Dörffel, Yvonne: Rolle peripherer Monozyten bei Patienten mit essentieller Hypertonie

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Kapitel 3. Thesen

Die Regulation der Aktivierung peripherer Monozyten hängt von komplexen Gleichgewichten verschiedener Mediatoren ab. Dabei sind Zytokine hochspezifische Botenstoffe in der Kommunikation zwischen Immunzellen. Auch Angiotensin II und Adhäsionsmoleküle können einen erheblichen regulativen Einfluss haben. Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit steht die Aktivierung peripherer Monozyten bei Patienten mit unbehandelter essentieller Hypertonie. So scheinen die zirkulierenden Monozyten, eine wichtige Rolle im Entzündungsgeschehen der Gefäßwände und damit vorzeitigen Arteriosklerose der Hypertoniker zu spielen.

  1. Bei der essentiellen Hypertonie erfolgt nach Stimulation durch Angiotensin II oder LPS eine vermehrte Bereitstellung pro-entzündlicher Zytokine durch periphere Monozyten.
    Die vorgelegte Arbeit zeigt: Nach 24-stündiger Kultur von peripheren Monozyten, welche mittels Dichtegradientenzentrifugation und Plastikadhärenz bzw. Dynabeads isoliert wurden, findet sich nach Stimulation eine gegenüber den Normalkontrollen erhöhte Freisetzung pro-entzündlicher Zytokine (TNF-alpha, IL-1ß) im ELISA. Eine erhöhte Sekretion ließ sich nicht für IL-6 nachweisen.
  2. AT1-Rezeptorantagonisten deaktivieren in vitro periphere Monozyten von Hypertoniepatienten auf ein mit Normalkontrollen vergleichbares Maß.
    Die vorgelegte Arbeit zeigt: Wurden die peripheren Monozyten von Patienten mit essentieller Hypertonie 30 min mit einem AT1-Rezeptorantagonisten vorinkubiert, war nach Angiotensin II Stimulation kein signifikanter Unterschied der IL-1ß Freisetzung zwischen Patienten- und Kontrollmonozyten mehr vorhanden. In geringem Umfang reduzierte sich die IL-1ß Freisetzung der Monozyten gesunder Probanden.
  3. Die LPS Stimulation der peripheren Monozyten essentieller Hypertoniker führt zur transkriptionellen Hochregulation der Amplifikationsprodukte für Interleukin-1ß und Tumor Nekrose Faktor-alpha.

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    Die vorgelegte Arbeit zeigt: Die vermehrte Sekretion pro-entzündlicher Zytokine durch periphere Monozyten von Hypertonikern wird durch eine transkriptionelle Hochregulation verursacht. Mittels semiquantitativer reverser Transkriptase Polymerasekettenreaktion konnte eine signifikante Erhöhung der IL-1ß und TNF-alpha Amplifikatonsprodukte der RNA nach LPS Stimulation im Vergleich zu den Probanden gemessen werden.
  4. Die Angiotensin II Stimulation der peripheren Monozyten essentieller Hypertoniepatienten führt zur Erhöhung der Amplifikationsprodukte für Interleukin-1ß im Vergleich zu den Normalkontrollen.
    Die vorgelegte Arbeit zeigt: Die Stimulation der Monozyten mit Angiotensin II führt zu einer signifikanten Heraufregulation der IL-1ß Amplifikationsprodukte der RNA der Patientenmonozyten gegenüber den Normalkontrollen nachgewiesen mittels reverser Transkriptase Polymerasekettenreaktion.
  5. Die Chemilumineszenzaktivität zirkulierender Monozyten von Hypertonikern ist nach Stimulation mit Angiotensin II bzw. PMA vermehrt.
    Neben spezifischen pro-entzündlichen Mediatoren sezernieren aktivierte Monozyten eine Reihe unspezifischer toxischer Effektormoleküle wie z.B. Sauerstoffsuperoxid. Die Chemilumineszenzaktivität ist ein Maß der Superoxidproduktion peripherer Monozyten.
    Die vorgelegte Arbeit zeigt: Nach Messung der Chemilumineszenzaktivität mittels Biolumat über 2 Stunden liegen die Gipfel der Aktivität peripherer Monozyten von Hypertonikern nach PMA bzw. Angiotensin II Stimulation signifikant höher im Vergleich zu den Kontrollen.
  6. Die Serumspiegel der löslichen Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 sind bei Hypertonikern erhöht.
    Die Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 werden vor allem von Endothelzellen sezerniert, in geringerem Umfang auch von Monozyten. Das Adhäsionsmolekül E-Selektin wird ausschließlich von Endothelzellen produziert.
    Die vorgelegte Arbeit zeigt: Die Serumspiegel der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 bei Hochdruckpatienten, bestimmt mittels ELISA, sind im Vergleich zu

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    Normalkontrollen signifikant erhöht. Die Serumspiegel von E-Selektin weisen keinen signifikanten Unterschied auf.
  7. Auf der Monozytenoberfläche von Hypertoniepatienten werden vermehrt Aktivierungsmarker exprimiert.
    Die vorgelegte Arbeit zeigt: Mit der fluoreszenzaktivierten Durchflusszytometrie von peripheren Monozyten erfolgte eine Identifikation aktivierungsabhängiger Oberflächenmoleküle. Dabei konnte eine vermehrte Expression von CD54, CD11a, CD11b auf der Monozytenoberfläche von Patienten im Vergleich zu Kontrollen nachgewiesen werden. Die Aktivierungsmarker CD29, CD44 und CD31 wurden nicht vermehrt exprimiert.
  8. Die Spontanadhäsion von Patientenmonozyten an humane Umbilikalvenen-endothelzellen ist im Vergleich zu Normalkontrollen signifikant erhöht.
    Die Adhärenz von Monozyten an Endothelzellen gilt als einer der initiierenden Schritte bei Ausbildung von Gefäßwandläsionen.
    Die vorgelegte Arbeit zeigt: Mit 51Cr markierte Monozyten von Hochdruckpatienten weisen im Vergleich zu gesunden Probanden eine signifikant höhere Adhäsion an humane Umbilikalvenen-Endothelzellmonolayer auf.
  9. Die Adhäsion peripherer Monozyten von Hypertonikern an Endothelzell-monolayer nach Stimulation mit Angiotensin II ist vergleichsweise vermehrt.
    Die vorgelegte Arbeit zeigt: Die Stimulation der Monozyten in vitro mit Angiotensin II führt zu einer vermehrten Adhärenz an humane Umbilikalvenenendothelzellen bei Patienten und Kontrollen, wobei die der Patientenmonozyten im Adhäsionsassay signifikant erhöht ist im Vergleich zu den Monozyten der Kontrollen.
  10. Die Vorinkubation mit einem AT1-Rezeptorantagonisten führt zur Reduzierung der Endothelzelladhäsion peripherer Patientenmonozyten.
    Die vorgelegte Arbeit zeigt: Die Vorinkubation der Monozyten für 30 min mit einem AT1-Rezeptorantagonisten reduziert die Endothelzelladhäsion in dem Maße, dass nach anschließender Stimulation mit Angiotensin II kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten und Kontrollen mehr nachweisbar ist.

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Tue Dec 30 10:20:32 2003