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Zusammenfassung

Das wichtigste Ergebnis der umseitig dargestellten klinischen und experimentellen Untersuchungen zur neurohumoralen Aktivierung bei Herzinsuffizienz ist die Charakterisierung des Schwangerschaftshormones Relaxin als kompensatorisch wirksamer Mediator und Gegenspieler des Vasokonstriktors Endothelin-1. Aufgrund des Spektrums der biologischen Eigenschaften von Relaxin – funktioneller Endothelin-1-Antagonismus, Vasodilatation, Fibrosehemmung (Unemori 1990), Pro-Angiogenese (Unemori 1999), Föderung der glomerulären Filtration und Abschwächung renaler Vasokonstriktoreneffekte (Danielson 1999) – erscheint das Konzept einer therapeutischen Nutzung des Peptides naheliegend. Von besonderem Interesse könnten wegen des ausgeprägten Endothelinantagonismus und der anti-fibrotischen Eigenschaften die Effekte von Relaxin bei pulmonalvaskulärer Hypertonie sein. Bisherige therapeutische Anwendungen von Relaxin am Menschen, klinische Studien (Phase I bis III) bei Patienten mit Sklerodermie, belegten die prinzipielle kardiovaskuläre Potenz des Peptides (Zsebo 2000): Eine kontiniuerliche subkutane Infusion über 24 Wochen induzierte eine anhaltende Erhöhung des Herzzeitvolumens infolge verminderter Nachlast, verminderte den systolischen und diastolischen Blutdruck und verstärkte den renalen Blutfluß sowie die glomeruläre Filtration. Vor dem Versuch einer therapeutischen Nutzung von Relaxin oder Relaxinderivaten bei Patienten mit Herzinsuffizienz müssen natürlich weitere Studien zu biologischen Wirkungen und Signaltransduktion durchgeführt und vor allem weitere tierexperimentelle Daten gewonnen werden.

Bezüglich der Stellung von Urotensin-II in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz sprechen die dargestellten Ergebnisse zunächst nicht für eine signifikante Rolle des Peptides. Wie bereits angeführt, ist diese Fragestellung und auch die Frage nach der physiologischen Bedeutung von Urotensin-II derzeit Gegenstand einer sehr kontroversen wissenschaftlichen Debatte, so dass weitere und umfangreichere Studien zur endgültigen Klärung nötig sind.

Schließlich wurde in einem Flusskammermodell erstmalig der bei Herzinsuffizienz typischerweise erhöhte pulmonalvaskuläre Druck als Regulator der pulmonalendothelialen Mediatorsynthese identifiziert, was klinische Daten zur pulmonalen Freisetzung von Endothelin-1 und Adrenomedullin bestätigt und ergänzt. Diese Befunde sollten Anlaß sein, nun die Signaltransduktion („Mechanotransduktion“) druckinduzierter Prozesse zu untersuchen, welche im Gegensatz zur Transduktion scherabhängiger Vorgänge bisher kaum Gegenstand von Forschungsarbeiten war.


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Die aus den Arbeiten vieler Gruppen zur Bedeutung von Endothelin-1 und Adrenomedullin resultierenden therapeutischen Konzepte, Endothelinantagonismus zur Verhinderung der Wirkungen von Endothelin-1 und Vasopeptidaseinhibition zur Erhöhung der Spiegel von Adrenomedullin und anderen kompensatorisch wirksamen Peptiden, befinden sich derzeit im Rahmen prospektiver Studien in der klinischen Prüfung. Die ENABLE-Studie mit dem gemischen Endothelinrezeptorantagonisten Bosentan konnte den Nachweis einer Mortalitätsreduktion bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz nicht erbringen; dies hat die langjährige Diskussion um Vor- oder Nachteil einer Blockade von Endothelin-A- und Endothelin-B-Rezeptoren erneut belebt (Kalra 2002). Die Wirksamkeit eines selektiven Antagonisten der Endothelin-A-Rezeptoren (Darusentan) wir derzeit untersucht (HEAT-Studie). Die signifikanten Verbesserungen von Hämodynamik und Leistungsfähigkeit bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie unter Bosentan (BREATH-Studien) (Rubin 2002) belegen die pathogenetische Bedeutung des pulmonalen Endothelin-1-Systems, wenngleich Mortalitätsdaten noch ausstehen.

Die kardiologische und biologische Grundlagenforschung zur neurohumoralen Aktivierung in der Herzinsuffizienz hat bisher zur Entwicklung einer Reihe von klinisch nutzbringenden therapeutischen Konzepten geführt. Gleichzeitig stellt die Untersuchung in prospektiven klinischen Studien die abschließende Prüfung für die Relevanz neuer Mechanismen und Konzepte dar. So muss es auch das künftige Ziel sein, die in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Ergebnisse, insbesondere die Erkenntnisse zur Rolle von Relaxin in der Herzinsuffizienz, in der klinischen Praxis zu prüfen und in praktikable therapeutische Strategien zu überführen.


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13.01.2004