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Einleitung

Der Begriff „Herzinsuffizienz“ charakterisiert einen Krankheitszustand unterschiedlicher Ätiologie, bei welchem das Herz trotz eines ausreichenden venösen Angebotes nicht in der Lage ist, die vom peripheren Gewebe benötigte Blutmenge zu fördern (Katz 2002). Die häufigste Ursache für die Entwicklung einer chronischen Herzinsuffizienz ist heute die koronare Herzkrankheit; außerdem können vor allem Hypertonus, Herzklappenerkrankungen, idiopathische Kardiomyopathien und Myokarditiden für das Auftreten einer chronischen Herzfunktionsminderung verantwortlich sein (Bourassa 1992, Cowie 1999, Lip 2000).

Nach den Ergebnissen der Framingham-Studie (Kannel 1991) beträgt die jährliche Inzidenz der Herzinsuffizienz im Alter von 35-64 Jahren 1-3 ‰, dagegen bereits 7 ‰ im Alter von 65-94 Jahren. In der britischen Hillingdon-Studie lag die Prävalenz der Herzinsuffizienz in der Gesamtbevölkerung bei 0,3-2,4 %, stieg jedoch auf 3,0-13,0 % bei über 65jährigen (Cowie 1999). Diese exemplarisch angeführten Daten kennzeichnen die chronische Herzinsuffizienz als medizinisches und gesundheitspolitisches Problem ersten Ranges in den Industrieländern.

Wie die klinische und experimentelle Forschung der letzten 15-20 Jahre gezeigt hat, spielt die komplexe Regulation neurohumoraler Mediatoren eine zentrale pathophysiologische Rolle in der Herzinsuffizienz (Packer 1992, De Bold 1996): So mündet die Aktivierung vasokonstriktorischer, natrium-retinierender, pro-mitogener und pro-fibroproliferativer Mediatoren wie Noradrenalin (Chidsey 1962), Angiotensin-II (Dzau 1981), Vasopressin (Kojima 1966) und Endothelin-1 (Stewart 1992) in einen Circulus vitiosus aus kardialer Pumpschwäche und reflektorischer Salz- und Volumenüberladung, Nachlasterhöhung und Fibroproliferation, der letztlich zur terminalen Herzinsuffizienz führt. Andererseits wurden vasodilatatorische, natriuretische und anti-mitogene Faktoren identifiziert, die im Rahmen der neurohumoralen Aktivierung eine kompensatorische Wirkung entfalten. Zu diesen Mediatoren gehören “atrial natriuretic peptide” (Raine 1986), “brain natriuretic peptide” (Yasue 1994), Bradykinin (Cheng 1998) sowie Adrenomedullin (Jougasaki 1995). Die therapeutische Wirksamkeit einer selektiven Mediatorbeeinflussung konnte in großen prospektiven klinischen Studien wie CONSENSUS (The CONSENSUS Study Group 1987) und SOLVD (The SOLVD Investigators 1991) für die Hemmstoffe des „angiotensin-converting enzyme“ (ACE-Hemmer) sowie in CIBIS (The CIBIS-II Investigators 1999), MERIT (The MERIT-HF Study Group 1999) und COPERNICUS (Packer 2002) für die Antagonisten der adrenergen β -Rezeptoren demonstriert werden.


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Die hier im Rahmen einer kumulativen Habilitation vorgelegten Arbeiten fassen die wichtigsten Ergebnisse des Autors zum Thema „Neue Mediatoren in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz“ zusammen. Folgende neurohumorale Faktoren waren dabei Gegenstand klinischer und experimenteller Untersuchungen: Relaxin, Urotensin-II, Endothelin-1 und Adrenomedullin.

Die erste Arbeit, „The pregnancy hormone relaxin is a player in human heart failure“, untersuchte eine mögliche Rolle des Peptidhormones Relaxin in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz. Relaxin, ein zur Insulinfamilie gehörendes Peptid, ist seit seiner Entdeckung (Hisaw 1926) als ein zentrales Schwangerschaftshormon des Menschen und anderer Säuger bekannt, welches wichtige Funktionen bei der Implantation der Frucht, der Änderung der Bindegewebszusammensetzung im Geburtstrakt und der Regulation der myometrialen Aktivität ausübt (Goldsmith 1995). Seit Mitte der 80er Jahre zeigten neue experimentelle Befunde, dass exogen appliziertes Relaxin auch vasodilatatorische, anti-fibrotische und pro-angiogenetische Eigenschaften besitzt und darüber hinaus eine wichtige Rolle in der Osmolalitätsregulation spielt (Bani 1997). Auf der Grundlage dieser Befunde wurde untersucht, ob es eine Genexpression von Relaxin im kardiovaskulären System des Menschen gibt, ob diese mit dem Schweregrad der Herzinsuffizienz korreliert und welche Interaktionen mit anderen Mediatoren, insbesondere mit Endothelin-1, auftreten.

Die Arbeit belegte erstmals, daß Relaxin im humanen kardiovaskulären System konstitutiv exprimiert wird und daß dieses Peptid mit großer Wahrscheinlichkeit eine relevante kompensatorische Rolle im Rahmen der neurohumoralen Aktivierung bei Herzinsuffizienz spielt. Diese Aussagen stützen sich auf folgende Befunde: Die Plasmaspiegel von Relaxin korrelieren mit dem klinischen Schweregrad der Herzinsuffizienz; eine akute hämodynamische Verbesserung von Patienten mit schwerer, dekompensierter Herzinsuffizienz vermindert auch deren Relaxinspiegel. In Proben von insuffizientem Myokard zeigt sich eine deutliche Erhöhung der bereits in gesundem Myokard nachweisbaren Genexpression von H1- und H2-Relaxin. Drei Viertel aller Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz weisen eine koronare Nettofreisetzung von Relaxin auf; Myozyten und interstitielle Zellen lassen sich immunhistologisch als Quellen von Relaxin-Immunreaktivität identifizieren. Funktionelle Experimente an isolierten Rattenherzen demonstrieren, dass die Erhöhung des enddiastolischen Ventrikeldruckes, ein Charakteristikum der kardialen Pumpschwäche, zur Stimulation der Genexpression von Relaxin führt. Relaxin inhibiert außerdem die durch Angiotensin-II oder Erhöhung des Perfusionsdruckes stimulierte Sekretion von Endothelin-1 in pulmonalvaskulären Endothelzellen; dabei stellt die angiotensin-II-vermittelte Stimulation von Endothelin-1 [Seite 3↓] wiederum einen charakteristischen Mechanismus der neurohumoralen Aktivierung dar. Schließlich belegt die signifikante inverse Korrelation zwischen den zirkulierenden Spiegeln von Endothelin-1 und Relaxin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz die potentielle Relevanz der erhobenen funktionellen Befunde.


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13.01.2004