zur Erlangung der Lehrbefähigung für das Fach
Pädiatrie

vorgelegt der
Medizinischen Fakultät
Charité
der Humboldt-Universität Berlin

,
vonDr. med. Sven Dittrich ,
geboren am 08. Februar 1963 ,
in Kiel

Präsident: Prof. Dr. Jürgen Mlynek

Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. Roland Felix

eingereicht am: 24. Oktober 2000

Habilitationsdatum: 17. Juli 2001

Gutachter:
1. Prof. Dr. Jochen H.H. Ehrich, Hannover
2. Prof. Dr. Armin Wessel, Göttingen
3. Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Übersicht

Diese Arbeit befasst sich tierexperimentell und klinisch mit Aspekten der Nierenfunktion bei der Behandlung angeborener Herzfehler. Von Patientenseite sind das Neonatal- und Säuglingsalter und ab der Adoleszenz eine chronische Zyanose, von Behandlungsseite Röntgenkontrastmittelgaben, Dauer, Blutviskositätsänderungen und Kreislaufstillstand am kardiopulmonalen Bypass Risikofaktoren. Cortikosteroidgaben, Optimierung von Blutviskosität und Hydratation sowie eine prophylaktische Peritonealdialyse sind Ansätze zur Behandlung eines Nierenschadens. Die Ergebnisse zeigen, dass Verbesserungen der Plasmaviskosität Nierenschäden am hypothermen kardiopulmonalen Bypass vermindern während eine Cortikosteroidgabe vor Kreislaufstillstand bei Ferkeln nicht nephroprotektiv wirkt. Bei Risikopatienten erweist sich der prophylaktische Einsatz einer Peritonealdialyse als günstig. Bei chronisch zyanotischen Patienten mit einer Glomerulopathie und einem erhöhtem Risiko für Röntgenkontrastmittelexposition und kardiopulmonale Byppassoperationen muss der Nierenstatus die Operationsplanung und postoperative Therapie beeinflussen. Nephroprotektion und Verbesserungsmöglichkeiten der Blutviskosität am kardiopulmonalen Bypass müssen weiter untersucht werden.

Schlagwörter:
Angeborene Herzfehler, Niere, Blutviskoität, Ischämie-Reperfusionsschaden

abstract

This work focusses on clinical aspects of kidney function in the treatment of congenital heart disease. Neonates and infants as well as adolescents with cyanosis may be especially at risk. Contrast agents, duration, blood viscosity changes, and circulatory arrest in cardiopulmonary bypass may be risk factors. Corticosteroids, optimized blood viscosity and hydration, and early onset of peritoneal dialysis are considerations of treatment. Our results demonstrate a reduction of renal damage with optimized plasma viscosity during hypothermia in cardiopulmonary bypass, while corticosteroids have no advantage in young pigs after circulatory arrest. Prophylactic treatment with peritoneal dialysis has advantages in patients at risk. In chronicly cyanotic patients with glomerulopathy the risk of contrast agents and cardiopulmonary bypass is elevated. Thus, renal status should influence operative procedures and postoperative treatment. The possibilities of nephroprotection and improvement of blood viscosity should be further evaluated.

Keywords:
Congenital heart disease, kidney, blood viscosity, ischemia-reperfusion injury

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Zusammenfassung

Diese Arbeit befasst sich mit verschiedenen Aspekten der Nierenfunktion bei der Behandlung angeborener Herzfehler. Die Bedeutung von Blutviskositätsänderungen am kardiopulmonalen Bypass und die Auswirkungen einer renalen Ischämie nach Kreislaufstillstand werden in Tiermodellen und in der Risikogruppe der Neugeborenen und Säuglinge untersucht. Der mögliche nephroprotektive Nutzen einer präoperativen Cortikosteroidgabe wird in einem neonatalen Tiermodell überprüft. Der Stellenwert der Peritonealdialyse bei Säuglingen nach Bypassoperationen wird in einer retrospektiven Analyse gewertet. In der mit besonderen Risiken behafteten Gruppe chronisch zyanotischer Patienten werden verschiedene glomeruläre und tubuläre Urinparameter in Zusammenhang mit Blutviskositätsänderungen, einer Röntgenkontrastmittelexposition und einer Bypassoperation untersucht.

Die Untersuchungen zeigen, dass über Verbesserungen der Blutviskosität und besonders der Plasmaviskosität unter den Bedingungen der Hypothermie eine Verringerung von Nierenschäden am kardiopulmonalen Bypass zu erreichen ist. Säuglinge zeigen nach Operationen im hypothermen Kreislaufstillstand eine etwas grössere Nierenschädigung als nach Operationen ohne Kreislaufstillstand. Im Tiermodell mit herzgesunden Ferkeln erweist sich der rein renal bedingte Ischämie-Reperfusiosnschaden verglichen mit den Bedingungen der Transplantationsmedizin aber als minimal ausgeprägt. Eine Cortikosteroidgabe hat vor Kreislaufstillstand in unserer Studie keinen nephroprotektiven Nutzen und wirkt möglicherweise proapoptotisch. In der postoperativen Therapie erweist sich der frühe und bei bestimmten Indikationen prophylaktische Einsatz der Peritonealdialyse als günstig. Chronisch zyanotische Patienten mit erhöhter Blutviskosität haben ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Glomerulopathie. Ähnlich wie bei diabetischen Patienten besteht für sie ein erhöhtes Risiko bei einer Röntgenkontrastmittelexposition und bei Operationen mit der Herz-Lungen-Maschine.

Der renale Status sollte bei Risikopatienten nach Herzkatheteruntersuchungen und Operationen mittels einfacher Urinanalytik beobachtet werden und sollte bei Problempatienten das operative Procedere beeinflussen. Das Aufrechterhalten eines guten Hydratationszustandes und eines adäquaten Diuretikaeinsatzes sind prophylaktische nephroprotektive Maßnahmen. Am kardiopulmonalen Bypass sollte die Blutplasmazusammensetzung mit ihren Auswirkungen auf die Rheologie bei Hypothermie als nephroprotektiver Faktor weiter untersucht und genutzt werden. Der weit verbreitete

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Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1:	Der ex-vivo Perfusionsaufbau
Abbildung 2:	Postischämische Funktion nicht gekühlter, kurz gekühlter und länger gekühlter Nieren
Abbildung 3:	Histologischer Schaden in reperfundierten Nieren
Abbildung 4:	Histologische Analyse neutrophiler Granulozyten in reperfundierten Nieren
Abbildung 5:	Blut- und Plasmaviskositäten in den Gruppen „Standard“ und „Dilution“
Abbildung 6:	Renale Hämodynamik in den Gruppen „Standard“ und „Dilution“
Abbildung 7:	Nierenfunktion in den Gruppen „Standard“ und „Dilution“
Abbildung 8:	Nierenfunktion im Gruppenvergleich
Abbildung 9:	Histologische Bewertung des Ischämie-Reperfusionsschadens
Abbildung 10:	Nierenfunktion während des kardiopulmonalen Bypasses
Abbildung 11:	Hämorheologie während des kardiopulmonalen Bypasses
Abbildung 12:	Korrelation von Blutviskosität und Albuminurie
Abbildung 13:	Diurese und Kreatininclearance bei Patienten mit und ohne Kreislaufstillstand
Abbildung 14:	Albumin und N-acetyl--D-glucosaminidase im Urin bei Patienten mit und ohne Kreislaufstillstand
Abbildung 15:	Zusammenhänge zwischen Blutrheologie und Eiweißanalytik im Urin
Abbildung 16:	Albuminurie bei zyanotischen Patienten mit hohen und bei zyanotischen Patienten mit niedriger Blutviskosität
Abbildung 17:	Blutviskosität vor und nach Katheterisierung
Abbildung 18:	Plasmaviskosität vor und nach Katheterisierung
Abbildung 19:	Albumin-Konzentration im Urin vor und nach Katheterisierung
Abbildung 20:	N-acteyl-ß-D-glucosaminidase Aktivität im Urin vor und nach Katheterisierung
Abbildung 21:	Urin-Albuminkonzentrationen der zyanotischen Patienten im zeitlichen Verlauf
Abbildung 22:	Urin-N-acteyl-ß-D-glucosaminidase-Aktivität der zyanotischen Patienten im zeitlichen Verlauf

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