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Plasma levels and cardiovascular gene expression of urotensin-II in human heart failure

Thomas Dschietzig, Cornelia Bartsch, Rainer Pregla, Heinz Robert Zurbrügg, Franz Paul Armbruster, Christoph Richter, Michael Laule, Elfrun Romeyke, Charlotte Neubert, Wolfgang Voelter, Gert Baumann, Karl Stangl

2002; 110: 33– 38


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Im Gegensatz zu Relaxin und Urotensin-II ist die pathogenetische Rolle von Endothelin-1 (Yanagisawa 1988) und Adrenomedullin (Kitamura 1993) im Rahmen der Mediatoraktivierung in der Herzinsuffizienz bereits demonstriert worden (Stewart 1992, Jougasaki 1995). Wie schon ausgeführt, stellen beide Peptide Prototypen des neurohumoralen Antagonismus zwischen Vasokonstriktion, Natriumretention und Fibroproliferation einerseits und den entsprechenden kompensatorischen Mechanismen andererseits dar. Klinische Vorarbeiten aus unserer Arbeitsgruppe belegen eine besondere Rolle der Pulmonalstrombahn bei der Regulation der zirkulierenden Spiegel von Endothelin-1 und Adrenomedullin: So entwickeln Patienten mit schwerer, dekompensierter Herzinsuffizienz einen positiven transpulmonalen Konzentrationsgradienten für Endothelin-1 und seine Vorstufe, Big Endothelin-1, und einen negativen Gradienten entlang der Koronarstrombahn und der peripheren Zirkulation der Extremitäten; das heißt, dass eine verstärkte pulmonale Endothelinfreisetzung die zirkulierenden Spiegel des Peptides erhöht und so zu den deletären koronaren und peripheren Effekten von Endothelin-1 beiträgt (Stangl 2000). Patienten mit moderater, kompensierter Herzinsuffizienz weisen dagegen eine pulmonale und koronare Nettofreisetzung von Adrenomedullin auf, die im Stadium der Dekompensation nicht mehr detektierbar ist (Stangl 2002). Insbesondere für Endothelin-1 kommt es im Rahmen der hämodynamischen Rekompensation von herzinsuffizienten Patienten zu einer frappierend schnellen Rekonstitution der normalen physiologischen Balance entlang der Pulmonalstrombahn (Stangl 2000). Dies führte zu der Hypothese, dass der infolge der Linksherzinsuffizienz erhöhte pulmonalvaskuläre Druck einen direkten Regulator von Mediatorsynthese oder -freisetzung im Pulmonalendothel darstellt. Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurde eine Laminarflußkammer entwickelt, mit deren Hilfe die druckinduzierte Regulation aller genannten Mediatoren in pulmonalen Endothelzellen charakterisiert werden sollte.

Die Arbeiten „The adrenomedullin receptor acts as clearance receptor in pulmonary circulation“ und “Flow-induced pressure differentially regulates endothelin-1, urotensin II, adrenomedullin, and relaxin in pulmonary vascular endothelium” fassen diese Untersuchungen zur pulmonalendothelialen Regulation der genannten Mediatoren zusammen. Zunächst beschreibt die erstgenannte Veröffentlichung die Charakterisierung des pulmonalendothelialen Adrenomedullinrezeptors als Clearancerezeptor: An isolierten Rattenlungen und in pulmonalendothelialer Zellkultur erhöht die selektive Blockade des Adrenomedullinrezeptors die Konzentration des sezernierten Peptides. Dieser Effekt ist jedoch nicht durch eine Erhöhung der Genexpression von Adrenomedullin erklärbar und unabhängig von einer Proteinneusynthese; der blockierte Rezeptor muss also eine Clearancefunktion erfüllen. Radioligandenexperimente zeigen weiterhin, dass die funktionelle Adrenomedullinrezeptordichte [Seite 10↓] konstitutiv durch die basale Adrenomedullinsekretion stimuliert wird. Diese Befunde charakterisierten einen neuen Regulationsmechanismus des potenten pulmonalen Vasodilatators Adrenomedullin, dessen Bedeutung sich auch in den folgenden Untersuchungen zur scherspannungs- und druckinduzierten Mediatorregulation zeigte, welche in “Flow-induced pressure differentially regulates endothelin-1, urotensin II, adrenomedullin, and relaxin in pulmonary vascular endothelium” zusammengefasst sind.

In diesen Experimenten mit einer neuentwickelten Flusskammer zur getrennten Untersuchung scherspannungs- und druckvermittelter Einflüsse erwies sich eine klinisch relevante Druckerhöhung von 10 auf 30 mm Hg, einem Anstieg des pulmonalkapillären Verschlussdruckes von Normalwerten auf Werte bei dekompensierter Herzinsuffizienz entsprechend, als potenter Stimulus für eine differentielle Beeinflussung der einzelnen Mediatoren in pulmonalvaskulärem Endothel: Infolge veränderter Genexpression kommt es zu einer gesteigerten Synthese und Sekretion von Endothelin-1 und zu einer Verminderung der Urotensin-II-Freisetzung, während die vermehrte Produktion von Adrenomedullin aus der verminderten Expression des bereits beschriebenen Clearancerezeptors resultiert. Die pulmonalendotheliale Synthese von Relaxin bleibt unbeeinflusst. Variation der Scherspannung auf den einzelnen Druckniveaus hat keinen weiteren Einfluß.

Diese Arbeit kennzeichnete erstmals den pulmonalvaskulären Perfusionsdruck als Schlüsselregulator der Synthese gefäßaktiver Mediatoren und lieferte somit eine Erklärung für die Entstehung der in den klinischen Studien beobachteten transpulmonalen Freisetzung von Endothelin-1 und Adrenomedullin bei Herzinsuffizienz.


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13.01.2004