2  Material und Methoden

2.1  Studiendesign

Die Anlage der Arbeit ist pro- und retrospektiv. Dies ergibt sich aus dem Ziel, die pränatal erhobenen Befunde und das postnatale Management auf die Ergebnisqualität hin zu untersuchen.

Ausgangspunkt der Untersuchung sind alle Patienten, die nach pränataler Diagnostik mit Harntransportstörungen aufgefallen sind. Voraussetzung für die Weiterführung der Datensammlung ist die Geburt in der Universitätsfrauenklinik der Charité bzw. das Vorliegen der Ergebnisse der postnatalen Diagnostik in Wort und Bild. Im Untersuchungszeitraum 1984 – 1996 wurde bei 1.574 Feten aus 21 616 untersuchten Schwangerschaften pränatal eine kinderchirurgische Diagnose gestellt. Davon konnten 1.077 in eine umfassende Analyse einbezogen werden. Mit 990 Fällen rangierte damit die Anzahl der Fehlbildungen des Urogenitalsystems an erster Stelle, deutlich vor denen des Herz–Kreislauf–Systems (588 pränatale Diagnosen). Von diesen konnten 693 Diagnosen überprüft werden. Insgesamt kamen 1.060 pränatal als auffällig beschriebene Niereneinheiten zur Auswertung.

Bezüglich der operativen Therapie wurden nur die Ergebnisse gewertet, die aus im eigenen Hause durchgeführten Operationen resultieren. Es ist davon auszugehen, dass die operativen Eingriffe einer einheitlichen Schule entspringen, zum großen Teil von der Autorin selbst oder unter ihrer Assistenz ausgeführt wurden bzw. nach vergleichbaren Maßstäben erfolgten. Die postoperative Diagnostik erfolgte wiederum im eigenen Hause und ist so mit der präoperativen direkt vergleichbar. Die Befunde aus der Dispensairekontrolle entstammen überwiegend der eigenen Sprechstunde. Die Befunde der Dispensairebetreuung eines Teiles nicht operierter Kinder und insbesondere derer mit einer deutlichen Einschränkung der Nierenfunktion entstammen der Zusammenarbeit mit der Abteilung Kindernephrologie der Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde der Charité.

Somit ergeben sich folgende Einschlusskriterien für die Studie:

Tabelle 3: Studiendesign

Alle Vorgänge, die eines der Kriterien nicht erfüllten, wurden ausgeschlossen. Teilweise wurden je nach der Struktur der Fehlbildungen die Ergebnisse denen von Untergruppen gegenübergestellt, die sich aus nicht pränatal diagnostizierten Kindern rekrutierten. So konnten Veränderungen durch den Einfluss der pränatalen Diagnostik untersucht werden. Diese Patientendaten wurden explizit ausgewiesen.

Die Patientendateien werden in einem MS Exel-Programm geführt (Exel 2000 unter Windows 98). Die Berechnungen von Mittelwerten, Streuungen, Varianz und Standardabweichung erfolgten mittels der üblichen in dieser Software angegebenen Formeln. Als statistische Verfahren zur Signifikanzprüfung wurde der WILCOXON-Ranggruppentest für abhängige Stichproben bzw. die Vier–Felder-Tafel angewandt. Bei kleinen Stichproben (n < 20) kam die Korrektur nach YATES zum Einsatz. Prinzipiell wurde eine Irrtumswahrscheinlichkeit von p < 0,05 zugelassen. Bei einer höheren Irrtumswahrscheinlichkeit erfolgte die Einschätzung als „wahrscheinlich signifikant“ unter Angabe des entsprechenden Wertes für p. Bei offensichtlichen Unterscheiden wurde der Zeichentest angewendet. Als mathematisch - statistisches Standardwerk wurde WEBER [60] herangezogen.

Die Auswertung und Darstellung der pränatal sonografischen, postnatal sonografischen, radiologischen und nuklearmedizinischen Befunde erfolgt mit freundlicher Genehmigung und Unterstützung der Leiter der entsprechenden Einrichtungen.

Die fetalpathologischen, pathologischen und pathohistologischen Befunde wurden im Institut für Pathologie (Leiter Prof. Dr. Dietel), überwiegend von Frau Dr. med. Cornelia Tennstedt erstellt. Entsprechende erneute Sichtungen erfolgten durch die Autorin gemeinsam mit Frau Dr. Tennstedt. Einige fetale Urogenitalpakete wurden von der Autorin selbst präpariert, fotodokumentiert und histologisch beurteilt, überwiegend um Darstellungen aus verschiedenen Fetalwochen zu erhalten. Sie sind entsprechend ausgewiesen.

Gemäß des Studiendesigns wurden alle pränatalen Untersuchungen in der Abteilung Pränatale Diagnostik und Therapie der Universitätsfrauenklinik der Charité vorgenommen. Die hohe personelle Konstanz dieser Abteilung ermöglicht die Vergleichbarkeit der Befunde während des Beobachtungszeitraumes. Demgegenüber fand eine Vielzahl modernster Sonografiegeräte entsprechend der rasanten Geräteentwicklung Anwendung, so dass diese nicht im einzelnen ausgewiesen werden können.

Fallentsprechend erfolgte neben der Darstellung der Nieren und ableitenden Harnwege die Ausschlussdiagnostik weiterer Fehlbildungen unter indikationsgerechter Anwendung der zur Verfügung stehenden Mittel, einschließlich Fruchtwasserpunktion, Chorionzottenbiopsie, Fetalblutanalyse und Doppleruntersuchungen. Die Ergebnisse werden mit Genehmigung von Herrn Prof. Dr. R. Bollmann insoweit dargestellt, als sie für die angestrebte Analyse relevant sind.

Weiterhin wurden bei einem Teil der Patienten fetalchirurgische Eingriffe wie Fruchtwasserauffüllung, Punktionen der harnableitenden Wege und die Einlage amnialer Shunts vorgenommen. Sie werden erwähnt, wenn dies auf Grund einer Nierenfehlbildung durchgeführt wurde. Eine Auswertung bezüglich ihrer Effizienz kann auf Grund der geringen Zahlen und der mangelnden Vergleichbarkeit der Einzelfälle nicht vorgenommen werden. Die Aspirate aus den Harnwegen wurden im Institut für Pathologische und Klinische Biochemie (Leiter: Prof. Dr. Köttgen) von Herrn Dr. med. A. Lun untersucht. Die gewonnenen Aussagen werden lediglich zitiert, da ihre Auswertung Bestandteil eigenständiger Arbeiten anderer Arbeitsgruppen ist.

Die Sonografie bildet das Kernstück der Fehlbildungsdiagnostik an Nieren und harnableitendem System. Ihr kommt die Bedeutung einer nicht invasiven Screeningmethode mit hohem sensitiven Wert zu [61]. Verwertet wird nicht die erste orientierende Untersuchung im Kreissaal bzw. am ersten Lebenstag, die insbesondere für die Einschätzung obstruktiver Fehlbildungen sehr eingeschränkt aussagefähig ist. Entscheidend ist die gezielte morphologische Untersuchung der Nieren, Harnleiter und Blase nach Abschluss der Adaptationsphase und Flüssigkeitsumverteilung, so dass wir diese Untersuchung auf den 5. Lebenstag festgesetzt haben. Lediglich bei schwersten Fehlbildungen (ausgeprägte Urethralklappenkrankheit, POTTER-Sequenz oder komplexen Anomalien wie VACTER-Assoziation) erfolgt die Sonografie als Akutdiagnostik, um sofort notwendige therapeutische Schritte einleiten zu können.

Die Anforderungen an die sonografische Untersuchung bei Verdacht auf Harnwegsfehlbildungen gehen weit über eine grobe Orientierung hinaus. Die suffizient durchgeführte sonografische Untersuchung entscheidet über Ausmaß und Dringlichkeit weiterer diagnostischer Maßnahmen und stellt somit den wesentlichen Grundbaustein der Diagnosefindung dar. Entsprechend hohe Anforderungen müssen gestellt werden. Eine subtile Dokumentation der in Tabelle 4 aufgelisteten Parameter muss, insbesondere für die Erstuntersuchung, gefordert werden. Bei Erfassung und Bewertung aller aufgeführten Kriterien kann die Sonografie die Verdachtsdiagnose der Harntransportstörung und auch ihre klinische Relevanz insoweit einschätzen, dass die folgenden diagnostischen Schritte in Reihenfolge und Dringlichkeit festgelegt werden können.

Tabelle 4: sonographisch erfassbare Parameter

Weiterführende spezielle sonografische Techniken (Diuresesonografie, sonografische Refluxprüfung) wurden indikationsgerecht in Einzelfällen angewandt, so dass auf ihre Darstellung und Auswertung im Rahmen dieser Arbeit verzichtet wird. Die routinemäßig angewandten Untersuchungstechniken werden im Folgenden ausführlicher erläutert. Sie entsprechen dem diagnostischen Regime bei Verdacht auf Harnwegsfehlbildungen und kamen bei allen Diagnosegruppen zum Einsatz.

2.6.1  Miktionszysturethrogramm

Das Miktionszysturethrogramm ist als Goldstandard etabliert. Die Technik der Durchführung ist den Standardwerken der Kinderurologie und Kinderradiologie zu entnehmen [62]. Auf seine Bedeutung in Hinblick auf die Fehlbildungsdiagostik wird im Verlaufe der Arbeit mehrfach hingewiesen. Hauptindikationen sind der Nachweis bzw. Ausschluss des vesiko-ureteralen Refluxes als Ursache einer nicht obstruktiven Dilatation der ableitenden Harnwege und die Darstellung einer subvesikalen Abflussbehinderung. Die Refluxdarstellung mittels Radionukliduntersuchung kann das Miktionszysturethrogramm als Erstuntersuchung nicht ersetzen. Sie erbringt zwar eine ebenso sensible Darstellung eines vesiko-ureteralen Refluxes, ermöglicht jedoch keine detaillierte Visualisierung der anatomischen Gegebenheiten, insbesondere keine Beurteilung der subvesikalen Region. Aus strahlenhygienischen Gründen wird jedoch ihr Einsatz zur Verlaufsbeurteilung bei Refluxgeschehen wiederholt diskutiert [63]. Auch der Einsatz der Sonografie zur Verlaufsbeurteilung des Refluxgrades und der konsekutiven renalen Veränderungen, insbesondere unter der Anwendung von Levovist, wird zukünftig eine Zahl wiederholter Miktionszysturethrogramme erübrigen.

2.6.2  Ausscheidungsurografie

Die Ausscheidungsurografie stellte vor einigen Jahren noch das Standardverfahren der urologischen Diagnostik bei Harnwegsfehlbildungen dar. Ihre Bedeutung ist jedoch, insbesondere durch die Vervollkommnung der sonografischen Technik, in den Hintergrund getreten. In den letzten Jahren des Beobachtungszeitraumes wurde sie nur noch bei eingeschränkter Indikationsstellung angewandt:

• unklare anatomische Situationen (Doppelanlagen, Lageanomalien)
• Befunddiskrepanzen bei der vorangegangenen sonografischen und nuklearmedizinischen Diagnostik
• vor operativer Korrektur bei Harntransportstörungen distal der pelvikoureteralen Junktion

Zur Beurteilung des Grades einer proximalen Obstruktion wird die Ausscheidungsurografie kaum noch herangezogen, denn sie ist der szintigrafischen Technik in dieser Frage unterlegen. Allerdings bietet sie eine anatomiegerechte Vorstellung des harnableitenden Systems, eine gute Funktion der Niere vorausgesetzt. Auch wird der Aussagewert der Ausscheidungsurografie zur Primärdiagnostik im Neugeborenenalter verringert, da sie auf Grund der reduzierten Tubulusfunktion beim jungen Säugling kaum verwertbare Darstellungen erbringt.

Die Magnetresonanztomografie, insbesondere in starker T1-Gewichtung, stellt eine ausgezeichnete Möglichkeit zur Visualisierung flüssigkeitsgefüllter Räume, so auch des Harntraktes dar [64,65]. Als nicht invasives Verfahren ohne ionisierende Strahlung kann diese Technik gerade im Kindesalter die Ausscheidungsurografie in ihren Indikationen zum Teil ersetzen und bietet als Schnittbildverfahren eine dreidimensionale Darstellbarkeit. Allerdings steht dem häufigeren Einsatz im Säuglings- und jungen Kindesalter die extreme Bewegungsempfindlichkeit der Bilderfassung entgegen. So kann eine qualitativ hochwertige Darstellung in dieser Altersgruppe derzeit nur durch eine Narkoseuntersuchung gewährleistet werden. Dies muss als gravierender Nachteil eingestuft werden und bedingt, dass die Magnetresonanztomografie nur als Reserve- und Ausnahmeverfahren Anwendung findet.

Nuklearmedizinische Untersuchungstechniken stellen neben der Sonografie und der Miktionszysturethrografie die dritte Säule der kinderurologischen Basisdiagnostik dar. Sie finden immer dann Anwendung, wenn die Nierenfunktion und die Abflussverhältnisse zur Einschätzung des Grades einer Obstruktion erfasst werden sollen. Verschiedene Tracer kamen zur Anwendung. Ihre Spezifika sollen im Folgenden erläutert werden.

2.7.1  Dynamische Untersuchung

Die dynamische Untersuchung kann mit ^99mTc-Diethylentriaminpentaacetat (99mTc-DTPA, ^99mTc- Mercaptoacetyltriglycin (99mTc-MAG3) oder ¹²³J-Hippuran vorgenommen werden. Die Indikation ergibt sich bei suspekter uni- oder bilateraler Obstruktion zur Klärung einer Operationsindikation am harnableitenden System und zur indirekten Zystografie.

Die Uptake-Phase bezeichnet den Zeitraum der Aufnahme des Isotops durch die Niere aus dem Blut. 99mTc-DTPA spiegelt hier die reine glomeruläre Filtration wieder. 99mTc-MAG3 und ¹²³J-Hippuran werden im proximalen Tubu-lusapparat sezerniert. Die Hippuranclearance korreliert in der normalen Niere mit dem effektiven Plasmafluss. Die Werte zwischen 80 und 150 Sekunden post injectionem widerspiegeln diese Nierenpartialfunktion. 99mTc-DTPA als sehr kleines Molekül geht keinerlei Plasmaproteinbindung ein und diffundiert frei durch das Kapillarbett. Die Clearance erfolgt so durch freie Diffusion in den extravaskulären Raum und die glomeruläre Filtration. 99mTc-MAG3 hat eine hohe Plasmaproteinbindung von 60 bis 80 %. Nur der verbleibende freie Anteil gelangt in den Extravaskularraum. Somit zeigt die Niere stets eine relativ höhere Plasmakonzentration dieses Isotops, verglichen mit 99mTc-DTPA. Darüber hinaus zeigt MAG3 eine wesentliche höhere Extraktionseffizienz von 40 % gegenüber 20 % bei DTPA. Damit ergibt sich eine höhere Qualität der Darstellung durch 99mTc-MAG3 bei niedrigerer Untergrundaktivität. Durch eine normale Niere wird das Isotop nach 3 bis 5 Minuten ausgeschieden. Bei einer Harntransportstörung zur Quantifizierung des Grades der Obstruktion schließt sich eine Diuresestudie an. Nach O´REILLY [66] schließt ein Abfall der Aktivität auf unter 75 % nach 5 und unter 50 % nach 20 Minuten nach Applikation von Furosemid 1 mg/kg eine signifikante Obstruktion aus. Eine unzureichende Diureseantwort wird bei Obstruktion, aber auch bei stark eingeschränkter Nierenfunktion, massiver Dilatation oder voller Blase gesehen. So ist nach GORDON [67,68,69,70] eine Beurteilung der Abflussverhältnisse nach Miktion ebenso von Bedeutung, wie die Korrelation des renografischen Befundes mit der Pathophysiologie pränatal gesehener obstruktiver Veränderungen. Letztlich gilt jedoch die Diureseszintigrafie als Goldstandard zur Unterscheidung obstruktiver von nicht-obstruktiven Dilatationen [71].

Die statische Untersuchung wird mit 99mTc-Dimerkaptosuccinylsäure (99mTc-DMSA) vorgenommen. Die Indikation ergibt sich zum Auffinden in anderen Untersuchungen stummen Nierengewebes und bei akuter Pyelonephritis bzw. nach Harntraktinfektion bei vesiko-ureteralem Reflux zur Darstellung von Parenchymnarben [67].

99mTc-DMSA bindet sich an den proximalen Tubulus contortus. Nur 10 % werden im Urin ausgeschieden. So wird der funktionierende Kortexanteil dargestellt.

Durch den Einsatz aller drei Tracer können die Partialfunktionen einer Niere beurteilt werden. So stellt 99mTc-DTPA die glomeruläre Filtrationsrate dar. 99mTc-MAG3 ergibt ein Bild der Exkretionsfunktion des proximalen Tubulusapparates und 99mTc-DMSA zeigt die Aufnahmefunktion des proximalen Tubulusapparates und der HENLEschen Schleife. Dies erklärt unterschied-liche Ergebnisse der Untersuchung beim Einsatz verschiedener Tracer an einem Patienten.

In der vorliegenden Untersuchung kamen alle drei Radiopharmaka zum Einsatz, in den ersten Jahren auch ¹²³J - Hippuran. Dieses Isotop wurde jedoch auf Grund der besseren stahlenhygienischen Eigenschaften der neuen Technetiumpräparate verlassen. In den letzten Jahren kam ausschließlich 99mTc- MAG3 für die dynamische Untersuchung zur Anwendung. Der Einsatz von 99mTc- DMSA blieb, wie unter 2.7.2. dargestellt, Nieren mit dubioser Funktion vorbehalten.

Bezüglich der nuklearmedizinischen Untersuchung des Neugeborenen müssen die physiologischen Besonderheiten dieser Altersgruppe berücksichtigt werden. Zur 36. Gestationswoche ist die endgültige Nephronenzahl erreicht. Das folgende Wachstum stellt die Ausreifung, insbesondere des Tubulusapparates dar. Der proximale Tubulus und die HENLEsche Schleife wachsen zu ihrer späteren Form aus (vergl. dazu Kapitel 1.1.). Die Glomerula vergrößern sich massiv in den ersten drei Lebensmonaten. Zur Geburt sind die glomeruläre Filtrationsrate und der renale Plasmafluss niedrig. Die glomeruläre Filtrationsrate verdreifacht sich im ersten Lebensjahr und erreicht den Erwachsenenwert zur Pubertät. STRAUSS [72] gab für die Funktion des proximalen Tubulsapparates, gemessen mit Paraaminohippurat, niedrige Werte beim Neugeborenen an, die zum zweiten Lebensjahr die Erwachsenennorm erreichen. Zusätzlich weisen die Säuglinge einen hohen Anteil an Extrazellulärflüssigkeit auf, so dass Substanzen wie 99mTc-DTPA einen großen Diffusionsraum und somit eine niedrige Plasmakonzentration aufweisen. So werden mit diesem Tracer beim Neugeborenen eine hohe Untergrundaktivität und flache Nierenkurven erreicht. Die beste Visualisierung ergibt sich erst mit 3 bis 4 Wochen. Bei Einsatz von 99mTc-MAG3 hingegen entsteht auf Grund der hohen Plasmaproteinbindung eine deutlich bessere Darstellung der Nieren auch bei jüngsten Patienten.

Die Diureseantwort der Neugeborenenniere muss auf Grund der Immaturität des Tubulusapparates mit schlechter Reabsorptionsleistung und folglich konstant hoher Urinproduktion in Frage gestellt werden. GORDON [63] weist in diesem Zusammenhang auf eine große Zurückhaltung bei Nephrektomieindikationen allein aus dem schlechten Ergebnis der nuklearmedizinischen Untersuchung hin, da die in den Folgemonaten einsetzenden Reifungsprozesse noch Änderungen in der Darstellbarkeit bewirken können.

Die Reaktion der Niere auf Furosemid hängt direkt von der Konzentration des Pharmakons in der HENLEschen Schleife ab. Diese wird durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion erreicht. So gab DEJTER [73] unterschiedliche Dosierungen für Neugeborene und Säuglinge bis 6 bzw. über 6 Monaten an. Dem stehen andere Beobachtungen entgegen, die keine Änderung der Diureseantwort bei Applikation von über 1 mg/kg verzeichnen konnten [74]. KOFF [75] benutzte für Neonaten wie ältere Kinder die gleiche Dosierung von 0,3 mg/kg Furosemid, benutzte jedoch die gesunde Gegenseite als Kontrolle für die tatsächliche Möglichkeit einer Response. In unserem Patientengut wurde grundsätzlich eine Dosierung von 1 mg/kg Furosemid intravenös angewandt.

Eine gute Hydrierung ist Voraussetzung für ein adäquates und verwertbares Untersuchungsergebnis. Allerdings differieren auch hier die Angaben in der Literatur extrem zwischen 360 ml/m² [76] und ausbleibendem Effekt [77]. In der Überzeugung, dass bei der Unreife der Nierenfunktion und der Flüssigkeitssensibilität des Säuglingsorganismus eine zusätzliche Hydrierung die Untersuchungsergebnisse keinesfalls verfälschen, höchstens verbessern kann, führen wir eine intravenöse oder orale Hydrierung des Säuglings und Kleinkindes eine Stunde vor der Untersuchung mit 20 ml/kg Körpergewicht durch.

Auch für den optimalen Zeitpunkt der Furosemidapplikation gibt es keine verbindlichen Standards. Wir bestehen, wie SHORE [78], auf einer Zweiphasenuntersuchung, deren erste Phase eine Tracerakkumulation ermöglicht. Nach 15 bis 20 Minuten wird dann eine Diuresestudie angeschlossen, zu deren Auswertung wir die Zeit des Auswaschens des Tracers auf die Hälfte seiner Ausgangsfunktion heranziehen. Eine Halbwertzeit von über 20 Minuten wird als sicher pathologisch, eine solche von unter 10 Minuten als gute Diureseantwort gesehen.