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Kapitel 1. Einleitung

1.1 Problemsituation

Die Transplantation solider Organe wurde in den letzten Jahrzehnten zu einem etablierten klinischen Verfahren der Behandlung ausgewählter Patienten im terminalen Stadium einer chronischen Erkrankung entwickelt. Meilensteine auf diesem Wege waren die ersten klinisch erfolgreichen Transplantationen der Niere 1954 (Murray, 1955), der Leber 1963 (Starzl, 1963), des Herzens 1967 (Barnard, 1967), der Lunge 1963 (Hardy, 1963) und der kombinierten Transplantation von Herz und Lunge 1981 (Reitz, 1982).

Die anfänglich hohe Letalität der Patienten sowie die häufigen Funktionsverluste der transplantierten Organe konnten mit zunehmender Erfahrung gesenkt werden. Die verbesserte Auswahl der Empfänger, die Vervollkommnung chirurgischer Techniken, eine verbesserte Organkonservierung, die Einführung wirksamerer immunsuppressiver Medikamente und die konsequente prophylaktische Anwendung von antimikrobiellen und virostatischen Medikamenten in der Langzeitbetreuung haben einen wesentlichen Anteil an dieser Entwicklung.

Heute kann den transplantierten Patienten ein Leben mit dem neuen Organ über mehrere Jahre ermöglicht werden. Eine mittlere Lebenserwartung nach Transplantation eines Herzens von 8,8 Jahren unterstreicht diesen Sachverhalt (Hosenpud, 1999). Eindrucksvoll sind zudem die Daten der Patienten mit den längsten Überlebenszeiten, z. B. nach Nierentransplantation (NTX) mit 36 Jahren, nach Lebertransplantation (LTX) mit 29 Jahren, nach Herztransplantation (HTX) mit 24 Jahren und nach Lungentransplantation (Lungen-TX) von 11 Jahren.

Vor diesem Hintergrund gewinnen die in der Nachbetreuung der chronisch immunsuppressiv behandelten Patienten auftretenden sozialen und medizinischen Probleme an Bedeutung (Tullius, 1995; Weis, 1995; Frei, 1995; Ezri, 1994). Aus klinischer Sicht stehen die Nebenwirkungen der immunsuppressiven Behandlung, die chronischen Organversagen und rezidivierenden Infektionen im Vordergrund.Die direkten oder indirekten Nebenwirkungen der Immunsuppression können sich praktisch an allen Organsystemen manifestieren, wobei wesentliche Probleme in der Induktion einer arteriellen Hypertonie, der Entwicklung einer Osteoporose und / oder Myopathie und der tubulären und interstitiellen Nierenschädigung bestehen (Kraemer - Hansen, 1994).

Die bei chronisch immunsupprimierten Patienten vermehrt auftretenden Infektionen haben häufig, in Abhängigkeit der Schwere und der Organmanifestation, lebensbedrohlichen Charakter (Fishman, 1998). Insbesondere chronisch rezidivierenden Infektionen können über eine immunologische Aktivierung zu einer Auslösung von akuten und chronischen Abstoßungen führen (Reinke, 1994).

Neben diesen das Überleben transplantierter Patienten begrenzender Störungen sind bei der klinischen Betreuung komplexe Störungen der kognitiven und körperlichen Leistungsfähigkeit bedeutsam. Diese haben u. a. zur Folge, dass die soziale Integration der Patienten nur in unterschiedlichem Maße gelingt (Hetzer, 1997).

Bei der Betrachtung der körperlichen Leistungsfähigkeit der Patienten wird deutlich, dass die Ursachen der Einschränkungen vor und nach der Transplantation unterschiedlich sind. Es besteht Klarheit darüber, dass vorbestehende chronische Organstörungen einen additiven Effekt hinsichtlich der Entwicklung von Beeinträchtigungen insbesondere in der frühen Phase nach einer Transplantation besitzen. Einerseits können sich Störungen aus der Phase der chronischen Erkrankung nach erfolgreicher Transplanta

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Die körperlichen Leistungsfähigkeit der Patienten wird neben der Motivation vorrangig durch die periphere Muskulatur und das kardiopulmonale System bestimmt. Bei Patienten mit chronischen Erkrankungen wird die Lunge häufig in den eigentlich primär andere Organe betreffenden Krankheitsprozess einbezogen. Der Umfang und die Art dieses Sachverhaltes soll für ausgewählte chronische Erkrankungen analysiert werden.

1.1.1 Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen

Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen zeigen manifeste klinische Befunde der Flüssigkeitsüberladung des Körpers mit pulmonaler Stauung („fluid lung“) häufig erst im Stadium der dekompensierten Niereninsuffizienz (Stanescu, 1974; Zidulka, 1973; Paul, 1991). Relative und absolute Einweißverluste verstärken die paravaskuläre Flüssigkeitsansammlung und führen zu Pleuraergüssen. Diese scheinen unabhängig vom Dialyseregime aufzutreten und können über fibrinöse oder granulomatöse Veränderungen zu pleuralen Verwachsungen mit nachfolgenden Störungen der Atemmechanik führen (Berger, 1975; Nidus, 1969).

Pulmonale Kalzifikationen durch einen Hyperparathyreoidismus können bei massiver Ausprägung ursächlich an der Entstehung restriktiver Ventilationsstörungen beteiligt sein (Ettinger, 1991). Lungenfunktionell lassen sich die genannten Störungen durch restriktive und obstruktive Ventilationsstörungen mit erhöhtem Residualvolumen belegen (Clarke, 1974; Lee, 1975; Zidulka, 1973; Stanescu, 1974; Paul, 1991).

Klinisch mehr Relevanz hat jedoch die Schädigung der alveo - kapillären Membran mit sowohl unspezifischen bindegewebigen Veränderungen der Gefäßwand als auch des perivaskulären Gewebes durch den Anstieg toxischer Metabolite bei chronischer Niereninsuffizienz. Diese morphologischen Veränderungen können in eine interstitielle Fibrose des Lungenparenchyms übergehen, was durch autoptische Untersuchungen belegt ist (Fairster, 1982; Heard, 1968).

Hypoxämische Zustände der Patienten entstehen über Diffusionsstörungen bei pulmonaler Flüssigkeitsüberladung, durch Störungen der Relation zwischen Perfusion und Ventilation sowie Störungen der Atemregulation (Yap, 1998). Gelegentlich entsteht über die dialyseassoziierte erhöhte C0₂-Elimination eine Hypoventilation mit Hypoxämie, welche langfristig zu Gefäßveränderungen mit perivaskulärer Fibrose führt. Als Folge dieser und der Perfusions-Ventilationsdefekte entstehen Diffusionsstörungen (Moinard 1993; Lee, 1975; Forman, 1981; Clarke, 1974).

Die Perfusion kann zusätzlich durch eine Komplementaktivierung bei Kontakt des Blutes mit der Dialysemembran und konsekutiver Leukozytensequestration eingeschränkt werden (Cardoso, 1988; Craddock, 1977; Köhler, 1993; Schiffl, 1994; Pastan, 1998). Die unter Dialyse auftretende Komplement- und Zytokinaktivierungen mit nachfolgender Stimulation von Fibroblasten tragen zur Entstehung von Membranveränderungen

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Die lungenfunktionellen Veränderungen sind unter adäquater Therapie weitgehend regredient, was durch inhalative Clearanceuntersuchungen und serielle Lungenfunktionsanalysen belegt ist (Zidulka, 1973; Myers, 1975; Clarke, 1974). Das trifft auch für die aus dem Zwerchfellhochstand bei „künstlichem“ Aszites resultierenden restriktiven Störungen bei Patienten mit Peritonealdialyse in den ersten Wochen zu (Singh, 1984).

Unabhängig vom Behandlungsregime können Störungen der Diffusion bei allen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz dokumentiert werden (Myers, 1975; Ettinger, 1991; Forman, 1981; Bush, 1991). Ob diese ggf. mit den gelegentlich nachweisbaren retikulären Parenchymveränderungen in den basalen Lungenabschnitten als Zeichen einer Fibrose mitbedingt sind, ist nicht ausreichend untersucht (Myers, 1975). Für die häufig messbaren Diffusionsstörungen nach erfolgreicher NTX werden Veränderungen der Membrankomponente bei normalen pulmonalkapillärem Blutvolumen (Qc) als wahrscheinlichste Ursache angesehen. Demgegenüber stehen Untersuchungen, welche die Störung der Diffusion allein auf die Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz zurückführen (Dujic, 1991; Petermann, 1988). In der Diskussion sind auch subklinische Infektionen als Ursache für die Störung der Diffusion (Dujic, 1991; Egan, 1991). Hintergrund ist die gestörte Immunabwehr bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen, die zu einer höherer Infektionsrate führt. Subklinische Alveolitiden, eine mit Fibrosierung einhergehende Defektheilung sowie pulmonale Störungen bei Nierenerkrankungen im Rahmen von Systemerkrankungen, wie beispielsweise bei systemischen Vaskulitiden oder rheumatischen Erkrankungen, können zu Diffusionsstörungen führen. Die pulmonalen Manifestationen sind vielfältig und reichen von Hämoptysen über das Asthma bronchiale bis zur für die Sklerodermie typischen Lungenfibrose und werden unter dem Begriff des „Pulmorenalen-Syndroms“ zusammengefasst (Ettinger, 1991; Heidbreder, 1991).

Daher sollten bei der Beurteilung lungenfunktioneller Störungen nach NTX vorbestehende Einschränkungen berücksichtigt werden (Ramsey, 1980; Doak, 1973; Simmons, 1972). Die häufigste Ursache für Diffusionsstörungen nach NTX sind klinisch manifeste oder subklinisch verlaufende Infektionen mit dem Cytomegalievirus (van Son, 1987). Auch Fibrosierungen nach durchgemachten Infektionen (Kuller, 1982) und Nebenwirkungen von Medikamenten werden ursächlich angeschuldigt, wobei insbesondere ein toxischer Effekt von Ciclosporin bei Patienten nach NTX nicht bestätigt wurde (Morales, 1995).

Zusammenfassend können bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen restriktive und obstruktive Veränderungen erfasst werden. Diese sind Folge der Erkrankung selbst bzw. der Dialysetherapie.

Die im Gefolge nachweisbaren interstitiellen Veränderungen mit Verdickung der alveolo - kapillären Membran und nachfolgender Diffusionsstörung sind ein typisches Phänomen bei diesen Patienten. Insbesondere letztere bleiben nach erfolgreicher Transplantation bestehen und können teilweise durch transplantationsassoziierte Einflüsse verstärkt werden. Einzelne radiologische und autoptische Befunde belegen die fibrotischen Veränderungen der Lunge bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Klinische Untersuchungen zur Genese und funktionellen Bedeutung liegen bisher nicht vor.

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1.1.2 Patienten mit chronischen Leber- und Gallenwegserkrankungen

Bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen sind extra- und intrapulmonalen Gefäßshunts seit langem bekannt (Kennedy, 1977; Robin, 1976; Funahashi, 1976; Ruff, 1971; Davis, 1978), wobei für die intrapulmonale, präkapilläre Gefäßdilatation der Be-griff des „Hepatopulmonalen Syndroms“ (HPS) geprägt wurde (Krowka, 1990; Böker, 1995; Lange, 1995; Ettlinger, 1991). Das klinische Bild wird durch die im Gefolge entstehende Hypoxämie bestimmt, welche durch die vorrangige Lokalisation der Gefäßveränderungen in den Unterlappen im Stehen zunimmt (Daoud, 1972; Krowka, 1987; Sybrecht, 1980). Trotz kontroverser Daten können Störungen der Gefäßreagibilität die Symptomatik verstärken (Daoud, 1972; Naeije, 1981; Rodriguez-Roisin, 1987). Ursächlich scheint an dieser Dysregulation eine erhöhte NO-Produktion beteiligt zu sein (Cremona, 1995). Von dem HPS sind 50 % der zur Lebertransplantation vorgestellten Patienten betroffen (Lange, 1995; Krowka, 1990).

Interessanterweise wird bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen gegenüber Normalpersonen eine wesentlich höhere Rate an pulmonalen Hypertonien nachgewiesen. Die zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht ausreichend geklärt, wobei die pulmonalvaskuläre Druckerhöhung bei diesen Patienten häufig zusammen mit einer portalen Hypertonie auftritt (Edwards, 1987; Lebrec, 1979; McDonnell, 1983; Rabalino, 1991; Wettstein, 1996; Galie, 1998). Die histologischen Veränderungen der pulmonalen Gefäße, das klinische Bild sowie die Prognose der Patienten entsprechen den Befunden bei der Primären Pulmonalen Hypertonie (Ettinger, 1991; Krowka, 1997).

Sowohl die Shunts mit resultierenden Ventilations- und Perfusionsstörungen sowie die Gefäßveränderungen bei pulmonaler Hypertonie gehen mit Einschränkungen der Diffusionskapazität der Lunge einher (Hourani, 1988; Maddrey, 1988; Augusti, 1990). Inwieweit die häufigen Diffusionsstörungen auch mit einem bindegewebigen Umbau des Lungenparenchyms einhergehen bzw. durch diese verursacht werden, bleibt derzeit weitgehend spekulativ. Bei Patienten mit kombinierter hepatogener und pulmonaler Schädigung ist dieser Sachverhalt jedoch relevant (Golding, 1973; Mason, 1970; Sherlock, 1973; Wallace, 1987; Uddenfeldt, 1988; Wallaert, 1986; Rodriguez-Roisin, 1981; Krowka, 1987).

Zusätzlich zur reduzierten Diffusion weisen Patienten mit chronischen Lebererkrankungen häufig obstruktive und restriktive Ventilationsstörungen auf (Hourani, 1988; Stanley, 1972; Yao, 1987). Neben einem Aszites können diese Störungen auch durch das Auftreten eines Hydrothorax bedingt sein (Albin, 1989; Hanson, 1990; Stanley, 1977; Judson, 1996).

Als ursächlich für die häufig nachweisbare periphere Obstruktion wird u.a. die Kompression kleiner Atemwege durch dilatierte Gefäße angeschuldigt (Rakela, 1987; Schönfeld, 1993; Faber, 1993).

Unter erfolgreicher konservativer Behandlung sind die lungenfunktionellen Veränderungen bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen reversibel. So führt die Reduktion des Aszites zur Verbesserung der Atemmechanik und über die Absenkung des intraabdominalen Drucks zur Verbesserung der Ventilation (Angueira, 1994; Chang, 1997). Pathophysiologisch bedeutsam ist, dass es bei bestehendem HPS durch die verbesserte Ventilation der Unterlappen zur Verschlechterung der Diffusion kommen kann. Die LTX führt bekannterweise zur Regression vorbestehender lungenfunktioneller Störungen (Krowka, 1992). Diese trifft auch für die transplantierten Patienten mit persistierenden strukturellen Veränderungen des Lungenparenchyms zu (Mack, 1995). Ein wesentlicher Faktor für die Verbesserung der Diffusion und Compliance der Lunge ist die nach der Transplantation eintretende Normalisierung des vorbestehenden erhöhten extrazellulären Wasseranteils (Prijatmoko, 1993). In der frühen Phase nach LTX können die Verbesserungen teilweise durch das postoperative Auftreten von Pleuraergüssen

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Bemerkenswert erscheint die Tatsache, dass bei einem relevanten Anteil von Patienten auch nach erfolgreicher LTX Störungen der Diffusion auch im späteren Verlauf persistieren (Krowka, 1992; Battaglia, 1997). Inwieweit daran andere Faktoren als die vorbestehenden pulmonalen Gefäß- und Parenchymveränderungen beteiligt sind, bedarf weiterer Untersuchungen (Krowka, 1997). Es scheint jedoch gesichert, dass die während der Phase der chronischen Organinsuffizienz der Leber wesentlich für die Diffusionsstörungen verantwortlichen intrapulmonalen Shunts nach LTX überwiegend rückläufig sind (Obbergh, 1993; Stoller, 1990; Eriksson, 1990). Bei persistierenden Shunts stellt heute die Embolisation eine therapeutische Option für ausgewählte Fälle dar (Poterucha, 1995).

Zusammenfassend ist fest zu halten, dass chronische Leber- und Gallenwegserkrankungen häufig mit pulmonalen Störungen vergesellschaftet sind. Das führende Symptom ist die durch Gefäßveränderungen verursachte Hypoxämie.

Als funktionelle Befunde werden Diffusionsstörungen, basierend auf Ventilations- und Perfusionsstörungen, Gefäßveränderungen und interstitiellen Veränderungen erfasst.

Zudem sind restriktive und obstruktive Störungen meist durch Aszites und extrazellulärer Wasserüberladung bedingt, welche nach erfolgreicher Behandlung weitgehend reversibel sind.

Die Genese der nach LTX nachweisbaren Diffusionsstörungen ist nicht ausreichend geklärt, wobei interstitielle Veränderungen als Ursache bisher selten dokumentiert wurden (Ettinger, 1992).

1.1.3 Patienten mit chronischen kardialen Erkrankungen

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz können über die Herzvergrößerung, rezidivierende Pleuraergüsse, Einschränkungen der Atemmuskulatur und medikamenteninduzierten parenchymalen Veränderungen lungenfunktionelle Störungen entstehen (Light, 1983; Siegel, 1990; Ohar, 1993; Wright, 1990; Naum, 1992; Hughes, 1999; Kraemer, 1993).

Die pulmonale Stauung mit Ödembildung und konsekutiver interstitieller Fibrosierung sowie die veränderte Lungenperfusion mit Schädigung der alveolären Kapillaren verstärken diesen Prozess (West, 1992; Davis, 1992; Fuchs, 2000). Insbesondere die letzteren sind im Zusammenhang mit den Erkrankungen der Mitralklappe seit langem bekannt (Dawson, 1976; Ohno, 1987, Mustafa, 1984). In Folge entstehen eine Verringerung der Compliance der Lunge, das Phänomen der peripheren Atemwegsobstruktion sowie restriktive Ventilationsstörungen.

In frühen Krankheitsstadien resultiert auf Grund des erhöhten kapillären Blutvolumens eine erhöhte Diffusion (Wright, 1990; Naum, 1992; Broaddus, 1992). Im weiteren Verlauf sinkt die Diffusion über die Abnahme des kapillären Blutvolumens und eine Verlängerung der Transitstrecke durch den Umbau der alveolo-kapillären Membran als dem morphologischen Korrelat (Puri, 1995; Puri, 1994).

Die ventilatorischen Veränderungen und Diffusionsstörungen korrelieren mit ausgewählten hämodynamischen Parametern und erlauben somit im intraindividuellen Verlauf eine Schweregradbeurteilung der kardialen Einschränkung (Mustafa, 1984; Wright, 1990; Naum, 1992; Ettlinger, 1991). Der Grad ihrer Ausprägung zeigt keine Beziehung zur Dauer der Herzinsuffizienz (Groen, 1992; Wright, 1990; Ravenscraft, 1993). Mit Ausnahme der bindegewebigen Umwandlungen der pulmonalen Gefäßwand sowie des paravaskulären Lungenparenchyms (Heard, 1968; Jordan, 1966), d.h. des Umbaus der alveolo-kapillären Membran, sind die lungenfunktionellen Einschränkungen nach er

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Bei Anwendung operativer Verfahren kommt es jedoch durch die Thorakotomie über atemmechanische mit nachfolgenden ventilatorischen Einschränkungen (Locke, 1990; Braun, 1973) zu einer passageren Verschlechterung. Die während des kardiopulmonalen Bypass messbare Aktivierung immunologisch aktiver Zellen bedingt eine teilweise über Monate anhaltende Verringerung der Diffusionskapazität der Lunge (Louagie, 1993; Sinclair, 1995; Tsuchida, 1997).

Die genannten funktionellen und strukturellen Veränderungen treffen auch für Patienten, die einer HTX unterzogen werden, zu. Die im Gefolge der Herzerkrankung entstandenen lungenfunktionellen Störungen verlieren überwiegend im ersten postoperativen Jahr an Bedeutung (Hosenpud,1990; Ravenscraft,1993; Bussiéres, 1995; Groen, 1992). Als Besonderheit der transplantierten Patienten ist jedoch eine längerfristig persistierende Störung der Diffusion bekannt, welche vorrangig auf die Verdickung der alveolo-kapillären Membran zurückgeführt wird (Ohar, 1993; Ravenscraft, 1993; Egan, 1993). Die ätiologische Bedeutung von klinischen und subklinischen Infektionen mit dem humanen Cytomegalievirus (CMV) (Egan, 1996; Egan, 1993) oder der Immunsuppression mit Ciclosporin (Groen, 1992; Jahnke, 1994; Mouly-Bandini, 1995) werden kontrovers beurteilt. Einzelne Untersuchungen mit kleinen Patientenzahlen lassen eine Rückbildung der Diffusionsstörungen mit zunehmender Zeit nach Transplantation vermuten (Jahnke, 1994; Bussiéres, 1995; Groen, 1992).

Zusammenfassend weisen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz regelhaft pathologisch veränderte lungenfunktionelle Parameter auf.

Nur gelegentlich kann mittels konventioneller Röntgen-Thorax-Aufnahmen eine Fibrose des Lungengerüstes mit vermehrter retikulo-nodulärer Zeichnung und irreversiblen Septumlinien gefunden werden.

Funktionelle Untersuchungen sind gegenüber konventionellen radiologischen Methoden zur Einschätzung der pulmonalen Einschränkung bei chronischer kardialer Erkrankung diagnostisch sensitiver (Bates, 1989).

Patienten nach HTX weisen die Besonderheit einer länger bestehenden Störung der Diffusion auf, deren Genese bisher nicht zweifelsfrei geklärt ist. Trotz der kasuistischen Beschreibung einer pulmonalen Fibrosierung nach HTX, histologisch als „usual interstitial pneumonitis“ klassifiziert (Schulman, 1988), sind der Umfang und die funktionelle Bedeutung interstitieller Lungenveränderungen bei transplantierten Patienten unzureichend analysiert.

1.2 Zusammenfassung

Die Problemanalyse hinsichtlich bestehender pulmonaler Veränderungen zeigt, dass bei den untersuchten Patientengruppen mit chronischen Organversagen (Herz; Leber und Niere) lungenfunktionell messbare Einschränkungen nachweisbar sind. Sie manifestieren sich vorrangig als Störungen der Diffusion, gefolgt von restriktiven und obstruktiven Veränderungen.

Der Umfang und die Ausprägung der Störungen sind individuell und gruppenspezifisch unterschiedlich.

Die durchgeführte Literaturanalyse macht zudem deutlich, dass folgende Befunde häufig nachweisbar sind:

1. funktionell (und teilweise histologisch) belegte Einzelbefunde einer Verdickung der alveolo-kapillären Membran und des perivaskulären Bindegewebes,
2. interstitielle Parenchymveränderungen,
3. Diffusionsstörungen bei den verschiedenen Patientengruppen.

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Trotz bestehender Hinweise auf die Entwicklung von ILD bei Patienten mit chronischen Organversagen, stehen Informationen zur Häufigkeit dieser Störungen aus. Moderne bildgebende Verfahren, wie die hochauflösende Computertomografie (HR-CT), wurden bisher für die Erkennung und Verlaufsbeobachtung interstitieller Lungenveränderungen bei den genannten Patientengruppen nicht eingesetzt.

Einigen Patienten mit terminalem Organversagen kann die Möglichkeit eines Organersatzes geboten werden, wobei vorbestehende pulmonal-parenchymale sowie funktionelle Störungen bei den Organempfängern berücksichtigt werden müssen. Ausdruck des zunehmenden Problembewusstseins sind die Bemühungen zur Einschätzung des Verlaufes pulmonaler Störungen vor und nach einer Organtransplantation. Obwohl sie keinen Einfluss auf die Sterblichkeit nach Herz- oder Lebertransplantation haben, werden Diffusionsstörungen nach Transplantation regelhaft nachgewiesen.

Bisherige Studien mit transplantierten Patienten beschäftigten sich häufig nur mit der Frühphase nach Transplantation. Längere Beobachtungszeiträume oder auch nur Querschnittsuntersuchungen sind selten.

Untersuchungen zur Beteiligung von ILD an den Diffusionsstörungen bei Patienten nach HTX, NTX oder LTX liegen bisher nicht vor.

Es fehlen zudem schlüssige Befunde, ob und in welchem Umfang lungenfunktionell nachweisbare Veränderungen (falls sie in relevantem Umfang bei langzeitig transplantierten Patienten auftreten) eine klinische Bedeutung haben.

Jedoch gibt es erste Hinweise darauf, dass die reduzierte kardiopulmonale Belastbarkeit der Patienten nach HTX teilweise auf Einschränkungen der Ventilation und Diffusion beruht (Brubaker, 1997; Ville, 1998).

1.3 Zielstellung

Die Zielstellung besteht darin,

§ die Art, Häufigkeit sowie den Umfang lungenfunktioneller Störungen sowie

§ computertomographisch nachweisbarer interstitieller Lungenveränderungen

§ bei ausgewählten Gruppen transplantierten Patienten zu bestimmen;

§ den Einfluss lungenfunktioneller und interstieller Veränderungen auf die kardiopulmonale Belastbarkeit bei Patienten nach HTX zu analysieren;

§ anhand der Erfahrungen bei der Untersuchung transplantierter Patienten hinsichtlich der Erkennung und der Beobachtung des Verlaufs lungenfunktioneller und interstitieller Veränderungen ein geeignetes methodisches Herangehen für weitere Untersuchungen transplantierter Patienten vorzuschlagen und

§ durch erstmalige histologische Untersuchungen an Lungen verstorbener Patien

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Die Untersuchungen werden unter dem Blickwinkel folgender Arbeitshypothesen vorgenommen:

1. Patienten nach Organtransplantation weisen interstitielle Lungenveränderungen auf.
2. Die interstitiellen Lungenveränderungen sind durch lungenfunktionelle und computertomographische Untersuchungen nachweisbar.
3. Die interstitiellen Lungenveränderungen sind bei verschiedenen Gruppen transplantierter Patienten weitgehend vergleichbar.
4. Bei den lungenfunktionellen Veränderungen sind die Häufigkeit, Ausprägung und Art bei verschiedenen Gruppen transplantierter Patienten weitgehend vergleichbar.
5. Qualität, Lokalisation und Ausprägung interstitieller Lungenveränderungen bei Patienten nach Transplantation sind mit Befunden der Patienten mit einer PSS, dem akzeptierten Modell einer Vergleichsgruppe, weitgehend vergleichbar.
6. Autoptische Befunde bei herztransplantierten Patienten weisen sowohl interstitielle Veränderungen als auch Verdickungen der Gefäßwand auf.

Diese Arbeit ist ein Beitrag zur klinischen Grundlagenforschung. Sie stützt sich auf der durch vielfältige Einzeldaten belegten Beobachtung, dass bei transplantierten Patienten Diffusionsstörungen im Gefolge interstitieller Veränderungen, vorrangig in Form der morphologisch fassbaren Verbreiterung der alveolo-kapillären Membran, einen relevanten Umfang einnehmen.

Es wird von der Erwartung ausgegangen, dass diese Störungen mit zunehmender Zeit nach Transplantation klinische Bedeutung gewinnen können. Gestützt wird diese Überlegung auch durch Hinweise darauf, dass ventilatorische Einschränkungen und Störungen der Diffusion einen Einfluss auf die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit von Patienten nach HTX besitzen.

Vor dem Hintergrund des längeren Überlebens transplantierter Patienten erweist es sich deshalb als sinnvoll, Studien zu Häufigkeit und Schweregrad dieser Störungen bei langzeitig transplantierten Patienten durchzuführen.

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