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Relaxin, a Pregnancy Hormone, Is a Functional Endothelin-1 Antagonist
Attenuation of Endothelin-1–Mediated Vasoconstriction by Stimulation of Endothelin Type-B Receptor Expression via ERK-1/2 and Nuclear Factor-kB

Thomas Dschietzig, Cornelia Bartsch, Christopher Richter, Michael Laule, Gert Baumann, Karl Stangl

January 2003; 10/24: 1-10


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Nach der Identifizierung eines kompensatorischen Mediators, Relaxin, wurde die mögliche Relevanz eines weiteren gefäßaktiven Peptides, Urotensin-II, untersucht. Urotensin-II ist ein ursprünglich als Neuropeptid entdeckter Mediator (Pearson 1980) aus der Somatostatinfamilie, welcher auch im kardiovaskulären System, vor allem in Myozyten, glatten Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen, exprimiert wird (Coulouarn 1998). Die vasokonstriktorische Potenz von Urotensin-II übertrifft selbst die des bislang stärksten bekannten Vasokonstriktors, Endothelin-1, wenngleich die Maximaleffekte deutlich schwächer sind; das Peptid ist außerdem ähnlich wie Endothelin-1 in der Lage, eine endotheliale Freisetzung von Stickstoffmonoxid zu induzieren (Ames 1999, Bottrill 2000). Wie für Relaxin lagen auch für Urotensin-II keinerlei Berichte über eine pathophysiologische Bedeutung im kardiovaskulären System vor.

In „Plasma levels and cardiovascular gene expression of urotensin-II in human heart failure“ wurde der Versuche unternommen, die Rolle von Urotensin-II bei der Herzinsuffizienz des Menschen zu kennzeichnen. In diese klinische Pilotstudie wurden Patienten mit schwerer, dekompensierter Herzinsuffizienz (funktionelle Klasse NYHA III-IV, cardiac index < 2,5 l/min/m , pulmonalkapillärer Verschlussdruck PCWP > 25 mm Hg), Patienten mit moderater Herzinsuffizienz (NYHA II, cardiac index > 2,5 l/min/m , PCWP < 20 mm Hg) und herzgesunde Kontrollpatienten eingeschlossen. Es konnte keine Korrelation zwischen dem Schweregrad der Herzinsuffizienz und den Plasmaspiegeln von Urotensin-II nachgewiesen werden; eine hämodynamische Verbesserung der schwer herzinsuffizienten Patienten war gleichfalls nicht von einer Änderung der zirkulierenden Urotensin-II-Spiegel begleitet. Es fand sich kein Unterschied in der myokardialen und vaskulären Genexpression von Urotensin-II zwischen Proben von terminal herzinsuffizienten Patienten und Kontrollproben.

Diese Ergebnisse sprechen zunächst nicht für eine bedeutende Rolle von Urotensin-II in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz; für eine abschließende Einschätzung sind jedoch weitere, umfangreichere Studien notwendig. Die Frage nach der physiologischen und pathophysiologischen Bedeutung von Urotensin-II ist derzeit Gegenstand einer sehr kontroversen wissenschaftlichen Debatte. Die eigenen Ergebnisse schließen eine ausschließlich über die Regulation des Urotensin-II-Rezeptors vermittelte Stimulation des Systems nicht aus; andere Autoren kamen in ähnlich kleinen klinischen Studien zum Teil zu anderen Ergenissen hinsichtlich der myokardialen Genexpression (Douglas 2002) und der zirkulierenden Spiegel von Urotensin-II (Richards 2002). Diese Diskrepanzen sind zum einen durch die Unterschiedlichkeit der verschiedenen neuentwickelten Testkits zum Nachweis von Urotensin-II und zum anderen, hinsichtlich der Analyse der Genexpression im Myokard, durch die kleine Zahl der jeweils eingeschlossenen Patienten, insbesondere die meist sehr kleine Zahl an Kontrollproben, erklärbar.


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13.01.2004