eine Tubulustoxizität durch kurzfristige Elektolytverschiebungen eine Rolle. Die histologischen Befunde einer vermehrten Vakuolisierung in den Epithelzellen des proximalen Tubulus der steroidbehandelten Tiere weist jedenfalls einen unspezifischen Tubulusschaden aus. Diese Befunde stehen damit offensichtlich im Widerspruch zu der in Kulturen boviner glomerulärer Endothelzellen beschriebenen Blockade proapoptotischer Signalstrecken [ 112 ]. Bei der Beurteilung muss sicher berücksichtigt werden, dass wir wiederholt hohe Dosen des Glukocortikosteroids appliziert haben. Zur Klärung des möglichen Nutzens einer Glukocorticosteroidprophylaxe vor kardiopulmonalen Bypassoperationen bei Neugeborenen und Säuglingen und zur Klärung optimaler Applikationszeiten- und Dosen


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sollte dringend eine multizentrische Studie erfolgen.

Die im Ferkel gemessenen Eiweiß- und Enzymwerte im Urin sind schon in der Basisanalyse deutlich höher als bei Neugeborenen und Säuglingen, so dass die Werte zwischen den Spezies nicht verglichen werden können. Der Verlauf der Analysewerte im zeitlichen Ablauf der Operation verläuft bei beiden Spezies aber gleichsinnig. In die klinische Untersuchung an Kindern im Neugeborenen- und Säuglingsalter konnten aufgrund der eingeschränkten Indikation und der geringen Fallzahlen für Operationen im Kreislaufstillstand nur wenige Patienten eingeschlossen werden. Die Ergebnisse der klinischen Studie zeigen zwar nach Kreislaufstillstand einen etwas ausgeprägteren Tubulusschaden als nach Operationen am kardiopulmonalen Bypass ohne Kreislaufstand, entsprechen in ihrem Ausmaß aber den tierexperimentellen Befunden einer nur geringen renalen Schädigung durch den Kreislaufstillstand selbst [ 93 ]. Auch das Ausmaß der Proteinurie ist bei Operationen nach Kreislaufstillstand zwar stärker ausgeprägt als bei Operationen ohne Kreislaufstillstand, lässt aber trotzdem die Interpretation einer funktionellen Störung aufgrund der oben diskutierten rheologischen und vaskulären Phänomene zu [ 48 , 129 , 181 ]. Zusammenfassend zeigen unsere Daten bei Operationen am kardiopulmonalen Bypass einen ausgeprägteren Nierenschaden nach Kreislaufstillstand als ohne Kreislaufstillstand, jedoch sind die Unterschiede nicht relevant. Damit erscheint es keineswegs gerechtfertigt, aus der Sicht der Nephroprotektion auf den Verzicht einer Operation mit Kreislaufstillstand zu raten, wenn diese das bessere kardiale Operationsergebnis verspricht. Das höhere Risiko für einen Nierenschaden sollte bei der Operationsplanung aber dann bedacht werden, wenn weitere renale Risikofaktoren bestehen.

5.2.3 Postoperativ

Verständlicherweise tragen einige kardiochirurgische Eingriffe aus hämodynamischen Gründen ein höheres Risiko für eine perioperative renale Dysfunktion als andere. Die Heterogenität der intraoperativ betrachteten Studiengruppen bezüglich der kardialen Diagnosen, der Dauer des kardiopulmonalen Bypasses, dem Blutfluss während des kardiopulmonalen Bypasses, der Aortenklemmzeit, der Infusionstherapie, dem Transfusionsregime und dem medikamentösem Regime verhindert die eindeutige Identifizierung der intraoperativen Nierenfunktion als Risikofaktor für ein postoperatives Nierenversagen. Hinzu kommen postoperativ weitere zum Teil unbeeinflussbare Bedingungen für die kardiale und renale Funktion, so dass auch die Notwendigkeit einer


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postoperativen Nierenersatztherapie schwer vorherzusagen ist. Ähnlich wie einige andere kardiologische Zentren [ 14 , 67 , 110 , 190 ] haben die Ärzte des Deutschen Herzzentrums Berlin für den Einsatz der Peritonealdialyse nach Operation am offenen Herzen bei Säuglingen eine niedrige Indikationsschwelle entwickelt. Trotzdem sind in verschiedenen Zentren unterschiedliche empirisch gewachsene Anwendungsschemata und in der Literatur kontrovers diskutierte Peritonealdialyse-Techniken [ 14 , 110 , 173 , 190 ] Anlass für eine kritische Reflektion. Mit der Einführung eines computergestützten bettseitigen Patientendokumentationssystems im Deutschen Herzzentrum Berlin bestanden optimale Dokumentationsbedingungen für diese Fragestellung. Etwa zeitgleich führten Werner und Koautoren [ 190 ] eine ähnlich aufgebaute monozentrische Studie über den Wert postoperativ plazierter Peritonealdialyse-Katheter durch. Diese und andere Arbeitsgruppen [ 14 , 67 , 75 , 110 , 190 ] beschreiben die postoperative Peritonealdialyse als sichere Technik, obwohl einzelne schwerwiegende Komplikationen wie bakterielle Peritonitiden oder Darmperforationen beobachtet wurden. Demgegenüber [ 14 , 173 , 190 ] traten bei unseren Studienpatienten keine schwerwiegenden Komplikationen auf. Insbesondere das Infektionsrisiko erscheint gering, selbst wenn unklare septische Bilder berücksichtigt werden. Möglicherweise ist die Verwendung eines geschlossenen Dialysesystems [ 173 , 184 ] ein wichtiger Faktor zur Vermeidung von peritonealen Infektionen. Möglicherweise trägt auch die Verwendung einer Peritonealdialyse-Technik mit niedrigen Einlaufvolumina [ 110 , 173 ], kurzer Verweildauer und vergleichsweise niedriger Osmolarität der Dialysatlösung [ 75 , 190 ] zu geringerer peritonealer Irritation und damit geringerer Infektanfälligkeit bei. Darüber hinaus scheint diese Dialysetechnik weniger häufig hämodynamische Instabilitäten in Zusammenhang mit der Peritonealdialyse zu erzeugen, als die an anderer Stelle beschriebene Inzidenz von 15% [ 48 , 190 ]. Trotzdem erlaubt unsere Peritonealdialyse-Technik eine für die Bedürfnisse nach Kardiotomie in Säuglingen effektive Dialyse und vor allem einen effektiven Flüssigkeitsentzug. Mit der Ausnahme einer schweren Hyperkaliämie-assozierten Herzinsuffizienz war bei allen - auch bei den anurischen Patienten - mit dem Dialyseverfahren Normokaliämie zu erreichen. Unsere Daten zeigen bei allen Patienten unter Peritonealdialyse eine kontinuierliche Verbesserung der Hämodynamik, was die Aussagen einiger anderer Arbeitsgruppen unterstützt [ 100 , 190 , 197 ]. Dass unsere Peritonealdialyse-Technik auch bei kritisch kranken Säuglingen nicht hämodynamisch belastend ist, konnten wir an anderer Stelle zeigen [ 48 ]. Auch ein positiver Einfluss des Flüssigkeitsentzuges durch Peritonealdialyse auf die postoperative Ventilation nach kardiochirurgischen Eingriffen am kardiopulmonalen Bypass konnte

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kürzlich gezeigt werden [ 190 ]. Da bisher aber keine einzige kontrollierte Studie vorliegt, sind all diese Beobachtungen nur schwer vom normalen postoperativen Verlauf zu trennen. Der Vorteil einer Peritonealdialyse-Therapie nach Kardiotomie bei Säuglingen ist neben der Eigenschaft einer effektiven Behandlung eines tatsächlichen akuten Nierenversagens auch in einer vorteilhaften Beeinflussung der postoperativen Flüssigkeitsbalance zu sehen. Dies wird an den Patienten der eigenen Studie deutlich, die unter prophylaktischer, intraoperativ begonnener Peritonealdialyse-Behandlung kein akutes Nierenversagen entwickelten [ 75 , 100 , 110 , 190 ]. Während die Inzidenz des aktuen Nierenversagens bei Säuglingen im Deutschen Herzzentrum Berlin der anderer Zentren gut vergleichbar ist [ 14 , 67 , 75 , 100 , 190 ], liegt die Mortalität in dieser Gruppe mit 27% am unteren Ende der in der Literatur berichteten Mortalität von 33-79% [ 14 , 67 , 75 , 100 , 190 ]. Möglicherweise ist dies ein Erfolg des frühen und prophylaktischen Dialsysebeginns in unserem Zentrum: In der Studiengruppe war bei 81% der Patienten mit akuten Nierenversagen die Peritonealdialyse bereits intraoperativ begonnen worden, während in den meisten anderen Zentren die Peritonealdialyse erst zu einem späteren Zeitpunkt als therapeutisches Verfahren zur Anwendung kommt [ 14 , 67 , 75 , 100 , 190 ]. Auch wenn es vorstellbar ist, dass eine frühzeitige Peritonealdialyse über eine günstige Beeinflussung des Flüssigkeitshaushaltes und möglicherweise auch durch eine zusätzliche Clearance proinflammatorischer Substanzen [ 7 , 19 , 37 , 76 , 150 , 152 , 153 ] die Mortalität senken kann, so muss einschränkend gesagt werden, dass bis heute keine kontrollierte randomisierte Studie zu diesem Thema existiert. Unsere deskriptiv erhobenen monozentrischen Daten geben aber einen begründeten Hinweis, dass eine frühzeitig einsetzende und schonend geführte Peritonealdialyse positiven Einfluss auf die postoperative Flüssigkeitsbilanz und die postoperative Hämodynamik hat und hilft, fatale Komplikationen des akuten Nierenversagens zu vermeiden. Zumindest in dem ausgewählten Patientengut der Neugeborenen und Säuglinge mit einem hohen Risiko für eine postoperative passagere Herzinsuffizienz [ 4 , 48 ] sollte die Peritonealdialyse bis zur Etablierung besserer Prädiktoren des akuten Nierenversagens frühzeitig zur Anwendung kommen.

5.3 Nierenfunktion bei angeborenen Herzfehlern mit chronischer Zyanose

5.3.1 Pathophysiologische Überlegungen

Patienten mit einer über Jahre bestehenden Zyanose aufgrund eines unkorrigierten Herzfehlers sind nach den Neugeborenen und Säuglingen die 2. Risikogruppe für


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Nierenfunktionsstörungen der Patienten mit angeborenen Herzfehlern. Eine chronische Zyanose hat Auswirkungen auf das hämatologische System [ 102 , 130 , 177 ]. Die in unserer Untersuchung gezeigten Befunde eines reduzierten Erythrozytenvolumens, eines reduzierten Erythrozytenhämoglobins und einer reduzierten Erythrozytenaggregationsfähigkeit sind schon früher als Ausdruck gesteigerter Hämatopoese und relativer Eisenmangelsituation gewertet worden [ 90 , 102 , 130 , 177 ]. Unsere Daten zeigen aber erstmals, dass das die Blutviskositätserhöhung mit einer Proteinurie korreliert. Die von uns hierfür vorgeschlagene pathophysiologische Erklärung besteht in einer Erhöhung des intraglomerulären Blutdruckes durch die Hyperviskosität. Die Blutversorgung eines Nephrons besteht aus zwei in Serie geschalteten Kapillarbetten. Den glomerulären „Kapillaren“ zwischen der afferenten und der efferenten Arteriole ist das echte Kapillarbett des peritubulären Plexus nachgeschaltet. Der kapilläre Gefäßdurchmesser liegt unterhalb des Erythrozytendurchmessers und verlangt den Erythrozyten eine mechanische Verformbarkeit ab, die bei zyanotischen Patienten reduziert ist [ 90 , 102 , 130 , 177 ]. Die aus der glomerulären Ultrafiltration resultierende Hämokonzentration verstärkt die ohnehin erhöhte Blutviskosität und führt zu Flussproblemen in der efferenten Arteriole. Der Einfluss der Blutviskosität auf den vaskulären Widerstand in biologischen Systemen ist dabei sogar noch höher, als theoretisch vom Hagen-Poiseulleschen Gesetz zu erwarten und steigt gemäss rheologischer Gesetzmässigkeit mit vermindertem Fluss weiter an [ 1 , 104 , 141 ]. In den Kapillaren und postkapillären Venolen des peritubulären Plexus gibt es in Abhängigkeit von der Erhöhung der Blutviskosität einen erhöhten Perfusionswiderstand, der letztlich zu einer Flussreduzierung führt. Dies hat eine Reihe von Auswirkungen. 1) Der glomeruläre Blutfluss und mit ihm die glomeruläre Filtration nimmt ebenfalls ab. 2) Das reduzierte Filtrationsvolumen führt über den Briggs- und Wright-Rückkopplungsmechanismus zu einer Dilatation der afferenten Arteriolen. Um einen normalen Blutfluss wiederherzustellen, muss bei erhöhtem Widerstand im peritubulären Plexus der intravaskuläre Blutdruck steigen [ 65 ]. 3) Der erhöhte intravaskuläre Blutdruck führt zur Proteinurie. In diesem Stadium ist die Filtrationsfraktion erhöht: Die resultierende Hämokonzentration wird die rheologischen Besonderheiten der postglomerulären Gefäße verstärken. 4) Eine verstärkte glomeruläre Filtration würde über den Briggs und Wright Rückkopplungsmechanismus jetzt zu einer Konstriktion der afferenten Arteriolen führen, der zur Blutstase führen könnte. 5) Stase würde die Tubulusepithelien implementieren und zu einer Verminderung der Reabsorption führen. Die Bedingungen zur Aufrechterhaltung

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einer normalen Nierenfunktion und zur Aufrechterhaltung des Blutflusses im peritubulären Kapillarbett stehen im Konflikt. Es ist wahrscheinlich, dass die Drosselung der afferenten Arteriolen unterdrückt wird, was ein normales Urinvolumen mit Proteinurie zur Folge hat [ 157 , 158 ]. Diese Hypothese wird von einer Reihe von Beobachtungen gestützt: Eine Hämodilutionsbehandlung bei polyglobulen Patienten reduziert die erhöhte Filtrationsrate wieder [ 40 , 192 ], und im Rattenmodell einer chronischen Niereninsuffizienz vermag die Gabe von rekombinanten Erythropoetin mit konsekutiver Polyglobulie die Nierenschädigung zu verstärken [ 65 ].

Auch wenn in unserer Studienpopulation wiederum die Heterogenität des Patientengutes die Aussage einschränkt, spricht die gezeigte Korrelation zwischen Blutviskositätserhöhung und Proteinurie dafür, dass die nicht-immune Nephropathie bei Patienten mit zyanotischen Herzfehlern aus rheologisch bedingten Störungen der Mikrozirkulation resultiert. Für die klinische Betreuung bedeutet dies, dass bei ausgeprägter Polyglobulie eine Hämodilutionsbehandlung indiziert ist. Zyanotische Patienten sollten unter Berücksichtung ihrer kardialen Leistungsfähigkeit auf eine ausreichende Trinkmenge und einen ausgeglichenen Hydratationszustand achten. Bei einer dekompensierten Erythrozytose mit mikrozytären und hypochromen Erythtrozyten bei relativem Eisenmangel sollte eine Eisensubstitutionsbehandlung durchgeführt werden, die eine bessere Verformbarkeit und damit bessere Fliesseigenschaften der Erythrozyten bedingen kann.

5.3.2 Röntgenkontrastmittelexposition

Für die Behandlung von Patienten mit zyanotischen Vitien ist es von maßgeblichem Interesse, inwieweit sich kardiologische Eingriffe mit den sie begleitenden Änderungen der renalen Perfusion und der Hämorheologie auf eine vorgeschädigte Niere auswirken. Aus diesem Grunde untersuchten wir zunächst den Einsatz von Röntgenkontrastmittel. Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Einsatz von nicht-ionischen monomeren Röntgenkontrastmitteln in kardiologisch verwendeten Dosierungen selten schwerwiegende Auswirkungen auf die Nierenfunktion hat. Das von uns dokumentierte Auftreten einer kontrastmittelinduzierten Nephrotoxizität im Einzelfall unterstreicht allerdings die potentielle Gefährdung. Die Vorteile von nicht-ionischen gegenüber ionischen monomeren Röntgenkontrastmitteln sind in einer Reihe von Studien gezeigt worden [ 5 , 12 , 27 , 143 , 144 , 146 , 165 , 166 ]. Obwohl der Pathomechanismus der kontrastmittelinduzierten Nephrotoxizität nicht endgültig aufgeklärt ist, wird doch am häufigsten ein ischämischer


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Schaden in der marknahen Nierenrinde in der Folge renaler Vasokonstriktion diskutiert [ 160 , 186 ]. Unsere Beobachtung einer eher reduzierten Blutviskosität am Ende einer Herzkatheteruntersuchung mag dieser vaskulären Reaktion entgegenstehen und das renale Kontrastmittelrisiko weiter erniedrigen [ 43 , 92 , 156 ]. Generell gelten Niereninsuffizienz, hohes Lebensalter und Diabetes mellitus als renale Risikofaktoren bei Röntgenkontrastmittelgaben [ 94 , 127 , 143 , 160 , 179 ]. Verglichen mit diesen Risikofaktoren erscheinen die überwiegend glomerulären Läsionen der zyanotischen Nephropathie eher gering ausgeprägt [ 2 , 43 , 92 ]. Unsere Ergebnisse unterstreichen die hohe Sicherheit nicht-ionischer Röntgenkontrastmittel auch für die Gruppe chronisch zyanotischer Patienten [ 124 ]. Um das geringe restliche Risiko einer kontrastmittelinduzierten Nephrotoxizität nicht zu übersehen, erscheint die Urinanalyse wiederum als geeignete einfache und sensitive Methode der Früherkennung [ 124 ]. Eine vorsichtige Hydratation und das Aufrechterhalten einer guten Diurese sind die beiden einzigen etablierten Methoden, um die Inzidenz einer kontrastmittelinduzierten Nephrotoxizität bei Risikopatienten zu senken [ 66 , 160 , 161 , 167 ]. Insoweit mag auch unser Infusionsregime vor einem Herzkathetereingriff bereits eine protektive Wirkung für diese besondere Patientengruppe gehabt haben.

5.3.3 Operation mit der Herz-Lungen-Maschine

Von noch größerem klinischen Interesse bei der Behandlung von Patienten mit zyanotischen angeborenen Herzfehlern ist die Nierenfunktion nach kardialer Operation, da ein postoperatives akutes Nierenversagen ein hohes Letalitätsrisiko birgt [ 6 , 14 , 30 , 67 , 75 , 99 , 137 , 190 , 195 ]. Unsere Daten zeigen, dass Patienten mit chronischer Zyanose ein den Neugeborenen und Säuglingen vergleichbares Risiko für ein akutes postoperatives Nierenversagen nach kardiopulmonalem Bypass haben [ 42 , 49 , 175 ]. Wiederum macht es die Heterogenität der kleinen Patientengruppe schwer, einzelne Risikofaktoren zu identifizieren. Dennoch sprechen unsere Daten dafür, dass eine präoperativ bestehende Proteinurie und eine lange extrakorporale Perfusionsdauer bei komplexen kardiochirurgischen Eingriffen herausragende Risikofaktoren sind. Komplexe Operationen mit langen kardiopulmonalen Bypasszeiten legen eine postoperativ eingeschränkte Herzfunktion nahe, was zweifelsohne ein Risiko für ein prärenales Nierenversagen bedeutet [ 30 , 175 , 191 ]. Das postoperative akute Nierenversagen ist gekennzeichnet durch einen ischämischen Tubulusschaden an der Mark-Rinden-Grenze, der „letzten Wiese“ der renalen Perfusion [ 170 , 178 ]. Die renale Vorschädigung bei chronisch zyanotischen


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Patienten dagegen ist gekennzeichnet durch einen glomerulären Schaden [ 2 , 43 , 92 ]. Folgt man der Hypothese des notwendig chronisch erhöhten transglomerulären Blutdruckes zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden peritubulären Perfusion bei Hyperviskosität [ 156 , 158 ], ist anzunehmen, dass Patienten mit diesem Kompensationsmechanismus postoperativ dann empfindlicher für hypoxische Tubulusschäden sind. Die höchsten 24 Stunden postoperativ gemessenen Urin-Albuminkonzentrationen werden von hohen Urin- N-acteyl-ß-D-glucosaminidase-Aktivitäten gefolgt und zeigen in unserer Gruppe früh eine Dialysepflichtigkeit an. Andererseits beobachteten wir auch blande postoperative Verläufe bei einzelnen Patienten mit ausgeprägter präoperativer Proteinurie. Gemeinsames Kennzeichen dieser Patienten sind kürzere kardiopulmonale Bypasszeiten in der unteren Hälfte der Studiengruppe. Bei Patienten mit ausgeprägten glomerulären Nierenschädigungen auf dem Boden eines zyanotischen Vitium cordis kann ein mehrzeitiges operatives Vorgehen mit Kurzhalten der kardiopulmonalen Bypasszeiten eine Option sein, die Inzidenz des postoperativen akuten Nierenversagens zu verringern [ 30 ]. Das Aufrechterhalten einer adäquaten Hydratation in Kombination mit Diuretika könnte ebenso wie in der Prophylaxe des Kontrastmittelschadens [ 66 ] auch nach kardialen Operationen geeignet sein, das Risiko eines postoperativen Nierenversagens zu vermindern.

5.4 Schlussfolgerungen

Die erhöhte Blutviskosität bei Patienten mit chronischer Zyanose aufgrund eines angeborenen Herzfehlers führt zu einer glomerulären Nephropathie. Vor und nach Herzkatheteruntersuchungen und kardialen Operationen mit der Herz-Lungen-Maschine sollte der renale Status zumindest mit einem einfachen Urin-Albuminstix erhoben werden. Bei Risikopatienten sollte bei der Herzkatheteruntersuchung auf eine adäquate Hydratation geachtet werden. Bei der Planung eines operativen Procederes sollten Eingriffe mit langen kardiopulmonalen Bypasszeiten vermieden werden und aus nephrologischer Sicht sollten Operationen gegebenfalls eher zweizeitig erfolgen. Im postoperativen Verlauf indiziert ein hohes Ausmaß der Albuminkonzentration und der N-acteyl-ß-D-glucosaminidase-Aktivität früh ein sich anbahnendes dialysepflichtiges Nierenversagen. Eine einfache tägliche postoperative Urinanalytik ist daher indiziert. Bei der postoperativen Therapie sollte auf eine adäquate Hydratation geachtet werden, wobei eine Überwässerung durch erhöhte Diuretikagaben verhindert werden kann.

Bei der operativen Therapie von Neugeborenen und Säuglingen am


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kardiopulmonalen Bypass ist das Ausmaß einer intraoperativen Nierenschädigung von der Blut- und Plasmazusammensetzung mit ihren Auswirkungen auf die Blutfliesseigenschaften abhängig. Insbesondere die Blutplasmazusammensetzung mit ihren Auswirkungen auf die Viskosität bei Hypothermie sollte als nephroprotektiver Faktor weiter untersucht und genutzt werden. Der Einsatz von Cortikosteroiden vor dem kardiopulmonalen Bypass bei Neugeborenen und Säuglingen sollte dagegen in einer prospektiven multizentrischen Studie kritisch überprüft werden. Die Anwendung des hypothermen Kreislaufstillstandes ist in der klinischen Untersuchung am Patienten ein Risikofaktor für Nierenschädigungen. Im Tiermodell bei herzgesunden Ferkeln zeigt sich der renale Ischämie-Reperfusionsschaden nach 7 Stunden Reperfusion nur gering ausgeprägt. Dies zeigt, dass die Pathogenese des postoperativen Nierenversagens weitgehend durch hämodynamische Faktoren bestimmt wird. In der postoperativen Therapie nach komplexen Operationen mit Anzeichen für eine stark eingeschränkte Kreislauffunktion oder ein Kapillarlecksyndrom ist der frühzeitige und prophylaktische Einsatz der Peritonealdialyse zur Steuerung der Flüssigkeitsbilanz geeignet und senkt möglicherweise die Rate des akuten Nierenversagens.

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Tue Oct 16 13:48:41 2001