Dörffel, Yvonne: Rolle peripherer Monozyten bei Patienten mit essentieller Hypertonie

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Kapitel 4. Einleitung

4.1 Die essentielle Hypertonie

Nach der WHO ist die oberste Grenze des normalen Blutdrucks mit systolisch 140 mmHg und diastolisch 90 mmHg definiert (JNC-VI, 1997) (Tabelle 1).

Tabelle 1: Klassifikation des Blutdrucks für Erwachsene nach JNC-VI (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VI), 1997)

Kategorie

Systolischer Blutdruck
(mmHg)

Diastolischer Blutdruck
(mmHg)

Optimal

< 120

< 80

Normal

< 130

85

Hochnormal

130 - 139

85 - 89

Milde Hypertonie

(Stadium I)

140 - 149

90 - 99

Mäßige Hypertonie

(Stadium II)

160 - 179

100 - 109

Schwere Hypertonie

(Stadium III)

ge 180

ge 110

„Voraussetzung für die Diagnosestellung sind mehrfach, zu unterschiedlichen Tageszeiten und an verschiedenen Tagen gemessene Blutdruckwerte über 140/90 mmHg. Normalerweise ist die Variabilität dieses Kreislaufparameters außerordentlich hoch. Neben der tageszeitlichen Biorhythmik spielen hormonelle, psychische und physische


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Einflussfaktoren wie auch Genussmittel eine bedeutende Rolle, so dass die WHO für die Diagnosestellung mindestens drei Messungen unter standardisierten Bedingungen, bei wenigstens zwei verschiedenen Gelegenheiten, als conditio sine qua non fordert.

Liegen die Gelegenheitsblutdruckwerte 3 Monate nach Erstdiagnostik und Durchführung nichtmedikamentöser Maßnahmen noch im Bereich der milden Hypertonie, so ist vor einer medikamentösen Hochdrucktherapie, deren Indikation vom individuellen Risikoprofil des Patienten abhängt, zumindest die Verifizierung derselbigen durch die Selbstmessung unter häuslichen Bedingungen oder besser eine ambulante monitorisierte Blutdruckmessung über 24 h (ABDM) zu fordern.“ (Scholze J., 1999)

Das JNC-VI empfiehlt als Basisdiagnostik eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung, zudem ein EKG, einen Urinstatus (Eiweiß, Glukose, Leukozyten, Bakterien) und folgende Blutuntersuchungen: kleines Blutbild, Kreatinin, Kalium, Glukose, Cholesterol, Triglyceride, Harnsäure (JNC-VI, 1997). Weitere Diagnostik wird als notwendig erachtet bei:

Die erweiterte Diagnostik umfasst u.a. Laborparameter wie Kalzium, Natrium, Harnstoff, HDL, LDL, Fibrinogen, TSH, oGTT, Röntgen-Thorax, Echokardiographie, Belastungs-EKG, Ultraschall-Abdomen einschließlich der Nieren und Aorta abdominalis, Sonographie und Doppler der extrakraniellen -, Extremitätenarterien und Aa. renales.


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Nach epidemiologischen Untersuchungen aus den USA und Europa sind etwa 15 % bis 30 % der erwachsenen Bevölkerung nach den oben angegebenen WHO-Kriterien als Hypertoniker zu bezeichnen. Gut 95 % aller Hypertonien sind primäre oder essentielle Hypertonien, womit lediglich gesagt ist, dass keine organische Ursache nachweisbar ist.

Die Statistiken großer Lebensversicherungsgesellschaften aus den USA zeigen, dass schon bei einem „normalen“ Blutdruck von 130/90 mmHg die Lebenserwartung je nach Alter und Geschlecht zwischen ½ und 4 Jahren gegenüber vergleichbaren Personen mit Blutdruckwerten unter 130/90 mmHg reduziert ist. Bei einem Blutdruck von 150/100 mmHg und einem Alter von 45 Jahren ist mit einer Verkürzung der Lebenserwartung um 10 Jahre gegenüber Normotonikern mit Drücken unter 130/90 mmHg zu rechnen (Baird I.M., 1994; Carman W.J., 1994; Mörl H., 2000). Diese Daten relativieren die von der WHO festgesetzten Grenzwerte.

Man sollte sich deshalb bei therapeutischen Überlegungen betreffs der Trennlinie zwischen Normo- und Hypertonie an die Feststellung von Sir Georg Pickering halten: „ Es gibt keine Grenzlinie. Die Beziehung zwischen arteriellem Druck und Todesfolge ist eine quantitative: je höher der Druck, desto schlechter die Prognose.“(Mörl H., 2000)

International orientiert man sich daher immer stärker am individuellen Risikoprofil des Patienten und teilt diese in Gruppen mit normalem, hohem und sehr hohem Risiko ein, wonach sich der Beginn einer Pharmakotherapie aber auch die Zielwerte orientieren (Scholze J, 1999).

4.2 Immunsystem und Hypertonie

Die Pathogenese der Hypertonie ist ein multifaktorieller Prozess, welcher die Interaktion von genetischen und Umweltfaktoren involviert. Die Pathophysiologie der Hypertonie


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beinhaltet u.a. Veränderungen der Nierenfunktion, eine gesteigerte Aktivität des Renin-Angiotensin Systems und eine sympathische Hyperaktivität. In unterschiedlicher Ausprägung tragen Abnormalitäten der Volumenregulation, eine endotheliale Dysfunktion mit verstärkter Vasokonstriktion sowie Veränderungen der Arterienwand zur Ausbildung einer Hypertonie bei.

Zusätzlich nehmen seit den 70er Jahren die Hinweise auf immunologische Veränderungen bei zahlreichen Formen der experimentellen sowie klinischen Hypertonie zu. Es stellt sich die Frage, ob die immunologischen Alterationen als primär anzusehen sind oder lediglich sekundärerer Genese sind im Rahmen der vom Hochdruck induzierten Gewebeläsionen.

4.2.1 Die Immunpathologie der klinischen essentiellen Hypertonie

Bei Erkrankungen, wie dem systemischen Lupus erythematosus, der rheumatoiden Arthritis, der Hashimoto Thyreoiditis u.a. sind Dysfunktionen des Immunsystems bekannt. In der Ätiologie der humanen essentiellen Hypertonie werden dagegen Störungen des Immunsystems nur selten in Betracht gezogen, obwohl es dafür zahlreiche Anhaltspunkte gibt.

Bei Patienten mit essentieller Hypertonie wurden bereits veränderte Serum-Immunglobulinspiegel, Alterationen der humoralen und zellulären Immunfunktion sowie Abnormalitäten des Komplementsystems nachgewiesen.

4.2.1.1 Die Antikörperantwort beim essentiellen Hypertoniker

Kristensen et al. wiesen bei ca. 30 % der Patienten mit essentieller Hypertonie erhöhte Immunglobulinspiegel nach. Es ließ sich sogar eine positive Korrelation zwischen den Serum IgG Spiegeln und dem Blutdruck unbehandelter Patienten nachweisen (Kristensen


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B.O., 1978a). Dabei ist bisher völlig unklar, warum die Immunglobulinspiegel bei Hypertonikern erhöht sind (Hilme E., 1989). Unklar ist weiterhin, ob es sich um einen primären pathologischen Prozess oder ein sekundäres Geschehen, verursacht durch Hypertonie initiierte Gefäßläsionen handelt.

Außerdem wurden bei Patienten mit essentieller Hypertonie signifikant erhöhte Spiegel von Autoantikörpern wie ANF (Antikörper gegen nukleäre Strukturen) und SMA (Antikörper gegen glatte Muskulatur) (Kristensen B.O., 1978b) sowie scheinbar spezifische Autoantikörper bei maligner Hypertonie (Gudbrandsson T., 1981; Hilme E., 1993) gefunden. Die Bedeutung der Autoantikörper in der Ätiologie der Erkrankung ist bisher völlig ungeklärt.

4.2.1.2 Die zellvermittelte Immunantwort beim essentiellen Hypertoniker

Es wird angenommen, dass zelluläre Immunmechanismen ebenfalls zur Pathogenese der essentiellen Hypertonie beitragen. So weisen Patienten mit milder essentieller Hypertonie eine verzögerte Überempfindlichkeit auf vaskuläre Antigene auf (Typ IV), welche durch sensibilisierte T-Lymphozyten vermittelt wird. Da Patienten mit einer diabetischen Angiopathie oder Arteriitis temporalis diese Immunantwort nicht aufweisen, scheint es sich nicht um ein sekundäres Phänomen nach Gefäßläsionen zu handeln (Olsen F., 1974). Bei maligner Hypertonie wurde über eine erhöhte Aktivität der T-Lymphozyten berichtet (Gudbrandsson T., 1981).


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4.2.1.3 Das Komplementsystem beim essentiellen Hypertoniker

Eine andere wichtige Komponente des angeborenen Immunsystems ist das Komplementsystem, welches aus mindestens 20 verschiedenen Plasmaproteinen besteht und dem Schutz vor Mikroorganismen dient. Das Protein C3 macht den größten Bestandteil des Komplementsystems aus. So ist die Aktivierung von C3 der entscheidende Schritt für die Aktivierung der Komplementkaskade. Für dieses Komplementprotein wurde ein genetischer Polymorphismus nachgewiesen: die Allele C3F und C3S, wobei das C3F Protein eher mononukleäre Zellen bindet. Interessanterweise exprimieren 64 % der Patienten mit essentieller Hypertonie das C3F Protein (Ebringer A., 1971).

4.2.2 Immunpathologie der experimentellen spontanen Hypertonie

Mehrere Modelle der spontanen Hypertonie (wie spontan hypertensive Ratten (SHR) oder Lyon hypertensive Ratten) weisen Abnormalitäten des Immunsystems auf, welche mit der Hochdruckerkrankung assoziiert sind.

Takeichi (Takeichi N., 1980) et al. berichteten über eine verminderte Anzahl von T-Lymphozyten bei erwachsenen SHR sowie eine signifikante Abnahme dieser Zellpopulation im Alter im Vergleich zu Wistar Kyoto Ratten (WKY). Außerdem wurde von Fanon nachgewiesen, dass die Funktion der T-Lymphozyten eingeschränkt ist (Fanon L.D., 1992). SHR weisen eine verminderte Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ IV auf. Ba zeigte, dass diese Veränderungen des Immunsystems bei SHR mit dem Hochdruck korrelierten (Ba D., 1982).

Weiterhin wurden Thymusantikörper sowie erhöhte IgA-Plasmaspiegel bei diesen Tieren nachgewiesen (Takeichi N., 1981; Chen C.-M., 1993). Die Interaktion von B- und T-Lymphozyten bei der Antikörperproduktion ist gestört.


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Die Summe diese Abnormalitäten führte zu der Hypothese, dass die Hypertonie der SHR Ergebnis eines Autoimmunphänomens sein könnte (Bendlich A., 1981; Khraibi A.A., 1987; Bataillard A.,1989).

Das Immunsystem ist ebenfalls in die Ätiologie anderer Modelle der spontanen Hypertonie, wie das der Lyon hypertensiven Ratte involviert. So führt die neonatale Entfernung des Thymus bei diesen Tieren zur signifikanten Blutdrucksenkung (Bataillard A., 1986).

Bataillard konnte zeigen, dass die in vivo Gabe von Silica, einem selektiven Monozytentoxin, den Hypertoniegrad bei Lyon hypertensiven Ratten reduziert und die Ausbildung einer Hypertrophie des linken Ventrikels verhindert (Bataillard A., 1995).

Obwohl eine starke Assoziation zwischen Alterationen des Immunsystems und der Hypertonie vorhanden ist, sind die spezifischen immunologischen Mechanismen, welche zur Pathogenese des Bluthochdrucks beitragen, bisher unklar.

4.3 Die Rolle des Renin-Angiotensin Systems in der Immunpathologie

Eine wichtige pathophysiologische Komponente in der Hypertoniegenese ist das Renin-Angiotensin System (RAS). Angiotensin II ist das Endprodukt nach Spaltung seiner Vorstufen Angiotensinogen und Angiotensin I durch Renin und Angiotensin Converting Enzym. Systemisches Angiotensin II aktiviert die Arterien, Nieren, Nebennieren und das Herz, indem es u.a. die Noradrenalin-, Renin- und Aldosteronfreisetzung stimuliert. Vor Ort übt Angiotensin II autokrine-parakrine Effekte auf Arterien sowie das Herz aus und spielt eine wichtige Rolle in der Ausbildung der Atherosklerose. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor, bindet an Rezeptoren der glatten Muskulatur, welche zur


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Aktivierung der Phospholipasen führen und aktiviert Calcium-Kanäle, was zu einer verstärkten Kontraktion der glatten Muskulatur führen kann (Chobanian A.V., 1996b).

Angiotensin II wirkt auf spezifische Rezeptoren: AT1 und AT2 ein, welche im gesamten Körper vorkommen. Die Wirkung erfolgt durch Induktion der Protonkogene c-fos, c-myc und c-jun und der Genexpression von Wachstumsfaktoren wie TGF-ß (transforming growth factor ß), PDGF (platelet-derived growth factor) und Fibroblasten Wachstumsfaktor (Keidar S., 1998). Das führt u.a. zur Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur (Daemen M.J., 1991; Gibbons G.H., 1992). Es konnte auch gezeigt werden, dass Angiotensin II über den AT1- und AT2-Rezeptor zur Apoptose von Myozyten führt (Cigola E., 1997, de Gasparo M., 1999).

Weiterhin wurde nachgewiesen, dass Angiotensin II zur Freisetzung von chemotaktischer Substanzen aus den Endothelzellen, welche zur Akkumulation von Neutrophilen führen, beiträgt (Farber H.W., 1985). Angiotensin II führt im Tierexperiment sowie beim Menschen zur Hochregulation von Adhäsionsmolekülen und Chemokinen in den zirkulierenden Monozyten und zellulären Elementen der Gefäßwand (Foris G., 1983; Holtz J., 1994). Diese Hochregulation erfolgt über Nuklearfaktor kappa-B (NF_B) (Hernandez-Presa M., 1997). So wurde die beobachtete Aktivierung von Monozyten in Aorten von Ratten, welche mit Angiotensin II infundiert wurden, begleitet von einem signifikanten Anstieg der MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1) mRNA Expression (Capers Q., 1997).

Olsen berichtete, dass wiederholte Blutdruckanstiege, induziert durch intravenöse Injektionen von Angiotensin II, zu einer verzögerten Überempfindlichkeit (Typ IV) der Tiere auf Gefäßhomogenate führen (Olsen F., 1981) sowie eine autoimmun-ähnliche Erkrankung der eigenen Gefäße hervorrufen können (Olsen F., 1984). Fukai konnte


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zeigen, dass Angiotensin II zu einer Zunahme des oxidativen Stresses führt, welcher zur Infiltration der Intima mit Monozyten/Makrophagen beitragen kann (Fukai T., 1999).

Durch diese komplexen Interaktionen sowie den hormonellen Einfluss, welcher zur Hypertonie führt, kann Angiotensin II die Ausbildung der Atherosklerose unterstützen (Paul M., 1992; Chobanian A.V., 1996b).

Autoradiographische Studien wiesen bereits 1991 Angiotensin II in frühen Atherom-ähnlichen Läsionen von Kaninchenarterien nach (Zambetis-Bellesis M., 1991). In einer Subpopulation von Rattenmakrophagen/-monozyten wurde die Expression von Renin nachgewiesen, somit können diese Zellen unter bestimmten pathologischen Bedingungen ein Reservoir für Renin im Gewebe darstellen (Iwai N., 1996).

Kitazono konnte 1995 große Mengen Angiotensin II in humanen mononukleären Zellen nachweisen (Kitazono T., 1995). Nach neuerer Literatur wird Angiotensin II in atherosklerotischen Plaques von Koronarien exprimiert (Schieffer B., Circulation 2000) und ist in den Makrophagen atherosklerotischer Läsionen beim Menschen enthalten (Potter D.D., 1998).

Bei Hypertonikern mit erhöhter Plasma-Renin Aktivität wurde ein fünffach höheres Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden, nachgewiesen (Aldermann M.H., 1991).

Da die Oxidation von LDL einer der führenden Risikofaktoren zur Ausbildung einer Arteriosklerose sein soll, wurde die Beziehung zwischen Hochdruck und LDL Oxidation u.a. von Keidar untersucht (Keidar S., 1998). Dabei konnte er zeigen, dass Angiotensin II die Makrophagen-Lipidperoxidation der Maus in vivo und vitro verstärkt. Dieser Effekt war dosisabhängig und beinhaltete die Bindung von Angiotensin II an seine Oberflächenrezeptoren auf dem Makrophagen. Mit einem AT1-Rezeptorantagonisten konnten die atherosklerotischen Läsionen signifikant reduziert werden, so dass davon


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auszugehen ist, dass Angiotensin II in die Atherogenese involviert ist. Ob Angiotensin II für die Initiierung dieser pathophysiologischen Veränderungen verantwortlich ist, bleibt unklar, allerdings scheint Angiotensin II Co-Faktor oder Marker dieser Alterationen zu sein.

Das Renin-Angiotensin System kann auf mehreren Ebenen gehemmt werden und damit die Wirkung seines aktiven Peptids Angiotensin II reduziert werden. Die Blockade des AT1-Rezeptors durch einen AT1-Antagonisten ist dabei spezifisch. Allerdings wird Angiotensin II nicht ausschließlich über das RAS generiert. Nahezu alle physiologischen und pathophysiologischen Effekte von Angiotensin II werden über den AT1-Rezeptor vermittelt. Nach neuesten Erkenntnissen weist der AT2-Rezeptor im Gegensatz zum AT1-Rezeptor antiproliferative Eigenschaften auf und beeinflusst die Differenzierung und Regeneration der Nervenzellen (de Gasparo M, 1999).

4.4 Hypertonie und vermehrte Superoxidproduktion

Superoxidanionen reduzieren die Bildung von NO durch das Endothel (Vanhoutte P.M., 1995), verstärken die Leukozytenadhäsion und führen zur Zunahme des peripheren Widerstandes (Swei A., 1997).

Erste Hinweise auf eine vermehrte Superoxidproduktion bei der Hypertonie erbrachten Messungen der Reduktion von Nitroblautetrazolin in Tieren, welche mittels Infusion von Vasokonstriktoren kurzfristig hohe Blutdruckwerte aufwiesen (Wei E.P., 1985; Kontos H.A., 1985). Interessanterweise war gleichzeitig die Endothel-abhängige Gefäßdilatation deutlich abgeschwächt. Diese Beobachtungen führten zu der Annahme, dass Superoxid eine Schlüsselrolle bei den Hypertonie-induzierten Veränderungen der vaskulären Reaktivität einnimmt.


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In weiteren Studien wurde die Superoxidproduktion in Endothelzellen SHR sowie Aortensegmenten von Ratten nach Infusion von Angiotensin II direkt gemessen (Grunfeld S., 1995; Rajagopalan S., 1996). Laut Grunfeld führte die Zugabe von Superoxid-dismutase nicht nur zur Normalisierung der Superoxidproduktion sondern auch zur Normalisierung des Blutdruckes.

Eine erhöhte Superoxidproduktion wurde ebenfalls bei Patienten mit essentieller Hypertonie nachgewiesen (Sagar S., 1992).

In die Mechanismen der Monozytenrekrutierung sind redox-sensitive Schritte involviert, welche im Tierversuch auch ohne Hyperlipidämie mit einer vermehrten Anlagerung mononukleärer Zellen an die Arterienwand assoziiert sind (Haudenschild C.C., 1981). Allerdings weisen 40% der Hypertoniker Gesamtplasmacholesterolspiegel von ge 240 mg/dL (Working Group on Management of Patients with Hypertension and High Blood Cholesterol, 1991). So scheint ein Grund für das gehäufte Auftreten von Arteriosklerose bei Hypertonikern der oxidative Stress bzw. die Schädigung des Endothels zu sein.

Letztendlich gibt es inzwischen Beweise dafür, dass die NO Produktion bei der Hypertonie nicht alteriert ist, aber die Bioverfügbarkeit aufgrund der exzessiven Superoxidproduktion der Gefäßwand reduziert ist (Kojda G., 1999).

4.5 Periphere Monozyten

Die Monozyten gehören zu den mononukleären Phagozyten, welche sich von einer gemeinsamen Stammzelle aus dem Knochenmark ableiten. Die Vorläufer der Myeloidzellen werden zu Promonozyten im Knochenmark, die zu Blutmonozyten ausdifferenzieren. Sie wandern aus einem zirkulierenden Pool in die verschiedenen


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Organe und Gewebesysteme aus und werden zu Makrophagen. Im Vergleich zum Lymphozyten ist der humane periphere Monozyt eine große Zelle von 10-16 µm Durchmesser, die gewöhnlich einen hufeisenförmigen Nukleus hat und oft schwach azidophile Granula enthält (Abb. 1).

Abb. 1 Peripherer Monozyt mit charakteristischem hufeisenförmigen Kern und azidophiler Granula, Giemsa-Färbung.

Monozyten zeigen eine starke Adhäsion an Glas- und Plastikoberflächen und können Organismen oder sogar Tumorzellen in vitro aktiv phagozytieren. Für Monozyten spezifisch ist der CD14-Rezeptor für lipopolysaccharidbindendes Protein, das normalerweise im Serum vorhanden ist und gramnegative Bakterien umhüllt (Roitt I., 1998).


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4.5.1 Aktivierung peripherer Monozyten

Die mögliche Rolle zirkulierender Monozyten in der Pathologie der Hypertonie und Arteriosklerose des Hypertonikers ist von großem Interesse, aber aufgrund der komplizierten und anfälligen Isolierung dieser Zellen sind diesbezügliche Publikationen spärlich. So ist die Anzahl aktivierter Monozyten bei SHR signifikant erhöht gegenüber den Werten von normotensiven Wistar Kyoto Ratten (Schmid-Schönbein G.W., 1991).

Die ubiquitär vorkommenden Monozyten, Vorstufe der Gewebsmakrophagen, sind an jeder Phase der Atherogenese beteiligt (Ross R., 1999). Die aus den Monozyten gebildeten Makrophagen sind Antigen-präsentierende Zellen, sezernieren Zytokine, Chemokine, Wachstum-regulierende Moleküle, Metallproteinasen, andere hydrolytische Enzyme und phagozytieren.

Allgemein wird davon ausgegangen, dass primär die Sekretion von Endothelzellfaktoren zur Monozytenaktivierung führt (Lüscher T.F., 1995).

Die Aktivierung von mononukleären Phagozyten wird in der Regel als zweiphasiges Ereignis aufgefasst.

Durch den initialen Kontakt mit sensibilisierenden Stimuli werden eine Reihe von Zellfunktionen heraufreguliert (Johnston R.B., 1988). Dies beinhaltet eine erhöhte basale, intrazelluläre Kalziumkonzentration wie auch eine vermehrte Fähigkeit zur Endozytose (Marodi L., 1991 und 1993).

Durch den zweiten Kontakt mit z.B. Adhäsionsmolekülen, bakteriellen chemotaktischen Produkten wie FMLP (Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin), Lipopolysaccharide werden die mononukleären Zellen aktiviert und sezernieren große Mengen pro-entzündlicher Mediatoren (Johnston R.B:, 1988; Zembala M., 1989; Gallin J.I., 1992).


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Solche Mediatoren sind entweder spezifischer Natur (Zytokine, Leukotriene, Prostaglandine etc.) oder es sind unspezifische Effektormoleküle (Superoxidradikale, Stickoxid) deren Aufgabe die ungezielte Zerstörung von Antigenen und umliegendem Gewebe ist.

4.5.1.1 Pro-entzündliche Zytokine

Als Initiatoren von Entzündungsreaktionen werden Antigen-präsentierende Zellen und insbesondere die, durch sie sezernierten, pro-entzündlichen Zytokine angesehen. Aufgrund ihrer potenten, entweder direkt immunologisch aktivierenden Eigenschaften oder über weitere Botenstoffe wie Zytokine oder Lipidmediatoren vermittelten Wirkung werden Interleukin-1, Interleukin-6 und Tumor Nekrose Faktor-alpha häufig auch zusammenfassend als pro-entzündliche Zytokine bezeichnet (Gallin J.I., 1992). Eine erhöhte Sekretion pro-entzündlicher Zytokine gilt als Hinweis für eine Aktivierung zirkulierender Monozyten (Jelinek D.F., 1987; Fiotti N., 1999). Aktivierte Monozyten bilden auch Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF.

Eine immunologische Aktivierung mit erhöhter Zytokinfreisetzung ist an den peripheren Monozyten von Patienten unterschiedlichster Krankheitsbilder zu finden: wie M.Crohn, Colitis ulzerosa, Autoimmunerkrankungen, rheumatoider Arthritis oder Kollagenosen (Kirkham B., 1991; Schreiber S., 1992; Cominelli F., 1996; Hill C.M., 1996).

Monozyten sind das Hauptreservoir des sezernierten Interleukin-1. Sie produzieren vor allem IL-1ß. Interleukin-1ß hat über seine unterstützende Funktion im Rahmen der T-Zellaktivierung hinaus eine Vielzahl weiterer biologischer Eigenschaften (Cominelli F., 1989; Dinarello C.A., 1993), indem es die Aktivierung und Differenzierung von B- Lymphozyten fördert. Weiterhin vermag IL-1ß die Sekretion in immunologische


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Aktivierungsprozesse eingreifender Faktoren wie Interferon-gamma, Interleukin-2 oder Interleukin-6 zu induzieren. Interleukin-1 hemmt das Wachstum von Endothelzellen in vivo und in vitro. Es verursacht Alterationen der Endothelfunktion in vivo und unterstützt thrombotische Prozesse. IL-1 spielt ein wichtige Rolle bei der Entstehung der Atherosklerose und Vaskulitis. IL-1 verstärkt die Adhäsion von Neutrophilen, Monozyten, T- und B-Zellen durch die vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen wie ICAM-1 (intercellular adhesion molecule) und ELAM (endothelial leukocyte adhesion molecule).

IL-1 in Kombination mit anderen Zytokinen ist eine wichtige Komponente der Entzündungsreaktion: so verstärkt es z.B. in Endothelzellen den Metabolismus der Arachidonsäure. Außerdem wurde eine vermehrte Sekretion von Entzündungseiweißen wie Kollagenase, Elastase und Plasminogen Aktivator beobachtet. (Dinarello C.A.; 1996 und 1997)

Viele der biologischen Eigenschaften des Interleukin-1 überlappen sich mit denen des Tumor Nekrose Faktor-alpha (Dinarello C.A., 1992). TNF-alpha induziert bei Endothelzellen die Bildung von PDGF (Hajjar K.A., 1987), IL-1 bei Zellen der glatten Muskulatur. PDGF kann Fibroblasten und Zellen der glatten Muskulatur zur Proliferation anregen.

TNF-alpha wird sezerniert von Makrophagen, Monozyten, Neutrophilen und T-Zellen meist nach Stimulation mit LPS. TNF-alpha in Kombination mit IL-1 ist für verschiedene Alterationen des Endothels verantwortlich. Es hemmt antikoagulatorische Mechanismen und verstärkt thrombotische Prozesse bei der Artherosklerose, Vaskulitiden und der disseminierten intravasalen Gerinnung. TNF-alpha ist ein potenter chemotaktischer Faktor für Neutrophile und verstärkt ihre Adhärenz an das Endothel. Obwohl TNF in vitro das Wachstum der Endothelzellen hemmt ist es in vivo ein potenter Angiogenese Faktor. TNF-alpha induziert die Synthese von IL-1. (Tracey K.J., 1990; Neta R., 1992)


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IL-6 wird von vielen verschiedenen Zelltypen produziert. Der Hauptteil wird von stimulierten Monozyten, Fibroblasten und Endothelzellen produziert. IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin, welches die antigenspezifische Immunantwort beeinflusst sowie die Entzündungsreaktionen. Es ist einer der wichtigsten physiologischen Mediatoren der „akuten Phase Reaktion“. IL-6 hemmt die Synthese von IL-1 und TNF (Akira S., 1990). (Hirano T., 1990; Wolvekamp M.C., 1990; Brach M.A., 1992)

4.5.1.2 Oberflächenmarker

Die Aktivierung von Monozyten führt zur Heraufregulierung von Rezeptoren auf deren Oberfläche, wie 1. muzin-ähnliche Moleküle, welche Selektine binden; 2. Integrine, welche Adhäsionsmoleküle der Immunglobulin Superfamilie binden und 3. Rezeptoren, welche chemotaktische Moleküle binden. Zu den Integrinen gehören die CD11b-Rezeptoren, welche wahrscheinlich für die Adhäsion verantwortlich sind und vor allem auf aktivierten Monozyten/Makrophagen erscheinen. Dort treten sie zusammen mit CD11a (leucocyte function antigens = LFA-1) und CD11c auf. Sowohl CD11b als auch CD11c werden nach Aktivierung rasch exprimiert.

Inzwischen wurden zahlreiche Zelloberflächen-Gykoproteine an Leukozyten und Endothelzellen identifiziert. Diese Moleküle schließen eine Klasse von Adhäsionsfaktoren, den sogenannten Selektinen (E-, L- und P-Selektin) ein, welche die Monozyten stimulieren sich an das Endothel zu legen und einen Leukozytenwall zu bilden. Sie wirken zusammen mit der Immunglobulinfamilie der Zelladhäsionmoleküle, welcher VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) und ICAM-1 angehören, die zu Anhaften und Ausbreitung der Monozyten führen.


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ICAM-1 wird induziert durch veränderte Scherkräfte und Turbulenzen an den Endothelzellen. VCAM-1 wird im Endothel von Tieren mit erhöhtem LDL Cholesterol bzw. je nach Oxidationsstatus der Endothelzellen hochreguliert (Carlos T.M., 1990; Cybulsky M.I., 1991; Kim J.A., 1994).

4.6 Endothelzell-Monozyteninteraktionen

Generell werden 3 Schritte der Monozytenadhärenz an das Endothel unterschieden: 1. Die „rolling“ Phase, welche durch Selektine vermittelt wird und aus einer verlangsamten Bewegung der Leukozyten an der Oberfläche des Endothels besteht. Die anschließende sichere Adhärenz erfolgt mittels Vermittlung der ß2-Integrine wie z.B. ICAM-1. Diese Bindung erfordert die Aktivierung der Integrine durch Exposition der Neutrophilen gegenüber Aktivatormolekülen wie IL-8 oder PAF (platelet aggregating factor). Letztendlich, erfolgt die Transmigration durch das Endothel, getriggert durch einen Gradienten chemotaktischer Faktoren. Oxidiertes LDL kann einer dieser chemotaktischen Faktoren sein. Die Adhärenz von Monozyten an das arterielle Endothelium in Arealen von niedrigem Scherstress war eine der ersten Veränderungen, die nach Cholesterol-Fütterung von Versuchstieren nachzuweisen war (Gerrity R.G., 1979).

Einer der spektakulärsten Effekte der Hypoxie auf Endothelzellen ist die Zunahme der Adhäsivität für Neutrophile (Milhoan K.A., 1992; Ginis I., 1993; Arnould T., 1993). Mehrere Autoren berichteten auch, dass die Hypoxie per se zu einer Zunahme der Expression von CD18/CD11b auf der Oberfläche mononukläerer Zellen führt und damit eine verstärkte Adhäsion an Endothelzellen verursacht (Scannell G., 1995; Simms H., 1995; Montoya M.C., 1997).


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McCarron wies eine signifikant höhere Monozytenadhäsion an Endothelzellen spontan hypertensiver Ratten nach Stimulation mit LPS oder pro-entzündlichen Zytokinen wie Interferon-gamma, Interleukin-1ß und TNF-alpha im Vergleich mit normotensiven Wistar Kyoto Ratten nach (McCarron R.M., 1994).

So ändern humane Endothelzellen ihr Expressionsmuster von Monozyten bindenden Adhäsionsmolekülen unter dem Einfluss von pro-entzündlichen Zytokinen (Swerlick R.A., 1992). Auch liegen einige Adhäsionsmoleküle im Serum von Hochdruckpatienten in erhöhter Konzentration vor (Blann A.D., 1994; DeSouza C.A., 1997; Dörffel Y., 2000).

Clozel berichtete über eine endotheliale Dysfunktion und subendotheliale Monozyteninfiltration bei SHR (Clozel M., 1991). Eine gesteigerte subendotheliale Akkumulation von Monozyten bei SHR im Vergleich mit normotensiven WKY konnte auch Liu (Liu Y., 1996) nachweisen.

Die Hypertonie scheint die Empfindlichkeit des Endothels für Faktoren, welche die Monozytenadhäsion unterstützen, zu verstärken (McCarron R.M., 1994).

4.7 Hypertonie und Arteriosklerose

Die Hypertonie gehört zu den führenden Risikofaktoren bei der Ausbildung arteriosklerotischer Gefäßwandläsionen (Kannel W.B., 1986; Stamler J., 1989; Simon A., 1995; Violi F., 1996). In den industrialisierten Ländern ist die Hypertonie heute sogar der bedeutendste Risikofaktor für die Arteriosklerose, da sie Schrittmacher ist für die in der Morbiditäts- und Mortalitätsstatistik mit Abstand an erster Stelle stehenden zerebro- und kardiovaskulären Erkrankungen.


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Das „Internationale Atherosclerosis Project“ war eine der ersten Studien, welche schwerere und diffus auftretende artherosklerotische Läsionen bei Hypertonikern im Vergleich mit Normotonikern nachwies (McGill H.C., 1968). Klinische und experimentelle Daten zeigen, dass hoher Blutdruck die Entwicklung der Arteriosklerose fördert, insbesondere eine erhöhte Inzidenz zerebrovaskulärer Erkrankungen und der koronaren Herzkrankheit lassen sich nachweisen (Cagan A.R., 1976; Kannel W.B., 1980; Rossi G.P., 1992).

Nach der Framingham Studie besteht ein zwei- bis vierfach höheres Risiko, ein schweres kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, bei den 35-64 jährigen Patienten mit Hypertonie im Vergleich zu Normotonikern (Kannel W.B., 1993).

Tierexperimente belegen, dass der Hypertonus die Lipid-induzierte Atherosklerose verstärkt und die Reduktion des Blutdruckes eine Regredienz der pathologischen Veränderungen bewirkt (Chobanian A., 1990).

Die SHEP Studie konnte zeigen, dass bei älteren Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie, die medikamentöse antihypertensive Therapie zur Reduzierung der Inzidenz von Apoplexen sowie kardiovaskulären Ereignisse führt (SHEP Cooperative Research Group, 1991).

Metaanalysen von Moser aller großen klinischen Interventionsstudien der Hypertonie zeigten eine Abnahme der zerebrovaskulären Morbidität und Mortalität um 38 % gegenüber einer nur 16 % igen Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (Moser M, 1999). Daraus ist abzuleiten, dass Blutdruck und zerebrovaskuläre Morbidität eng miteinander korrelieren, die kardiovaskuläre Morbidität dagegen, von vielen weiteren Faktoren, wie Nikotinabusus, LDL, Alter usw. abhängig zu sein scheint.


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Arteriosklerose und Hypertonie sind verschiedene Krankheitsentitäten. Nicht bei jedem Patienten, der an einer Hypertonie leidet, muss sich eine extensive Arteriosklerose manifestieren, andererseits tritt die Arteriosklerose keinesfalls immer mit einem Hypertonus auf.

Die Atherosklerose ist ein ungleichmäßig nodulärer Typ der Arteriosklerose. Die Läsionen werden häufig als frühe Läsion (Initialläsionen und Fettstreifen), Intermediärläsionen, fibröse Plaques und komplizierte Läsionen klassifiziert. Initial- und Intermediärläsionen können nur chemisch oder mikroskopisch entdeckt werden. Fibröse Plaques sind palpable erhöht Bereiche einer Intimaverdickung. Die komplizierte Läsion ist eine kalzifizierte fibröse Plaque.

Die Hypothese “Response to injury“ ist die allgemein akzeptierte pathogenetische Theorie der Atherosklerose, die mit einer Vielzahl experimenteller Beweise übereinstimmt. Nach diesen Vorstellungen sind die die Intima auskleidenden Endothelzellen wiederholten oder kontinuierlichen Angriffen auf die Integrität ausgesetzt.

Als Resultat finden sich kleinste Veränderungen der arteriellen Endothelzellauskleidung sowie der zirkulierenden Monozyten. Diese geringen Verletzungen des Endothels können zu funktionellen Veränderungen der Zellen und zu einer gesteigerten Monozytenadhärenz führen. Das Anhaften von Monozyten an alterierte Endothelzellen und deren Migration in die Arterienwand, um sich zu ortsständigen Makrophagen zu entwickeln, scheint die früheste zelluläre Anomalie in der Atherogenese zu sein (Ross R., 1993).

Die Hauptmerkmale der Entwicklung einer arteriosklerotischen Läsion sind:

Die Hypertonie und Artherosklerose sind durch eine verstärkte Rekrutierung mononukleärer Zellen in der Intima charakterisiert (Chobanian A.V., 1996). Arterien von Hypertonikern sind verdickt, die Zellen der glatten Muskulatur können vermehrt sein und es findet sich eine erhöhte Ablagerung von Bindegewebe. In der Tat ist die mit der Hypertonie vergesellschaftete Arteriosklerose charakterisiert durch eine entzündliche, proliferative Reaktion der Gefäßwand (Ross R., 1993).

In Anbetracht der Interaktionen der beiden Erkrankungen scheint es sinnvoll, Mechanismen anzunehmen, die beiden gemeinsam sind. So wurde im Tierexperiment bereits die Hypertonie-bedingte Expression von verschiedenen Wachstumsfaktoren und Zytokinen nachgewiesen, welche zu der Zellanhäufung in Plaques beitragen kann (Sarzani R., 1989).

Die Ursachen, die zu einer erhöhten Inzidenz der Arteriosklerose bei Hypertonikern führen, konnten bisher nur unvollständig geklärt werden. Zu den potentiellen Mechanismen gehören: eine endotheliale Dysfunktion, eine erhöhte Permeabilität des Endothels für Lipoproteine, eine erhöhte Adhärenz mononukleärer Zellen, erhöhter oxidativer sowie hämodynamischer Stress, welcher eine Plaqueruptur triggern kann (Blann A.D., 1993; Frostegard J., 1998; Tummala P.E., 1999).

Der zentrale Angriffspunkt beider Erkrankungen scheint das Endothel zu sein. Die Hypertonie ist assoziiert mit morphologischen und funktionellen Alterationen des Endothels. Die morphologischen Veränderungen beinhalten die subendotheliale Akkumulation von Fibrin, zelluläre Infiltrationen sowie eine Schwellung der


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Endothelzellen. Funktionell alteriert sind die Endothel-abhängige Regulation des Gefäßtonus, einschließlich der NO, Endothelin und Cyclooxygenase vermittelten Prozesse (Susic D., 1997).

Die Arteriosklerose wird laut Ross heute als eine inflammatorische Erkrankung angesehen (Ross R., 1999). Atherogene Stimulanzien, wie erhöhte LDL-Konzentrationen scheinen die Entzündungsreaktion durch die Expression mononukleärer Leukozyten rekrutierender Mechanismen auszulösen. So wird das Gen für VCAM-1 partiell von Transkriptionsfaktoren, welche durch oxidativen Stress reguliert werden, kontrolliert (Marui N., 1993). Parallel dazu wurde bewiesen, dass die Hypertonie ebenfalls oxidativen Stress auf die Arterienwand ausübt. Andererseits kann die Hypertonie den bereits initiierten Prozess durch eine weitere Druckschädigung des Endothels verstärken.

Interessanterweise war die Anzahl von Atheromen in autopsierten Aortenwänden bis zum 50. Lebensjahr der Patienten gleich unabhängig davon, ob eine Hypercholesterinämie vorlag oder nicht. Allerdings lag die Frequenz der Atherome bei Hypertonikern deutlich über der von Normotensiven (Homma S., 1997). Als geeigneter Indikator zur Beurteilung des Arterioskleroserisikos wird heute jedoch der LDL-HDL-Index gewertet.

In den letzten Jahren wurde uns mit dem hochauflösendem Ultraschall die Möglichkeit gegeben, artherosklerotische Plaques beim Menschen in vivo mit einer nicht invasiven Methode nachzuweisen. Bereits eine Zunahme der Intima-Mediadicke lässt sich so sonographisch nachweisen.

Tatsächlich scheint die Arteriosklerose nur in den Teilen des Gefäßsystems vorzukommen, die hohen Drücken ausgesetzt sind. Fry geht davon aus, dass veränderte Flusscharakteristika bei Hypertonikern insbesondere im Bereich von Gefäßaufzweigungen zu Endothelläsionen führen (Fry D.L., 1976).


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Zusammenfassend kommt den, die chronische Entzündungsreaktion bei der Arteriosklerose einleitenden Faktoren aus therapeutisch-diagnostischer Sicht eine gleichwertige oder sogar größere pathophysiologische Bedeutung zu als den ursächlichen, die Erkrankung auslösenden, immunologischen Ereignissen. Dabei stehen die mononukleären Phagozyten am Anfang der Immunkaskade. Sie sind daher für die Auslösung der immunologischen Reaktion möglicherweise von hoher Relevanz.


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Tue Dec 30 10:20:32 2003