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Kapitel 3. Ergebnisse

3.1 Patienten mit Progressiver Systemischer Sklerodermie

3.1.1 Lungenfunktionsprüfung bei Erstuntersuchung

Die erste komplett vorliegende lungenfunktionelle Analyse wurde im Rahmen der vorliegenden Auswertung als „lungenfunktionelle Erstuntersuchung“ bezeichnet. Die vollständigen Daten sind in der Tabelle 8 (Seiten XIX-XXI) ausgewiesen. Bei zwei Patienten (Pat. Nr. 68 und 73) konnte aus technischen Gründen keine Diffusionsanalyse durchgeführt werden.

Die zur Auswertung der Erstuntersuchung verwendeten Messwerte sind in der Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Lungenfunktionsparameter bei der Erstuntersuchung von PSS - Patienten

Parameter	Wert	Wert (Prozent der Norm)	Anteil pathologischer Befunde (%)
VC [l]	2,78 ± 0,7	87,4 ± 18,0	28,6
FVC [l]	2,81 ± 0,8	86,0 ± 18,1	37,3
TLC [l]	4,93 ± 1,2	101,8 ± 20,0	17,3
FEV1 [l]	2,21 ± 0,6	88,9 ± 18,9	30,7
FEV1/FVC [%]	79,47 ± 9,6		29,3
Rtot [kPa/l]		167,5 ± 72,4	73,3
RV [l]	2,06 ± 0,6	99,0 ± 26,1	20,0
RV/TLC [%]	42,12 ± 7,8	104,8 ± 19,8	18,7
TLCO [mmol/min/kPa]	6,03 ±1,9	73,3 ± 20,6	64,4
KCO [mmol/min/kPa/l]	1,42 ± 0,3	70,5 ± 16,5	72,6

Unter Verwendung der spirometrischen Messwerte betrug der Anteil restriktiver Ventilationsstörungen 29 % (VC) bzw. 37 % (FVC) bei Beachtung eines pathologischen Befundes jeweils < 80 % der Norm. Bei dem bodyplethysmografisch bestimmten Wert der TLC waren 17 % der Patienten von einer Restriktion betroffen (< 80 % der Norm).

Keine signifikanten Korrelationen konnten zwischen der VC und TLC zum Alter der Patienten bei Erstuntersuchung, dem Zeitraum zwischen Beginn der Symptome bis zur Erstuntersuchung sowie der Durchführung einer immunsuppressiven Therapie (ja/nein) gefunden werden. Dagegen sind signifikante Korrelationen der beiden Parameter zum Schweregrad der Erkrankung (Typ I/II der PSS), dem Nachweis (ja/nein) von ANA und dem Raucherstatus (Raucher/Nichtraucher) nachweisbar. Ebenfalls gesichert sind die Beziehungen der VC zum Geschlecht der Patienten und dem Nachweis von Scl-70-Antikörpern und der TLC zum Geschlecht und dem Nachweis von Scl-70-Antikörpern und Rheumafaktoren (Tabellen 10 und 11, Seiten XXII-XXIII).

Die Abbildung 4 zeigt, dass die Patienten mit einem PSS-Typ I gegenüber denen mit einem Typ II höhere VC-Werte aufweisen.

Die zum Nachweis obstruktiver Veränderungen ausgewählten Parameter FEV₁ (pathologisch < 80 % der Norm) und die Ratio FEV₁/FVC (pathologisch < 75 %) zeigten bei 31 % bzw. 29 % der Patienten Auffälligkeiten. Das RV war bei 20 % der Patienten über 120 % der Norm erhöht und der Quotient aus RV/TLC zeigte sich bei 19 % der Patienten pathologisch verändert (> 120 % der Norm). Der Atemwegswiderstand der Patienten war bei 73 % aller Patienten erhöht (> 120 % der Norm).

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Abbildung 4: Beziehungen zwischen Vitalkapazität und PSS - Typen

Die Beziehungen der genannten Parameter zur Einschätzung obstruktiver lungenfunktioneller Veränderungen wurden in Bezug auf Schweregrad der Erkrankung (Typ I/II der PSS), Raucherstatus (Raucher/Nichtraucher), Therapie (ja/nein), Nachweis von ANA (ja/nein), Scl-70-Anti-körpern sowie Rheumafaktoren, Alter der Patienten bei Erstuntersuchung und Zeitraum zwischen Beginn der Symptome bis zur Erstuntersuchung untersucht (Tabellen 12 und 13, Seiten XXIV- XXV).

Signifikante Korrelationen fanden sich zwischen dem FEV₁- Wert und dem unterschiedlichen PSS-Typ sowie dem Raucherstatus. Dabei zeigten sowohl Raucher als auch Nichtraucher mit einem PSS-Typ I gegenüber den vergleichbaren Patienten vom PSS-Typ II höhere Werte der FEV₁.

Das RV zeigte sich bei Rauchern signifikant höher als bei Nichtrauchern (p = 0, 037). Für den relativen Anteil des RV an der TLC zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Raucher und Nichtrauchern.

Die zur Bestimmung der Diffusion ausgewerteten Parameter T_LCO und K_CO wurden bei Werten unter 80 % der Norm als pathologisch eingestuft. Unter Verwendung des T_LCO wiesen 64 % der Patienten eine Störung auf, die bei 28/47 (59,6 %) Patienten als leichtgradig (60 - 79 % der Norm) und bei 14/47 (29,8 %) Patienten als mittelschwer (40 - 59 % der Norm) klassifiziert wurde. Unter Verwendung des K_CO ließen sich Diffusionsstörungen bei 73 % der Patienten nachweisen. Die Störungen waren bei 38/53 (71,7 %) Patienten als leichtgradig und bei 12/53 (22,6 %) Patienten als mittelschwer einzustufen.

Bei Überprüfung der Beziehungen der Parameter T_LCO und K_CO hinsichtlich des Schweregrads der Erkrankung (Typ I/II der PSS), des Raucherstatus (Raucher/Nichtraucher), der Therapiedurchführung (ja/nein), des Nachweis von ANA (ja/nein), Scl-70-Antikörpern sowie Rheumafaktoren, des Alters der Patienten bei Erstuntersuchung und des Zeitraums zwischen Beginn der Symptome bis zur Erstuntersuchung konnte für den T_LCO eine signifikante Korrelation zum PSS-Typ nachgewiesen werden (Tabellen 14

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Die Abbildung 5 zeigt höhere Werte des T_LCO für Patienten mit einem geringeren Schweregrad der Erkrankung gegenüber denen mit einem ausgeprägteren Schweregrad.

Abbildung 5: Beziehungen zwischen T_LCO (in Prozent der Norm) und PSS - Typen

3.1.2 Computertomografie bei Erstuntersuchung

Grundsätzlich beidseitig auftretende interstitielle Veränderungen ließen sich bei 45/75
(60,0 %) Patienten nachweisen (Tabelle 16, Seiten XXVIII-XXX). Der Grad ihrer Ausprägung wurde in 23 (51,1 %) Fällen als leicht (Grad 1), in 8 (17,8 %) als mäßig (Grad 2), in 13 (28,9 %) als deutlich (Grad 3) und in einem (2,2 %) als stark (Grad 4) bewertet.

Die Lokalisation der interstitiellen Veränderungen war überwiegend subpleural und dorsobasal (Abbildungen 6 und 7).

In Einzelfällen traten zusätzlich ventrobasale oder apikale Manifestationen auf. Bei dem Grad 3/4 manifestierten sich die Befunde vorwiegend diffus, wobei auch eine subpleural/dorsobasale Betonung zu finden war.

Die Qualität der interstitiellen Befunde zeigte eine gleichmäßige Verteilung milchglasartiger, retikulärer, nodulärer, bandförmiger und streifiger Veränderungen über alle Schweregrade. Veränderungen im Sinne des Honigwabenmusters waren nur bei drei Patienten (definitionsgemäß erst ab Grad 3) anzutreffen. Traktionsbronchiektasen bzw. Zysten fanden sich bei 10 (13,3 %) der Patienten.

Als zusätzliche Befunde wiesen 9 (12,0 %) Patienten emphysematische Umwandlungen unterschiedlicher Schweregrade auf, 13 (17,3 %) Patienten Pleuraveränderungen i.S. lokalisierter Verdickungen und 17 (22,7 %) Patienten vergrößerte mediastinale oder hiläre Lymphknoten. Eine visuell erkennbare Volumenminderung des pulmonalen Parenchyms wurde in 18 (24,0 %) Fällen beschrieben.

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Abbildung 6: Übersicht HR-CT bei einem PSS-Patienten

Abbildung 7:Vergrößerter Ausschnitt bei einem PSS-Patienten

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Zur Berechnung der Beziehung des computertomographischen Nachweises interstitieller Veränderungen und Parameter der Diffusion (T_LCO/K_CO) sowie Restriktion (VC/TLC) wurden letztere durch Zuordnung (normal/pathologisch) in nominale Werte überführt. Die Daten zeigten eine signifikante Beziehung zwischen dem Nachweis interstitieller Veränderungen und der TLC (p = 0, 037), wobei bei Vorliegen der Veränderungen die kodierte TLC häufiger pathologisch ausfiel.

3.1.3 Lungenfunktionsprüfung bei Verlaufsuntersuchung

Jährliche Verlaufsuntersuchungen wurden angestrebt, wobei letztlich verwertbare Daten von 64 Patienten zur Verfügung standen. Der Beobachtungszeitraum betrug 45 (44 ± 20, 12-82) Monate (Tabelle 17, Seiten XXXI-XXXII).

Die zur Auswertung verwendeten Daten sind in der Tabelle 18 zusammengefasst.

Tabelle 18: Ausgewählte Werte bei der Abschlussuntersuchung

Parameter	Wert	Wert (Prozent der Norm)	Anteil pathologischer Befunde (%)
VC [l]	2,80 ± 0,7	86,8 ± 17,8	30,4
FVC [l]	2,79 ± 0,7	85,4 ± 19,1	41,3
TLC [l]	4,62 ± 1,1	89,5 ± 19,1	28,3
FEV1 [l]	2,23 ± 0,6	84,5 ± 19,5	34,8
FEV1/FVC [%]	80,9 ± 10,8		26,1
Rtot [kPa/l]		130,3 ± 70,5	45,6
RV [l]	1,81 ± 0,6	93,3 ± 25,4	13,0
RV/TLC [%]	39,2 ± 6,7	107,1 ± 19,8	26,1
TLCO [mmol/min/kPa]	5,72 ± 1,5	69,0 ± 16,8	71,7
KCO [mmol/min/kPa/l]	1,36 ± 0,3	68,8 ± 13,3	84,8

Unter Verwendung der spirometrischen Messwerte betrug der Anteil restriktiver Ventilationsstörungen 30 % (VC) bzw. 41 % (FVC) bei Beachtung eines pathologischen Befundes von jeweils < 80 % der Norm. Bei dem bodyplethysmografisch bestimmten Wert der TLC waren 28 % der Patienten von einer Restriktion betroffen (< 80 % der Norm).

Die zum Nachweis obstruktiver Veränderungen ausgewählten Parameter FEV₁ (pathologisch < 80 % der Norm) und die Ratio FEV₁/FVC (pathologisch < 75 %) zeigten bei 35 % bzw. 26 % der Patienten Auffälligkeiten.

Das RV war bei 13 % der Patienten über 120 % der Norm erhöht und der Quotient aus RV/TLC zeigte sich bei 26 % der Patienten pathologisch verändert (> 120 % der Norm). Der Atemwegswiderstand der Patienten war bei 46 % aller Patienten erhöht (> 120 % der Norm).

Die zur Bestimmung der Diffusion ausgewerteten Parameter T_LCO und K_CO wurden bei

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Zusätzlich wurde bei 44 Patienten im letzten Erhebungsjahr aus methodischen Gründen eine spezielle Diffusionsanalyse durchgeführt (Tabelle 19, Seiten XXXIII-XXXIV). Dabei konnte das mittlere kapilläre Blutvolumen (Q_c) mit 42 (38 ± 20, 18-150) Milliliter ermittelt werden. Somit war dieser Wert bei 37 (84,1 %) Patienten pathologisch erniedrigt (unter 50 ml).

Die Werte für die Membrandiffusionskapazität (D_m) lagen bei 11 (10 ± 4, 5-20) mmol/min/kPa und waren somit bei 42 (95,4 %) Patienten erniedrigt (unter 20
mmol/min/kPa).

Entsprechend der Definition einer Veränderung im Zeitverlauf (± 15 % des Ausgangs-wertes) zeigte sich bei ausgewählten Parametern folgende Situation:

1. Die VC ist bei acht (17,4 %) und die TLC bei 17 (37,0 %) Patienten im Beobachtungszeitraum abgefallen; dagegen ist die VC bei drei und die TLC bei zwei angestiegen.
2. Der Quotient FEV₁/FVC verschlechterte sich bei zwei und verbesserte sich bei vier Patienten.
3. Der T_LCO verschlechterte sich gegenüber der Erstuntersuchung bei 6 (13,0 %) und verbesserte sich bei zwei Patienten. Für den K_CO wurde eine Abfall bei 7 (15,1 %) Patienten und ein Anstieg bei einem Patienten erfasst.

Bei dem Vergleich der lungenfunktionellen Daten für die Patienten zwischen der Erst- und Abschlussuntersuchung zeigte sich lediglich für die TLC (p < 0,01) ein signifikanter Unterschied (Abbildung 8).

Abbildung 8: Signifikanter Unterschied der TLC (in Prozent der Norm) zwischen Erst- und Wiederholungsuntersuchung

Es wurde zusätzlich untersucht, ob sich Patienten mit PSS-Typ I und II (die eine unterschiedliche Beziehung zur TLC, VC, FEV₁, FEV₁/FVC, T_LCO bei der Erstuntersuchung aufweisen) hinsichtlich der Entwicklung restriktiver oder obstruktiver Ventilationsstö

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3.1.4 Computertomographie bei Verlaufsuntersuchung

Die Verlaufskontrolle mittels CT wurde jährlich angestrebt, wobei verwertbare Daten bei 50 Patienten zur Verfügung standen (Tabelle 20, Seiten XXXV-XXXVI)). Das Urteil von drei unabhängigen Untersuchern betraf neben dem Neuauftreten bzw. Verlust interstitieller Veränderungen auch Aussagen zur Ausprägung (regredient, konstant, progredient), zur Ausbreitung als auch qualitative Aspekte.

Zwischen der ersten und letzten CT-Untersuchung lag ein Zeitraum von 47 (47 ± 24, 12-100) Monaten. Bei der Erstuntersuchung konnten bei 15 (30 %) Patienten keine interstitiellen Veränderungen nachgewiesen werden. Im Verlauf traten diese lediglich bei einem Patienten (Nr. 41) neu auf. Bei vier Patienten wurden die Veränderungen als regredient (zusätzlich bei einem Patienten keine Veränderungen mehr nachweisbar (Verlust), bei 10 Patienten als progredient und bei 20 als konstant bewertet.

3.1.5 Diskussion

Die untersuchten Patienten waren bei Diagnosestellung durchschnittlich 46 Jahre alt, wobei sie über erste krankheitsrelevante Symptome seit 13 Jahren berichteten. Diese Latenz vom ersten Auftreten der Symptome bis zur Diagnosestellung wird üblicherweise mit vier bis neun Jahren angegeben, wobei auch kürzere Spannen beschrieben sind (Bhalla, 1993; Bulpitt, 1993; Luderschmidt, 1984; Steen, 1988).

Das mittlere Alter, die Geschlechtsverteilung und die Schweregradbeurteilung der untersuchten Patienten entsprach den üblichen Angaben (Siminovitch, 1982; Troshinsky, 1994; Kostopoulos, 1992; Janssens, 1987; Subcommittee for scleroderma criteria, 1980; Barnett, 1969; Barnett, 1988; Haustein, 1991).

Die Erfassung des Raynaud-Phänomen als häufigstes klinisches Symptom und die sonstigen Befunde der Patienten entsprechen vergleichbaren Studien (Barnett, 1988; Peters-Golden, 1984; Steen, 1992; Arbeitsgruppe Sklerodermie, 1986; Luderschmidt, 1984).

Der Nachweis von ANA bei 76 % der eigenen Patienten war höher als bei anderen Studien [22 % (Barnett, 1988), 59 % (Siminovitch, 1982), 23 % (Steen, 1992), 79 % (Haustein, 1991)], was auch für den Nachweis von Scl-70-Antikörpern bei 40 % der untersuchten Patienten gilt [23 % (Kostopoulos,1992), 27 % (Haustein, 1991), 26 % (Steen, 1992), 39 % (Schurawitzki, 1990)].

Dagegen lag die Häufigkeit der Nachweises von Rheumafaktoren mit 20 % niedriger als in einer vergleichbaren Studie (Siminovitch, 1982). Auf Grund der Spezifik des eigenen Krankengutes erhielten schon 85 % der Patienten bei der ersten Untersuchung eine gezielte Behandlung, wobei die Indikation und Vorgehensweise noch Gegenstand wissenschaftlicher Auseinandersetzung ist (Vallance, 1995).

Bei der lungenfunktionellen Erstuntersuchung zeigten in Abhängigkeit des gewählten Parameters 29 % (VC), 17 % (TLC) bzw. 37 % (FVC) der Patienten eine restriktive Ventilationsstörung. Vom Schweregrad war diese in der Mehrzahl der Patienten als leichtgradig einzuschätzen. Restriktive Ventilationsstörungen sind seit langem bekannte Befunde bei PSS-Patienten (Blom-Bülow, 1985; Huang, 1966; Hughes, 1963; Ritchie,

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Obstruktive Ventilationsstörungen wiesen in Abhängigkeit der gewählten Parameter 31 % (FEV₁), 29 % (FEV₁/FVC) bzw. 73 % (R_tot) der eigenen Patienten auf. Werte in der Literatur liegen für das FEV₁ bei 24 % (Diot, 1995) und 39 % (Kostopoulos, 1992). Für den häufiger genutzten Quotient (FEV₁/FVC) lagen die Werte bei 57 % (Diot, 1995), 27 % (Guttadauria, 1977), 3 % (Kostopoulos, 1992), 29 % (Pistelli, 1987), 8 % (Silver, 1986), 38 % (Pisko, 1979), 65 % (DeClerck, 1987), 21 % (Peters-Golden, 1984), 13 % (Steen, 1992) und 26 % (Schneider, 1982). Es existieren jedoch auch Arbeiten ohne Nachweis einer Obstruktion bei den Patienten (Schurawitzki, 1990; Silver, 1990; Luderschmidt, 1984).

Der Atemwegswiderstand wird in der Literatur nicht verwendet, wobei die erfassten Erhöhungen im Wesentlichen auf die Steifheit der großen Atemwege als Zeichen der pulmonalen Beteiligung hinweisen. Die bei den eigenen Patienten gefundene Beziehung obstruktiver Parameter zum Schweregrad der Erkrankung wurde in einer weiteren Arbeit bestätigt (Harrison, 1991). Das RV war bei 20 % bzw. dessen Anteil an der TLC bei 19 % der eigenen Patienten erhöht, was in Regel auf eine emphysematische Umwandlung mit/ohne periphere Obstruktion hinweist. In der Literatur lagen die vergleichbaren Werte in der Regel etwas niedriger (Silver, 1990; Adhikari, 1963; 1987; Ritchie, 1964; Hughes, 1963), wobei andere Autoren vergleichbare Befunde als Zeichen einer krankheitsspezifischen „small airways disease“ ermittelten (Guttadauria, 1977). Dieser Befund ist jedoch eher für Raucher typisch ( was auch die eigenen Daten der Erhöhung des RV bei Rauchern gegenüber Nichtrauchern zeigen), als ein krankheitsspezifischer Befund (Kostopoulos, 1992).

In Abhängigkeit der gewählten Parameter wiesen 65 % (T_LCO) bzw. 73 % (K_CO) der Patienten Diffusionsstörungen auf, wobei in Übereinstimmung mit der Literatur (König, 1984; Luderschmidt, 1984) eine signifikant stärkere Einschränkung beim Typ II gegenüber Typ I und beim Nachweis interstitieller Veränderungen gefunden wurde (Harrison, 1991; Wells, 1997; Schneider, 1982; Wells, 1993). Da auch restriktive Ventilationsstörungen mit dem Nachweis interstitieller Veränderungen korrelieren, treten Diffusionsstörungen bei Nachweis einer Restriktion häufig auf (Guttadauria, 1977). Dieser Befund unterstreicht die multifaktorielle Beeinflussung der Diffusion, u.a. durch das Ventilations-/Perfusionsverhältnis, das kapilläre Blutvolumen, die Dicke der alveolo-kapillären Membran und das Alveolarvolumen. Progrediente interstitielle Veränderungen vermindern das Alveolarvolumen, führen zur Verdickung der alveolo-kapillären Membran und senken über die Einschränkung des Kapillarbettes das kapilläre Blutvolumen.

Insbesondere durch die detaillierte Diffusionsanalyse konnte bei den eigenen Patienten die Relevanz dieser Parameter durch den Nachweis eines verringerten kapillären Blutvolumens bei 84 % und einer reduzierten Diffusionskapazität der alveolo-kapillären Membran bei 95 % der Patienten belegt werden.

Der Nachweis interstitieller Veränderungen gilt als ein wichtiges Kriterium des pulmonalen Befalls bei Patienten mit PSS (Clements, 1992; Lee, 1993). Unter Verwendung der hochauflösenden CT wurden diese bei 60 % der eigenen Patienten gefunden. In Abhängigkeit der Charakteristik der Patienten, der Methode der Bildgebung sowie der gewählten radiologischen Nomenklatur variiert der Nachweis interstitieller Befunde in

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In Übereinstimmung mit anderen Autoren wiesen die eigenen Patienten die Veränderungen bevorzugt subpleural und dorsobasal auf (Harrison, 1991; Schurawitzki, 1990; König, 1984; Wells, 1993; Warrick, 1991; Remy-Jardin, 1991). Der insgesamt von apikal nach kaudal zunehmende Nachweis interstitieller Veränderungen blieb bei den eigenen Patienten auch bei mehr diffusem Befall erhalten.

Die Qualitäten zeigten eine gleichmäßige Verteilung, wobei durch das eigene Graduierungsschema das Honigwabenmuster erst ab Grad 3 anzutreffen war. Bezüglich der Interpretation vorliegender CT-Befunde sind Korrelationen insbesondere zwischen retikulären Veränderungen und dem histologischen Nachweis einer Fibrose beschrieben (Wells, 1992; Hartmann, 1986; Harrison, 1991). In diesen Untersuchungen waren dagegen mattglasartige Veränderungen mehr mit zellulärer Infiltration i.S. entzündlicher Veränderungen assoziiert. Die häufigen Pleuraverdickungen, mediastinalen und hilären Lymphknotenvergrößerungen sowie visuell erkennbare Volumenminderungen des Parenchyms sind typische Befunde bei PSS (Bhalla, 1993; Garber, 1992; Warrick, 1991; Wells, 1993). Bei Vorliegen interstitieller Veränderungen weisen die Patienten, wie auch im eigenen Klientel, signifikant geringere Werte der TLC gegenüber solchen mit unauffälligem Computertomogramm auf (Agusti, 1994; Javaheri, 1992).

Die Verlaufsbeobachtung der Patienten erfolgte im Rahmen einer betreuungsorientierte Spezialsprechstunde über mehrere Jahre. Dabei wurden neben der Durchführung von diagnostikorientierten „Erstvorstellungen“ ausschließlich Patienten mit pulmonalem Befall (auffällige CT-Befunde bzw. Störungen der Lungenfunktion) in die Verlaufsbeobachtung aufgenommen. Es handelte sich bei den ausgewerteten Patienten also nicht um eine „Studienpopulation“ Somit waren vollständige Daten über teilweise mehrere Jahre nur von 46 Patienten zur Verfügung.

Bei 17 % (VC) bzw. 37 % (TLC) der eigenen Patienten ließen sich Verschlechterungen im Zeitverlauf nachweisen. Dabei hatte weder die Behandlung noch der Nachweis interstitieller Veränderungen bei Erstuntersuchung einen Einfluss auf den Verlauf. Üblicherweise zeigen Patienten mit interstitiellen Veränderungen häufiger eine Verschlechterung restriktiver Parameter bei der Verlaufsbeobachtung (Wells, 1993; Warrick, 1991; Remy-Jardin, 1993; Harrison, 1991).

Ein relevanter Einfluss der Behandlung auf den Verlauf restriktiver Ventilationsstörungen konnte gezeigt (Silver, 1993; Steen, 1994; Zarafonetis, 1989; Steen, 1993) oder nicht gefunden werden (Behr, 1996; DeClerck, 1987). Mehrere Untersuchungen belegen, dass sich etwa die gleiche Zahl der Patienten im Verlauf verschlechtern oder verbessern (Schneider,1982; Tashkin,1994; Peters-Golden,1984; Steen,1992).

Hinsichtlich obstruktiver Störungen zeigten im Verlauf nur vier antiobstruktiv behandelte Patienten eine Verbesserung des Quotienten [FEV₁/FVC]. Bei allen anderen Patienten blieben die Werte konstant, was sich mit den Daten der Literatur deckt (Steen, 1992; Tashkin, 1994).

Im Verlauf wiesen die eigenen Patienten überwiegend eine Konstanz der Diffusionswerte auf. Es konnte keine signifikante Zunahme von Diffusionsstörungen bei fortschreitenden interstitiellen Veränderungen nachgewiesen werden, was in einer anderen Studie bestätigt wurde (Wells, 1993). Die besonders bei Patienten mit kurzer Krankengeschichte und Nachweis milchglasartiger Veränderungen unter spezifischer Therapie gefundenen Verbesserungen der Diffusion (DeClerck, 1987; Harrison, 1991; Zarafenetis, 1989) blieben bei eigenen und anderen Untersuchungen aus (Steen, 1992; Silver, 1993; Silver, 1984; Peters-Golden, 1984).

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Während sich bei 22 % der Patienten eine Progredienz fand, verbesserten sich bei 10 % der Patienten die Befunde. Die relative Konstanz interstitieller Befunde über mehrere Jahre bei Patienten mit PSS ist dokumentiert (DeClerck, 1987; Mäder, 1994). Eine den eigenen Ergebnissen vergleichbare Progredienz radiologischer Befunde mit 34 % (Zarafenetis, 1989) bzw. 29 % (Steen, 1992) wurde bei Verwendung von seriellen Röntgen-Thoraxbildern gefunden. Dagegen beschrieb eine Arbeit (Wells, 1993) eine homogene Verteilung von konstanten, verbesserten und verschlechterten Befunden, wobei besonders mattglasartigen Veränderungen regredient und retikuläre progredient waren. Die ersteren sind nach einhelliger Meinung mit einer besseren Prognose versehen und durch gutes Ansprechen auf eine immunsuppressive Behandlung gekennzeichnet. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass diese Aussage nur beim histologischen Typ der „usual interstitial pneumonia“ zutreffend ist (Hartmann, 1996; Wells, 1993).

Im eigenen Krankengut konnte kein Einfluss der Behandlung auf die Verläufe der CT-Veränderungen gesehen werden. Dass potenziell auch bei fortgeschrittenen Veränderungen eine Behandlung sinnvoll sein kann, ist durch den Nachweis mononuklearer Zellen, vorrangig „memory T-cells“, in stark fibrotischen Arealen belegt (Wells, 1995).

Zusammenfassend lassen die Daten folgende Einschätzung zu:

Die CT-Diagnostik in der hochauflösenden Technik ist zur Erfassung und Verlaufsbeobachtung interstitieller Veränderungen auch im Rahmen einer routinemäßigen medizinischen Betreuung geeignet.

Das von uns gewählte Schema zur Beurteilung der Veränderungen hat sich in der Anwendung über Jahre als für praktische Belange ausreichend bewährt.

Die durchgeführten speziellen Diffusionsanalysen zeigten gegenüber den üblicherweise verwendeten Diffusionsmessungen einen höheren Anteil pathologischer Befunde.

Die Notwendigkeit von jährlichen Untersuchungsintervallen für die CT kann durch die vorliegenden Daten nicht gestützt werden. Hintergrund ist die geringe Inzidenz interstitieller Veränderungen im Verlauf einerseits und die relative Konstanz der Befunde andererseits.

3.2 Patienten nach Nierentransplantationen

3.2.1 Lungenfunktionsprüfung bei Erstuntersuchung

Eine detaillierte Übersicht über alle gemessenen Werte gibt die Tabelle 21, Seiten XXXVII-XL. Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Untersuchung 83 (71 ± 60, 17- 290) Monate transplantiert. Bei vier Patienten lag aus technischen Gründen keine Diffusionsanalyse vor.

Die zur Beurteilung lungenfunktioneller Störungen ausgewählten Daten sind in der Tabelle 22 zusammengefasst.

Unter Verwendung der spirometrischen Werte der VC und FVC betrug der Anteil von Patienten mit restriktiven Befunden 10 bzw. 19 Prozent (< 80 % der Norm). Eine Restriktion war unter Berücksichtigung der bodyplethysmografisch erfassten TLC bei 11 % der Patienten nachweisbar (< 80 % der Norm).

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Tabelle 22: Lungenfunktionsparameter bei der Erstuntersuchung von Patienten nach Nierentransplantation

Parameter	Wert	Wert (Prozent der Norm)	Anteil pathologischer Befunde (%)
VC [l]	4,33 ± 1,0	97,7 ± 14,2	10,1
FVC [l]	4,19 ± 1,0	94,3 ± 15,0	19,0
TLC [l]	6,17 ± 1,4	99,3 ± 16,4	11,4
FEV1 [l]	3,46 ± 0,9	97,1 ± 15,3	13,9
FEV1/FVC [%]	83,95 ± 7,7		10,1
Rtot [kPa/l]		108,7 ± 55,3	27,8
RV [l]	1,88 ± 0,7	96,6 ± 29,5	17,7
RV/TLC [%]	31,1 ± 9,2	99,2 ± 23,1	21,5
TLCO [mmol/min/kPa]	8,57 ± 2,3	82,3 ± 19,1	44,0
KCO [mmol/min/kPa/l]	1,45 ± 0,3	73,3 ± 14,4	68,0

Signifikante Unterschiede der VC und TLC bei Patienten mit unterschiedlichen Grunderkrankungen (PN/GN), dem Raucherstatus (Raucher/ Nichtraucher), dem Nachweis (ja/nein) von CMV-IgG- bzw. IgM-Antikörpern, dem Zeitraum der Dialyse-Behandlung, dem Auftreten von Rejektionen, dem Zeitraum nach Transplantation und dem Nachweis von CMV-Infektionen nach NTX ließen sich nicht nachweisen (Tabellen 23 und 24, Seiten XLI-XLII).

Dagegen wurden signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede für den prozentualen Anteil am Normwert für die VC und TLC gefunden. Die Männer wiesen dabei niedrigere Werte als die Frauen auf (Abbildung 9).

Die zum Nachweis obstruktiver Ventilationsstörungen ausgewählten Werte des FEV₁ demonstrierte bei 14 Prozent der Patienten pathologische Befunde (< 80 % der Norm). Bei Verwendung des Quotienten FEV₁/FVC (< 75 %) lag dieser Wert bei 10 Prozent und bei Berücksichtigung der Resistance (> 120 % der Norm) bei 28 Prozent.

Das RV war bei 18 % der Patienten erhöht (> 120 % der Norm), wobei der Quotient RV/TLC (> 120 % der Norm) pathologische Werte bei 22 % der Patienten deutlich machte.

Die Parameter FEV₁ und FEV₁/FVC zeigten keine signifikanten Unterschiede bei Patienten mit unterschiedlichen Grunderkrankungen (PN/GN), dem Raucherstatus (Raucher/ Nichtraucher), dem Nachweis (ja/nein) von CMV-IgG- bzw. IgM-Antikörpern, dem Alter bei NTX, dem Zeitraum der Dialyse-Behandlung, dem Auftreten von Rejektionen, dem Zeitraum nach Transplantation sowie dem Nachweis von CMV-Infektionen nach NTX (Tabelle 25, Seite XLIII, Tabelle 26, Seite XLIV).

Statistisch belegbare Unterschiede zeigten Männer und Frauen für das FEV₁, wobei die Werte bei Männern höher lagen.

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Abbildung 9: Darstellung der VC (Prozent der Norm) für Männer und Frauen

Störungen der Diffusion wurden bei Berücksichtigung des T_LCO (< 80 % der Norm) bei 44 Prozent der Patienten gefunden. Diese waren bei 26/33 (78,8 %) als leichtgradig (60-79 % der Norm und bei 7/33 (21,2 %) als mittelgradig (40 -59 % der Norm) einzustufen.

Bei Verwendung des K_CO wiesen 68 % aller Patienten eine Diffusionsstörung auf, wobei diese bei 36/51 (70,6 %) als leichtgradig (60-79 % der Norm) und bei 15/51 (29,4 %) als mittelgradig klassifiziert wurden.

Für die T_LCO und K_CO fanden sich keine signifikanten Unterschiede bei Patienten mit verschiedenen Grunderkrankung (PN/GN), dem Nachweis (ja/nein) von CMV-IgG- bzw. IgM-Antikörpern, dem Zeitraum der Dialyse-Behandlung, dem Auftreten von Rejektionen, dem Zeitraum nach NTX sowie dem Nachweis von CMV-Infektionen nach NTX (Tabellen 27 und 28, Seiten XLV-XLVI).

Der T_LCO zeigte signifikante Unterschiede zwischen Männern und Frauen und die K_CO zwischen Rauchern und Nichtrauchern, wobei Nichtrauchern höhere Werte aufwiesen (Abbildung 10).

Weiterhin korrelierte der K_CO mit dem Alter der Patienten zum Zeitpunkt der NTX.

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Abbildung 10: K_CO (in Prozent der Norm) in Abhängigkeit vom Raucherstatus

3.2.2 Computertomographie bei Erstuntersuchung

Die bei den Patienten 81 (63 ± 57, 13- 290) Monate nach Transplantation durchgeführte Untersuchung zeigte in 19/79 (24,1 %) der Fälle interstitielle Veränderungen (Tabelle 29, Seiten XLVII-LII).

Der Grad ihrer Ausprägung war mit Ausnahme eines Patienten (Nr. 22 mit Grad 2) in allen Fällen als leicht (Grad 1) bezeichnet worden.

Die Lokalisation der Veränderungen war überwiegend dorsobasal, meist in den subpleuralen Bereichen (Abbildungen 11 und 12).

In Einzelfällen traten apikale und ventrobasale Manifestationen auf.

Die Qualität der interstitiellen Befunde zeigte vorrangig retikuläre und streifige Veränderungen, je zwei Mal waren auch bandförmige und noduläre Befunde vorhanden. Milchglasartige Veränderungen waren vier Mal nachweisbar und ein Honigwabenmuster trat bei keinem Patienten auf.

Zusätzlich wurden bei einem (1,3 %) Patienten gering ausgeprägte Bronchiektasen und bei fünf (6,3 %) Patienten emphysematische Veränderungen dokumentiert.

Pleuraveränderungen i.S. lokalisierter Verdickungen konnten bei 18 (22,8 %) Patienten erfasst werden. Vergrößerte mediastinale oder hiläre Lymphknoten fand sich bei einem (1,3%) Patienten. Eine visuell erkennbare Volumenminderung des pulmonalen Parenchyms wurde nicht gefunden.

Patienten mit und ohne Nachweis interstitieller Veränderungen zeigten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Geschlechts, der Grunderkrankung (PN/GN), dem Raucherstatus (Raucher/Nichtraucher), dem Nachweis (ja/nein) von CMV-IgG- bzw. IgM-Antikörpern, dem Alter bei NTX, dem Zeitraum der Dialyse-Behandlung, dem Auftreten von Rejektionen, dem Zeitraum nach Transplantation sowie dem Nachweis von CMV-Infektionen nach NTX.

43

Abbildung 11: Übersicht HR-CT bei einem Patienten nach NTX

Abbildung 12: Vergrößerter Ausschnitt bei einem Patienten nach NTX

44

3.2.3 Lungenfunktionsprüfung bei Verlaufsuntersuchung

Bei der Verlaufsbeobachtung von 36/79 (45,6 %) der Patienten konnten zwischen der Erst- und Wiederholungsuntersuchung signifikante Unterschiede für den prozentualen Anteil am Normwert der VC (p = 0,034), des T_LCO (p < 0,05) und des K_CO (p < 0,001) nachgewiesen werden (Tabelle 30, Seiten LIII-LIV; Abbildungen 13, 14 und 15). Zwischen beiden Untersuchungen lagen 22 (21 ± 4, 10 - 30) Monate.

Abbildung 13: Unterschiede der VC (in Prozent der Norm)
zwischen Erst- und Verlaufsuntersuchung

Abbildung 14: Unterschiede des K_CO (in Prozent der Norm)
zwischen Erst- und Verlaufsuntersuchung

45

Abbildung 15: Unterschiede des T_LCO (in Prozent der Norm)
zwischen Erst- und Verlaufsuntersuchung

Entsprechend der Definition einer Veränderung im Zeitverlauf (±15 % des Ausgangswertes) zeigte sich bei ausgewählten Parametern folgende Situation:

1. 1. Die VC fiel bei einem Patienten (Pat. Nr. 20) im Beobachtungszeitraum ab und die TLC ist bei vier (Pat. Nr. 1,4,5,45) angestiegen;
2. 2.Der Quotient FEV₁/FVC zeigte bei keinem Patienten Veränderungen;
3. 3.Der T_LCO verschlechterte sich gegenüber der Erstuntersuchung bei 11/33 (33,3 %) der Patienten und verbesserte sich bei drei Patienten. Für den K_CO wurde lediglich ein Abfall bei 12/33 (36,4 %) Patienten dokumentiert.

3.2.4 Computertomographie bei Verlaufsuntersuchung

Die computertomographische Verlaufsuntersuchung erfolgte 23 (23 ± 4, 15 - 38) Monate nach der ersten Datenerfassung (Tabelle 31, Seiten LV-LVI).

Durch die Untersucher wurde ein Gesamturteil zur Ausprägung interstitieller Veränderungen (regredient, konstant, progredient) über den Zeitraum abgegeben. Diese Aussage beinhaltete sowohl die Ausbreitung als auch qualitative Aspekte.

Von den Patienten wiesen bei der ersten Untersuchung lediglich 7/36 (19,4 %) interstitielle Befunde auf. Bei zwei Patienten (Nr. 45, 77) waren diese Befunde bei der Nachuntersuchung nicht mehr vorhanden. Bei fünf Patienten fanden sich konstante interstitielle Veränderungen im Beobachtungszeitraum. Im Verlauf entwickelte keiner der 29 Patienten mit unauffälligen CT-Befunden bei der Erstuntersuchung interstitielle Veränderungen.

3.2.5 Diskussion

Die durchgeführte Analyse umfasste eine stochastisch ausgewählte Gruppe von 79 Patienten durchschnittlich 83 Monate nach NTX. Studien mit Angabe lungenfunktioneller Befunde bei Patienten nach NTX sind selten (Doack, 1973; Bush, 1991; Clarke, 1974; Morales, 1995; van Son, 1987) und von der Anlage nur wenig für vergleichende Bewertungen geeignet. Die Anzahl einbezogener Patienten war deutlich geringer, Angaben zum Geschlecht, Vorerkrankung und Dialysezeit fehlen häufig und der Zeitpunkt Datenerfassung beschränkt sich meist auf das erste Jahr nach NTX. Nur zwei Arbeiten (Bush, 1991; Paul, 1991) bezogen Patienten mehrere Jahre nach NTX ein.

In Abhängigkeit vom gewählten Parameter wiesen zwischen 11 % (TLC) bzw. 19 % (FVC) der Patienten eine restriktive Ventilationsstörung auf. Bei jeweils 20 Patienten

46

In Übereinstimmung mit den eigenen Daten konnte keine Korrelation zwischen Länge einer Dialysebehandlung sowie den VC/TLC-Werten gefunden werden.

Im eigenen Krankengut wiesen 10 % (FEV₁/FVC) bzw. 28 % (R_tot) der Patienten eine obstruktive Ventilationsstörung auf. Reduzierte FEV₁-Werte traten vorrangig bei Patienten mit reduzierten VC-Werten auf. Von diesen Patienten waren vier Raucher, wobei kein signifikanter Zusammenhang zwischen Rauchgewohnheiten und einem pathologisch veränderten Quotienten FEV₁/FVC zu finden war. In Abhängigkeit der Einschlusskriterien für Patienten und Definition einer Obstruktion waren die Angaben in der Literatur zur Häufigkeit dieser Störung vergleichbar (Bush, 1991; Paul, 1991).

Das RV wurde nur in einer Untersuchung von Patienten nach NTX (Bush, 1991) in 25 % der Fälle als verändert dokumentiert. Im eigenen Krankengut zeigten 18 bzw. 22 % der Patienten pathologische Veränderungen des RV bzw. des Quotienten RV/TLC. In der Hälfte der Fälle betraf es Raucher und die Veränderungen gingen bei zwei mit obstruktiven Störungen bzw. bei zwei weiteren Fällen mit radiologisch nachweisbaren emphysematischen Lungenveränderungen einher. Für beide Werte wiesen die eigenen Patienten keine Korrelation zum Raucherstatus auf.

Diffusionsstörungen konnten in 44 % (T_LCO) bzw. 68 % (K_CO) aller Patienten nachgewiesen werden. Überwiegend wurden sie als leicht klassifiziert. Der Anteil der Störungen zeigte signifikante Unterschiede beim Geschlecht, dem Raucherstatus und dem Alter bei NTX. Letzteres wurde auch in einer anderen Untersuchung gefunden (Clarke, 1974). Dagegen wurde bei 20 Patienten keine Korrelation zum Raucherstatus gefunden (Bush, 1991). Die Einschränkungen der Diffusion bei einem relevanten Anteil unserer transplantierten Patienten ist in Übereinstimmung mit der Literatur (Clarke, 1974; Bush, 1991). Lediglich bei 21 Patienten im ersten Jahr nach NTX konnte dieses nicht bestätigt werden (Morales,1995). Letztere Studie lässt eine Normalisierung mit zunehmender Zeit vermuten, wobei weder die eigenen noch Literaturdaten eine Abhängigkeit der Diffusion von der Zeit nach NTX zeigen (Bush, 1991).

Diffusionsstörungen ohne radiologische Auffälligkeiten fanden sich vermehrt bei Patienten mit einer subklinischen CMV-Infektion (van Son, 1987). Auf Grund des methodischen Herangehens konnten diese Daten im eigenen Krankengut nicht geprüft werden.

Den signifikanten Einfluss des Raucherstatus auf den K_CO konnten wir anhand unserer Daten bestätigen. Die Einschränkung der Diffusion als kodierte Variable (normal/ pathologisch) zeigte keine signifikante Beziehung zum Nachweis von interstitiellen Veränderungen im HR-CT bei den Patienten nach NTX.

Interstitielle Veränderungen wurden bei Patienten nach NTX in einer Größenordnung von 24 % nachgewiesen. Diese waren vorrangig subpleural und dorsobasal zu finden und die Qualität umfasste das gesamte Spektrum von milchglasartigen bis retikulären Mustern. Häufig waren zudem pleurale Verdickungen zu finden. Eine Bewertung ist auf Grund fehlender vergleichbarer Untersuchungen nicht möglich, wobei wir die aus der Literatur bekannten Kalzifizierungen des Lungenparenchyms (Romagnoli, 1997; Ettinger, 1991; Heath, 1977) nicht nachweisen konnten.

47

1. Das methodische Inventar zur Untersuchung interstitieller Veränderungen konnte auch bei Patienten nach NTX in der routinemäßigen medizinischen Betreuung zur Anwendung gebracht werden;
2. Diffusionsstörungen wurden bei zwei Drittel der Patienten und computertomographisch nachweisbare interstitielle Veränderungen bei jedem vierten Patienten nach NTX gefunden.
3. Auf der Basis der relativen Befundkonstanz interstitieller Veränderungen bei PSS-Patienten wurde für die Patienten nach NTX ein Untersuchungsintervall von 24 Monaten angestrebt. Im Rahmen der routinemäßig durchgeführten medizinischen Betreuung konnten wir lediglich 50 % aller Patienten nachuntersuchen. Somit scheinen Nachbeobachtungen bei sog. „long-term survivors“ außerhalb von klinischen Studien schwierig.
   

3.3 Patienten nach Lebertransplantation

3.3.1 Lungenfunktionsprüfung

Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Untersuchung 45 (38 ± 23, 20-147) Monate transplantiert. Eine detaillierte Übersicht über alle gemessenen Werte gibt die Tabelle 32, Seiten LVII-LIX).

Die zur Beurteilung ausgewählten Daten sind in der Tabelle 33 zusammengefasst.

Tabelle 33: Lungenfunktionsparameter bei Patienten nach Lebertransplantation

Parameter	Wert	Wert (Prozent der Norm)	Anteil pathologischer Befunde (Prozent)
VC [l]	4,11 ± 0,7	95,3 ± 13,0	2,5
FVC [l]	4,19 ± 0,8	100,2 ± 12,3	2,5
TLC [l]	6,03 ± 1,0	97,0 ± 11,6	2,5
FEV1 [l]	3,57 ± 0,7	102,7 ± 16,1	5,0
FEV1/FVC [%]	85,59 ± 9,8		7,5
Rtot [kPa/l]		87,0 ± 26,6	10,0
RV [l]	1,82 ± 0,6	98,8 ± 26,1	20,0
RV/TLC [%]	30,11 ± 7,1	97,7 ± 19,8	17,5
TLCO [mmol/min/kPa]	8,37 ± 1,8	85,1 ± 15,4	32,5
KCO [mmol/min/kPa/l]	1,42 ± 0,2	71,7 ± 11,4	67,5

Unter Verwendung der spirometrischen Werte (VC, FVC) sowie der bodyplethysmografisch gemessenen TLC betrug der Anteil von Patienten mit restriktiven Ventilationsstörungen (jeweils < 80 % der Norm) 2,5 Prozent. Weder die Werte der VC noch TLC unterschieden sich bei Patienten mit verschiedenen Grunderkrankungen (Zirrhose/Sonstige), dem Raucherstatus (Raucher/Nichtraucher), dem Auftreten von Rejektionen und CMV-Infektionen nach LTX und der Zeit nach Transplantation.

Signifikante, geschlechts- und altersspezifische Unterschiede zeigten die VC sowie die TLC bei Männern und Frauen (Tabellen 34 und 35, Seiten LX-LXI).

Die zum Nachweis obstruktiver Störungen ausgewählten Parameter FEV₁ und die Ratio

48

Das RV war bei 20 % der Patienten erhöht (> 120 % der Norm), wobei der Quotient RV/TLC pathologische Befunde bei 17,5 % der Patienten anzeigte (> 120 % der Norm).

Die gewählten Messwerte wiesen keine signifikanten Unterschiede bei Patienten mit verschiedenen Grunderkrankungen (Zirrhose/Sonstige), dem Raucherstatus (Raucher/ Nichtraucher), dem Auftreten von Rejektionen oder CMV-Infektionen nach LTX und der Zeit nach Transplantation auf. Signifikante, alters- und geschlechtsspezifische Unterschiede wurden für das FEV₁ und für den Quotienten FEV₁/FVC bei den Männern und Frauen gefunden (Tabelle 36, Seite LXII und Tabelle 37, Seite LXIII.

Dabei zeigen die Frauen gegenüber den Männern höhere Werte des Quotienten FEV₁/FVC (Abbildung 16).

Abbildung 16: Beziehungen zwischen FEV1/FVC (in Prozent) und Geschlecht

Störungen der Diffusion wurden bei Berücksichtigung des Parameters T_LCO bei 32,5 Prozent der Patienten nachgewiesen (< 80 % der Norm). Dabei zeigten 11/13 (84,6 %) Patienten eine leichte Einschränkung der Diffusion (60-79 % der Norm) und zwei wiesen eine mittelschwere Störung auf (40-59 % der Norm).

Bei Verwendung des K_CO fanden sich bei 67,5 % der Patienten Diffusionsstörungen
(< 80 % der Norm), von denen 20/27 (74,1 %) als leicht einzustufen waren (60-79 % der Norm). In 7/27 Fällen waren die Störungen mittelschwer (40-59 % der Norm).

Keine signifikanten Unterschiede fanden sich bei Patienten mit verschiedener Grunderkrankung (Zirrhose/Sonstige), dem Raucherstatus (Raucher/ Nichtraucher), dem Auftreten von Rejektionen oder CMV-Infektionen nach LTX, der Zeit nach Transplantation und dem Alter der Patienten bei LTX (Tabellen 38 und 39, Seiten LXIV-LXV).

Der T_LCO wies signifikante Unterschiede zwischen Männern und Frauen auf, wobei die Werte der Männer höher lagen.

3.3.2 Computertomographie

Die bei den Patienten 45 (38 ± 23, 20-146) Monate nach Transplantation durchgeführte Untersuchung zeigte nur bei zwei (5 %) Patienten interstitielle Veränderungen, welche beidseits auftraten (Tabelle 40, Seiten LXVI-LXVII).

49

Der Grad ihrer Ausprägung wurde in beiden Fällen als deutlich (Grad 3) bezeichnet.

Die Lokalisation war dorsobasal und es fanden sich streifige Veränderungen und ein Honigwabenmuster (Abbildungen 17 und 18). Darüber hinaus waren bei einem (2,5 %) Patienten emphysematische Veränderungen sichtbar, Pleuraverdickungen bestanden bei neun (22,5 %) und vergrößerte hiläre bzw. mediastinale Lymphknoten konnten bei zwei (5,0 %) Patienten erfasst werden. Eine visuell fassbare Volumenänderung des Lungenparenchyms wurde in keinem Fall registriert.

Der Nachweis interstitieller Veränderungen zeigte keine signifikanten Unterschiede bei Patienten mit verschiedenen Grunderkrankungen (Zirrhose/Sonstige), dem Geschlecht, dem Raucherstatus (Raucher/ Nichtraucher), dem Auftreten von Rejektionen oder CMV-Infektionen nach LTX, der Zeit nach Transplantation und dem Alter der Patienten bei Transplantation.

Abbildung 17: Übersicht HR-CT bei einem Patienten nach LTX
(Bauchlagerung)

50

Abbildung 18:Vergrößerter Ausschnitt bei einem Patienten nach LTX

3.3.3 Diskussion

Die vorliegende Studie wurde unter ausschließlicher Einbeziehung von Patienten mit stabilem Gesundheitszustand und fehlenden Zeichen für akute Abstoßung durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Untersuchung waren die Patienten durchschnittlich 45 Monate transplantiert, wobei der minimale Wert bei 20 Monaten lag. Das Alter der Patienten, die Geschlechtsverteilung, als auch die zur Transplantation führende Erkrankung waren mit den Daten anderer Studien vergleichbar (Battaglia, 1997; Thompson, 1988; Barkholt, 1993; Eid, 1989; McAlister, 1993; Plevak, 1989). Die Mehrzahl der Studien beschränkte sich auf kürzere Zeiträume nach Transplantation (< 12 Monate Battaglia, 1997; Plevak, 1989; McAlister, 1993; Paya, 1989; Jensen, 1986; Shieh, 1992; Munoz, 1988 sowie < 24 Monate Eid, 1989; Krowka, 1992; Mack, 1995; Couetil, 1995).

Lediglich bei einem unserer Patienten konnte eine restriktive Ventilationsstörung nachgewiesen werden. Die Abhängigkeit der gewählten spirometrischen Parameter zum Geschlecht und Alter ist bekannt. Die niedrige Prävalenz der ventilatorischen Einschränkungen bestätigt die Daten von Verlaufsuntersuchungen mit Regredienz restriktiver Störungen in den ersten Monaten nach LTX (Battaglia, 1997; Krowka, 1992; Fahy, 1992; McAlister, 1993).

Interessanterweise trifft das auch für lebertransplantierte Patienten mit zystischer Fibrose zu (Mack, 1995). Insbesondere die in den ersten postoperativen Monaten häufigen Infektionen (Barkholt, 1993; Paya, 1989; Plevak, 1989; Jensen, 1986), Pleuraergüsse (Eid, 1989; Judson, 1996; Ettinger, 1991) und Motilitätsstörungen des rechten Zwerchfells (McAlister, 1993) mit ihren konsekutiven Einschränkung der Atemvolumina verlieren nach dem ersten Jahr an Bedeutung.

Die im eigenen Patientengut ermittelte geringe Prävalenz obstruktiver Ventilationsstö

51

Im Gegensatz zur Ventilation war die Diffusion bei einer relevanten Anzahl von Patienten gestört und so fanden sich unter Verwendung des T_LCO bei 32 % der Patienten pathologische Werte. In einer anderen Untersuchung wurden diese Störungen mit 72 ± 16 Prozent der Norm in der Gesamtgruppe bei 19/26 (73%) gefunden (Battaglia, 1997). Diese Befunde zeigten keine Änderung im Verlauf der ersten neun Monate nach Transplantation. In einer Studie (Krowka, 1992) zeigten 50/95 (52,6 %) der Patienten vor LTX einen pathologischen Wert des T_LCO, welcher sich bei 16 Patienten mit initial normalen Werten und bei 11 Patienten mit initial nachgewiesenen Störungen innerhalb von 9-15 Monaten nach Transplantation verschlechterte. In beiden Untersuchungen wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen Diffusion und Raucherstatus gefunden, wobei die Verschlechterung des T_LCO nach LTX mit der perioperativen Entwicklung eines ARDS, von dränagepflichtigen Pleuraergüssen und der Notwendigkeit einer Retransplantation korrelierte. Trotz der Korrelation zur Retransplantation war keine Beziehung zur Anzahl und Schwere von Rejektionen nachweisbar. Zusätzlich wurde bei 5/10 (50 %) Patienten im Mittel 18 Monate nach LTX eine Verschlechterung des T_LCO registriert (Fahy, 1992).

Da die ventilatorischen Parameter nach Transplantation die Tendenz zur Normalisierung zeigen, müssen die gefundenen Diffusionsstörungen (70 % der Patienten unter Verwendung des K_CO) bei unseren Patienten auf Störungen der alveolo-kapillären Membran beruhen. Diese Hypothese wird durch die histologisch nachweisbaren Gefäßveränderungen gestützt (Matsubara, 1984; Williams, 1979; Stanley, 1972).

Durch die vorliegende Untersuchung konnte erstmalig gezeigt werden, dass Diffusionsstörungen nicht mit computertomographisch nachweisbaren interstitiellen Veränderungen einhergehen. Persistierende intrapulmonale Shuntverbindungen als weitere Erklärungsmöglichkeit für die Diffusionsstörungen sind bei den unauffälligen Blutgasanalysen unserer Patienten (Daten nicht aufgeführt) unwahrscheinlich.

Systematische Untersuchungen an gesunden Patienten nach Lebertransplantation liegen in der Literatur nicht vor. Bei unseren Patienten konnten mittels hochauflösender CT nur bei zwei (5 %) Patienten interstitielle Veränderungen gefunden werden. Pleurale Verdickungen wurden bei 22 % der Patienten nachgewiesen. Die in der Literatur beschriebenen pulmonalen Kalzifizierungen, welche in ausgeprägten Fällen mit fibrosierenden Parenchymveränderungen einhergehen können, waren bei den eigenen Patienten nicht zu finden (Munoz, 1988; Jensen, 1996).

Zusammenfassend kann festgehalten werden:

1. Bei Patienten nach LTX liegt nur in geringem Umfang eine ventilatorische Störung, jedoch bei zwei Dritteln eine gestörte Diffusion vor.

   ---

   52

2. Ursächlich muss dafür hypothetisch eine Störung der alveolo-kapillären Mem-bran angeschuldigt werden. Dafür sprechen bisherige histologische Analysen und fehlende interstitielle Veränderungen im CT .

3.4 Patienten nach Herztransplantation

3.4.1 Lungenfunktionsprüfung (Gruppe 1)

Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Untersuchung 47 (48 ± 20, 12-89) Monate transplantiert. Eine detaillierte Übersicht über alle gemessenen Werte gibt die Tabelle 41, Seiten LXVIII-LXIX.

Die zur Beurteilung ausgewählten Daten sind in der Tabelle 42 zusammengefasst.

Tabelle 42: Lungenfunktionsparameter bei Patienten nach Herztransplantation

Parameter	Wert	Wert (Prozent der Norm)	Anteil pathologischer Befunde (%)
VC [l]	4,41 ± 0,9	93,1 ± 14,0	10,0
FVC [l]	4,45 ± 0,9	96,1 ± 14,4	7,5
TLC [l]	6,61 ± 1,4	97,2 ± 16,2	10,0
FEV1 [l]	3,70 ± 0,8	97,8 ± 15,7	10,0
FEV1/FVC [%]	83,9 ± 6,4		7,5
Rtot [kPa/l]		93,6 ± 63,1	10,0
RV [l]	2,13 ± 0,7	109,6 ± 34,0	22,5
RV/TLC [%]	32,15 ± 6,6	106,7 ± 22,1	22,5
TLCO [mmol/min/kPa]	8,10 ± 1,4	76,0 ± 10,8	65,0
KC0 [mmol/min/kPa/l]	1,26 ± 0,2	65,2 ± 9,1	97,5

Die zur Einschätzung restriktiver Ventilationsstörungen verwendeten spirometrischen (VC, FVC) und bodyplethysmografischen (TLC) Messwerte zeigten bei bis zu 10 % der Patienten pathologische Werte (< 80 % der Norm).

Weder die Werte der VC noch TLC unterschieden sich bei Patienten mit verschiedenen Grunderkrankung (DKMP/IHK), dem Nachweis (ja/nein) des CMV-IgM- bzw. -IgG-Antikörpers, dem Hbs-Antigen-Nachweis (ja/nein), dem Vorhandensein (ja/nein) radiologischer Stauungszeichen vor der HTX, dem mittleren pulmonalarteriellen Druck (erhöht/normal) vor HTX, dem Nachweis (ja/nein) einer CMV-Infektion nach HTX und dem Auftreten (ja/nein) von Rejektionen nach der Transplantation.

Signifikante Unterschiede zeigten sich jedoch zwischen Männern und Frauen sowie Rauchern und Nichtrauchern (Tabellen 43 und 44, Seiten LXX-LXXI).

Die Abbildung 19 belegt signifikant höhere Werte der VC bei Rauchern, wobei der Raucherstatus nicht mit dem Geschlecht korrelierte (p = 0, 184).

53

Abbildung 19: Beziehungen zwischen VC (in Prozent der Norm) und Raucherstatus

Die zum Nachweis obstruktiver Störungen ausgewählten Werte des FEV₁ und der Ratio FEV₁/FVC zeigten bei 10,0 % bzw. 7,5 % der Patienten pathologische Befunde (< 80 % der Norm bzw. < 75 %), wobei bei Verwendung der bodyplethysmografisch gemessenen Resistance der Wert bei 10 % (> 120 % der Norm) lag.

Pathologische Werte (> 120 % der Norm) für das RV bzw. die Ratio RV/TLC wurden für 22,5 % der Patienten erfasst.

Die Werte für das FEV₁ bzw. die Ratio FEV₁/FVC zeigten keine signifikanten Unterschiede bei Patienten mit verschiedenen Grunderkrankung (DKMP/IHK), dem Nachweis (ja/nein) des CMV-IgM- bzw. -IgG-Antikörpers, dem Hbs-Antigen-Nachweis (ja/nein) dem Vorhandensein (ja/nein) radiologischer Stauungszeichen vor HTX, dem mittleren pulmonalarteriellen Druck (erhöht/normal) vor HTX, dem Nachweis (ja/nein) einer CMV-Infektion oder dem Auftreten (ja/nein) von Rejektionen nach HTX (Tabelle 45, Seite LXXII, Tabelle 46, Seite LXXIII).

Signifikante Unterschiede bestanden bei dem FEV₁ zwischen Männern und Frauen sowie bei der Ratio FEV₁/FVC zwischen Rauchern und Nichtrauchern (Abbildung 20).

Abbildung 20: Beziehungen der Ratio FEV₁/FVC (in Prozent) und Raucherstatus

Störungen der Diffusion wurden bei Berücksichtigung des Parameters T_LCO (< 80 % der Norm) bei etwa als zwei Drittel (65 %) der Patienten nachgewiesen. Der Grad der Ver

54

Ein vermindertes alveoläres Blutvolumen (Q_c < 50 ml) wurde bei 16/35 (45,7 %) Patienten und eine gestörte Diffusionskapazität der alveolären Membran (D_m > 20 mmol/min/kPa) bei 31/35 (88,6 %) Patienten ermittelt.

Die Werte des T_LCO und K_CO zeigten keine signifikanten Unterschiede bei Patienten mit verschiedenen Grunderkrankungen (DKMP/IHK), unterschiedlichem Geschlecht, dem Raucherstatus (Raucher/ Nichtraucher), dem Nachweis (ja/nein) des CMV-IgM- bzw. -IgG-Antikörpers, dem Hbs-Antigen-Nachweis (ja/nein) dem Vorhandensein (ja/nein) radiologischer Stauungszeichen vor HTX, dem mittleren pulmonalarteriellen Druck (erhöht/normal) vor HTX, dem Nachweis (ja/nein) einer CMV-Infektion oder dem Auftreten (ja/nein) von Rejektionen nach der HTX und der Zeit nach Transplantation (Tabellen 47 und 48, Seiten LXXIV-LXXV).

Einen signifikanten Unterschied hinsichtlich des K_CO wiesen jedoch Raucher und Nichtraucher auf (Abbildung 21).

Abbildung 21: Beziehungen zwischen K_CO (in Prozent der Norm) und Raucherstatus

Die Mittelwerte der im Rahmen der speziellen Diffusionsanalyse erhobenen Befunde zeigten signifikante Unterschiede zwischen dem männlichen und weiblichen Geschlecht (D_m p = 0,03; Q_c p = 0,02) sowie eine signifikante Korrelation (p = 0,009) von D_m und Zeit nach Transplantation (Abbildung 22), wobei höhere Werte bei zunehmender Zeit nach HTX nachweisbar waren.

55

Abbildung 22: Darstellung der linearen Regression von D_m und Zeit nach HTX

3.4.2 Auswertung der Computertomographie (Gruppe 1)

Die bei den Patienten 53 (53 ± 24, 12-107) Monate nach Transplantation durchgeführte Untersuchung zeigte interstitielle Veränderungen bei 5/40 (12,5 %) der Patienten (Tabelle 49, Seiten LXXVI-LXXVII).

Der Grad ihrer Ausprägung wurde in drei Fällen als leicht (Grad 1) und jeweils in einem Fall als mäßig (Grad 2) bzw. deutlich (Grad 3) bezeichnet.

Die Lokalisation der Veränderungen war dorsobasal, meist in den subpleuralen Bereichen (Abbildungen 23 und 24)).

Abbildung 23: Übersicht HR-CT bei einem Patienten nach HTX

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Abbildung 24: Vergrößerter Ausschnitt bei einem Patienten nach HTX

Bei zwei Patienten konnten zusätzlich apikale Manifestationen gefunden werden.

Die Qualität der Veränderungen war retikulär, streifig und in einem Fall bandförmig. Ein Honigwabenmusters (definitionsgemäß erst ab Grad 3 anzutreffen) trat nur bei einem Patienten auf.

Zusätzlich wurden bei einem (2,5 %) Patienten geringe Bronchiektasen festgestellt und sechs (15,0 %) Patienten wiesen emphysematische Umwandlungen unterschiedlicher Schweregrade auf.

Pleuraveränderungen i.S. lokalisierter Verdickungen konnten bei fünf (12,5 %) Patienten erfasst werden.

Vergrößerte mediastinale oder hiläre Lymphknoten fanden sich bei drei (7,5 %) Patienten.

Eine visuell erkennbare Volumenminderung des pulmonalen Parenchyms wurde nicht gefunden.

Signifikante Unterschiede hinsichtlich des Nachweises interstitieller Veränderungen konnten in Abhängigkeit des Geschlechts, der Zeit nach Transplantation, den verschiedenen Grunderkrankungen (DKMP/IHK), dem Nachweis (ja/nein) radiologischer Stauungszeichen vor HTX, der Höhe (erhöht/normal) des pulmonalarteriellen Druckes vor HTX, des Nachweises (positiv/negativ) von CMV-IgM- bzw. -IgG-Antikörpern, des Auftretens (ja/nein) von Rejektionen bzw. CMV-Infektionen nach HTX nicht nachgewiesen werden.

Jedoch wiesen signifikant häufiger Raucher gegenüber Nichtrauchern (p = 0, 007) und Patienten mit durchgemachter CMV-Infektionen (p = 0, 013) interstitielle Veränderungen auf.

Patienten mit/ohne computertomographischen Nachweis interstitieller Veränderungen zeigten keine signifikanten Unterschiede bei den Parametern der Diffusion (T_LCO/K_CO) sowie Restriktion (VC/TLC).

3.4.3 Echokardiographie/ Linksherzkatheter (Gruppe 1)

Bei der 47 (50 ± 21, 12-89) Monate nach Transplantation durchgeführten Echokardiographie wurde eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von 53 (55 ± 8, 35-71) Prozent berechnet (Tabelle 50, Seiten LXXVIII-LXXIX).

In 18 (45 %) Fällen fanden sich pathologische Befunde (LVEF < 45 %).

57

Paradoxe Septumbewegungen wurden bei 15 (37,5 %) Patienten und eine globale Hypokinesie lediglich bei einem Patienten erfasst.

Bei 28 (70 %) Patienten war eine geringgradige und bei einem Patienten eine signifikante Insuffizienz der Trikuspidalklappe nachweisbar.

Insuffizienzen der Mitralklappe zeigten sich bei 5 (12,5 %) Patienten, wobei diese in drei Fällen als leicht und in zwei Fällen als mittelgradig eingeschätzt wurden.

Zusammenfassend konnten die echokardiographischen Befunde bei 22 (55 %) der Patienten als unauffällig klassifiziert werden.

Bei dem 46 (49 ± 22, 12-83) Monate nach HTX durchgeführten Linksherzkatheter wurden hypokinetische Areale bei 6 (15,0 %) und Auffälligkeiten im Sinne einer Transplantat - Vaskulopathie bei 8 (20 %) Patienten dokumentiert (Tabelle 51, Seiten LXXX-LXXXI).

Die Befunde des Linkherzkatheters wurden bei 29 (72,5 %) Patienten als unauffällig eingestuft.

Keine signifikanten Korrelationen fanden sich zwischen dem Nachweis bzw. Fehlen pathologischer Befunde bei der Echokardiographie bzw. dem Linksherzkatheter zur Zeit nach Transplantation, den verschiedenen Grunderkrankungen (DKMP/IHK), dem Geschlecht der Patienten, dem Raucherstatus (Raucher/ Nichtraucher), dem Nachweis (ja/nein) des CMV-IgM- bzw. -IgG-Antikörpers, dem Hbs-Antigen-Nachweis (ja/nein) dem Vorhandensein (ja/nein) radiologischer Stauungszeichen vor HTX, dem mittleren pulmonalarteriellen Druck (erhöht/normal) vor HTX, dem Nachweis (ja/nein) einer CMV-Infektion bzw. dem Auftreten (ja/nein) von Rejektionen nach der HTX sowie den Parametern (pathologisch/normal) der Diffusion (T_LCO/K_CO).

3.4.4 Spiroergometrie (Gruppe 1)

Die Untersuchung wurde bei 39/40 Patienten 47 (50 ± 21, 12-89) Monate nach HTX durchgeführt. Bei einem Patienten wurde auf Grund einer höhergradigen Gehbehinderung auf die Durchführung verzichtet. Die detaillierten Ergebnisse sind in der Tabelle 52, Seiten LXXXII-LXXXIII, ausgewiesen.

Die Atemeffizienz in Ruhe (VE/VCO₂) war bei allen Patienten unauffällig.

Unter Belastung (VE/VCO₂ slope) dagegen zeigten 18/39 (46 %) Patienten einen pathologischen Wert (slope > 120 % der Norm).

Die maximale Sauerstoffaufnahme (VO_{2 max}) lag bei 36/39 (92 %) Patienten unter 80 % der Norm (davon 20/36 < 60 % der Norm).

Die anaerobe Schwelle (VO₂ AT) wurde bei 38/39 Patienten erreicht (einmal Abbruch wegen ausgeprägter Knieschmerzen). Die Sauerstoffaufnahme an diesem Messpunkt lag bei 19/38 (50 %) der Patienten unter 80 % der Norm (davon 11/19 < 60 % der Norm). Der Anteil der maximalen Ventilation unter Belastung (VE max ) an der errechneten maximalen Ventilation (MVV) überschritt keinem Fall die 70 % Grenze.

Unter Belastung wurde bei keinem Patienten ein Abfall der Sauerstoffsättigung dokumentiert.

58

Zwischen den ventilatorischen Parametern und den spiroergometrischen Befunden ließen sich keine signifikanten Beziehungen aufzeigen.

Dagegen wurde eine signifikante Korrelation zwischen der normwertbezogenen Atemeffizienz unter Belastung und der Diffusionskapazität der alveolo-kapillären Membran (D_m) (p = 0,02, r = 0,47, Abbildung 25) nachgewiesen.

Abbildung 25: Korrelation zwischen D_m und VE/VCO₂ slope

Weiter fanden sich signifikante Korrelationen zwischen dem jeweils normwertkorrigierten Wert der T_LCO und der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO_{2 max}) (p = 0,01, r = 0,41, Abbildung 26) sowie dem T_LCO-Wert und dem Wert der Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle (VO₂ AT) (p = 0,05, r = 0,32, Abbildung 27).

59

Abbildung 26: Korrelation zwischen VO_{2 max} und T_LCO

Abbildung 27: Korrelation zwischen VO₂ AT und T_LCO

Die Werte der maximalen Ventilation unter Belastung (VE _max ) sowie deren Anteil an der errechneten maximalen Ventilation (VE _max / MVV) korrelierten signifikant mit den normwertkorrigierten Werte der VO_{2 max} (p = 0,03, r = 0,35; p = 0,004, r = 0,45,
Abbildung 28).

Die normwertbezogene Atemeffizienz unter Belastung korrelierte signifikant mit der normwertkorrigierten maximalen Sauerstoffaufnahme (p < 0,001, r = 0,53).

60

Abbildung 28: Korrelation zwischen VE _max / MVV und VO_{2 max}

3.4.5 Lungenfunktionsprüfung (Gruppe 2)

Eine detaillierte Darstellung der Daten erfolgt in den Tabellen 53-59 (Seiten LXXXV- CXI).

Zur Beurteilung von restriktiven Ventilationsstörungen wurden ausgewählte spirometrische (VC, FVC) und bodyplethysmografische (TLC) Werte herangezogen (Tabelle 60).

Tabelle 60: Beurteilung restriktiver Ventilationsstörungen bei Patienten nach Herztransplantation

Parameter	Gruppe	Wert	Wert (Prozent der Norm)	Anteil pathologischer Befunde (%)
VC in [l]	1	3,6 ± 0,9	83,4 ± 17,4	39,6
	2	3,5 ± 1,1	82,3 ± 19,6	38,0
	3	3,7 ± 0,9	85,0 ± 17,0	35,8
	4	3,5 ± 1,0	80,4 ± 15,6	45,3
	5	3,7 ± 1,0	83,6 ± 16,8	32,7
	6	3,6 ± 0,9	83,8 ± 16,2	36,6
	7	3,8 ± 0,8	86,2 ± 10,6	30,7
FVC [l]	1	3,4 ± 0,9	81,2 ± 17,2	45,7
	2	3,3 ± 1,0	80,5 ± 19,3	50,0
	3	3,5 ± 0,9	83,3 ± 17,6	43,4
	4	3,4 ± 1,0	79,1 ± 16,3	48,8
	5	3,5 ± 1,0	81,5 ± 16,5	40,9
	6	3,5 ± 0,9	82,0 ± 16,7	37,6
	7	3,6 ± 0,7	85,5 ± 10,6	30,7
TLC [l]	1	5,9 ± 1,3	90,5 ± 15,7	22,5
	2	5,7 ± 1,5	88,4 ± 16,6	30,0
	3	5,9 ± 1,3	88,9 ± 15,5	26,4
	4	5,8 ± 1,4	87,0 ± 15,2	28,5
	5	5,9 ± 1,4	87,1 ± 16,1	32,7
	6	5,9 ± 1,5	88,4 ± 17,4	31,7
	7	5,9 ± 1,4	87,9 ± 15,3	30,7

61

Weder bei den Messwerten, den prozentualen Normwerten bzw. den Anteilen pathologischer Befunde zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen.

Zum Nachweis obstruktiver Störungen wurden die Ratio FEV₁/VC, die bodyplethys-mografisch gemessene R_tot und die Ratio RV/TLC verwendet (Tabelle 61).

Die Werte für FEV₁/VC bzw. RV/TLC waren bei 27 bis 42 % bzw. 19 bis 38 % der Patienten pathologisch erhöht (> 120 % der Norm).

Bei Verwendung einer veränderten Resistance (> 120 % der Norm) lag der Anteil von Patienten mit obstruktiver Ventilationsstörung bei 23 bis 48 Prozent.

Die Messwerte, die prozentualen Normwerte und der Anteil der Patienten mit pathologischen Befunden zeigten für die Ratio FEV₁/FVC bzw. RV/TLC und die R_tot zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede.

Bei Verwendung des prozentualen Normwertes der Ratio RV/TLC konnte ein signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe 1 und 5 (p < 0,05) nachgewiesen werden.

Tabelle 61: Beurteilung obstruktiver Störungen bei Patienten nach Herztransplantation

Parameter	Gruppe	Wert	Wert (Prozent der Norm)	Anteil pathologischer Befunde (%)
FEV1/VC [%]	1	76,0 ± 9,5		41,5
	2	77,7 ± 9,3		36,0
	3	75,7 ± 10,1		40,6
	4	76,8 ± 9,2		36,9
	5	76,7 ± 9,1		36,1
	6	75,7 ± 10,6		37,6
	7	77,8 ± 5,1		26,9
Rtot [kpa/l]	1		128,7 ± 49,6	48,2
	2		128,7 ± 62,1	40,0
	3		120,4 ± 57,4	38,7
	4		118,8 ± 45,4	39,3
	5		120,0 ± 74,9	31,1
	6		117,6 ± 49,3	32,7
	7		108,3 ± 49,0	23,1
RV/TLC [%]	1	38,1 ± 7,7	118,6 ± 28,6	37,8
	2	38,5 ± 7,8	117,4 ± 29,5	34,0
	3	36,9 ± 7,6	107,0 ± 19,5	23,6
	4	38,7 ± 9,4	114,0 ± 25,5	29,8
	5	36,3 ± 9,3	107,1 ± 25,7	19,7
	6	37,8 ± 9,5	108,3 ± 22,7	27,7
	7	35,1 ± 11,3	98,8 ± 29,2	19,3

62

Zur Bestimmung der Diffusion wurden die Parameter T_LCO und K_C0 ausgewertet. Die Daten sind in der Tabelle 62 dargestellt, wobei Werte unter 80 % der Norm als pathologisch galten.

Der Grad der Veränderungen des T_LCO wurden in den Gruppen bei 50 bis 65 % der Patienten als leicht (60-79 % der Norm), bei 30 bis 45 % als mittelschwer (40-59 % der Norm) und nur bei weniger als 10 % der Patienten als schwer eingestuft.

Tabelle 62: Diffusionsparameter bei Patienten nach Herztransplantation

Parameter	Gruppe	Wert	Wert (Prozent der Norm)	Anteil pathologischer Befunde (%)
TLCO [mmol/min/kPa]	1	6,1 ± 1,6	61,2 ± 14,4	88,2
	2	6,2 ± 1,6	63,7 ± 16,3	86,3
	3	6,4 ± 1,9	65,5 ± 16,4	82,5
	4	6,5 ± 1,8	65,6 ± 15,3	80,8
	5	6,4 ± 1,7	64,5 ± 14,4	85,0
	6	6,4 ± 1,9	65,7 ± 17,0	76,0
	7	6,6 ± 1,6	67,6 ± 12,7	77,0
KC0 [mmol/min/kPa/l]	1	1,1 ± 0,3	58,7 ± 11,2	96,1
	2	1,2 ± 0,3	61,5 ± 12,8	90,5
	3	1,2 ± 0,3	62,1 ± 11,9	90,3
	4	1,2 ± 0,3	64,2 ± 13,3	88,5
	5	1,2 ± 0,3	63,5 ± 13,8	83,3
	6	1,2 ± 0,3	63,4 ± 14,1	87,5
	7	1,2 ± 0,2	62,9 ± 12,1	88,5

Weder bei den Messwerten, den prozentualen Anteilen der Normwerte oder dem Anteil der Patienten mit pathologischen Befunden konnten signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen nachgewiesen werden (Abbildung 29).

Abbildung 29: T_LCO - Werte (in Prozent der Norm) für die untersuchten Untergruppen

63

Signifikante Unterschiede wiesen die Gruppen 1 und 4 (58,7 vs. 64,2 % der Norm) sowie 1 und 6 (58,7 vs. 63,5 % der Norm) - jeweils p < 0,05) - auf (Abbildung 30).

Differente Anteile an pathologischen Befunden zwischen den Gruppen von Patienten waren nicht zu sichern.

Abbildung 30: K_CO - Werte (in Prozent der Norm) für die untersuchten Untergruppen

3.4.6 Diskussion

Anhand der Gruppe 1 wurde eine detaillierte Untersuchung zum Umfang, Schweregrad und Ätiologie von Ventilations- und Diffusionsstörungen bei Patienten nach HTX vorgenommen. Die Anzahl der Patienten, die Geschlechtsverteilung und der Raucheranteil waren mit anderen Studien vergleichbar. Jedoch ist die Grunderkrankung einer DKMP mit 80 % Anteil überrepräsentiert und das Lebensalter bei Transplantation mit 40 Jahren etwas niedriger als bei vergleichbaren Studien. Der Zeitpunkt der Durchführung der verschiedenen Untersuchungen lag zwischen 46 (Linksherzkatheter) und 53 (Computertomographie) Monaten nach HTX. Die Mehrzahl anderer Studien beschränkt sich auf kürzere Zeiträume nach HTX (< 12 Monate (Bussières, 1995; Ohar, 1993; Egan, 1996; Ravenscraft, 1993; Casan, 1987), < 24 Monate (Bussières, 1990; Egan, 1993; Hosenpud, 1990). Seltener wurden Patienten zu einem späteren Zeitpunkt nach Transplantation ausgewertet (Mouly-Bandini, 1995; Wright, 1990; Jahnke, 1994; Groen, 1992).

Die vorliegenden Ergebnisse belegen einen geringen Anteil von Patienten mit restriktiven Störungen. Von den betroffenen vier Patienten wiesen drei einen pathologischen Wert für die VC, TLC und FVC auf. Einer der Patienten hatte pleurale Adhäsionen bei mehrfachen Voroperationen. Die radiologischen Befunde vor der Transplantation zeigten jeweils einmal deutliche Ergüsse bzw. eine vermehrte Gefäßzeichnung.

Die höheren Werte der VC bei Rauchern gegenüber Nichtrauchern resultiert evt. aus der geringen Anzahl der Frauen bei unseren Patienten, sodass der besonders bei Frauen

64

Obstruktive Ventilationsstörungen wurden nur bei einigen Patienten nachgewiesen. Bei den vier Patienten mit erniedrigtem FEV₁-Wert lagen ausschließlich restriktive Störungen mit einem normalen Quotienten FEV₁/FVC vor. Dieser Quotient war bei drei (davon ein Raucher) pathologisch erniedrigt. Alle drei hatten radiologisch eine vermehrte Gefäßzeichnung als Zeichen der Stauung vor Transplantation und einer wies computertomographisch eine beginnende emphysematische Lungenveränderung auf. Die bekannt geringeren Werte des Quotienten FEV₁/FVC bei Rauchern gegenüber Nichtrauchern konnten auch bei den untersuchten Patienten nachgewiesen werden (Gold, 1996), wobei die Daten nicht immer Signifikanz erreichen (Hosenpud, 1990). Die in vier Fällen gemessenen Erhöhung des Atemwiderstandes war bei zwei Patienten nur minimal.

Die Erhöhung des RV bzw. des Anteils der RV an der TLC trat nur bei einem Patienten in Verbindung mit obstruktiven Störungen auf. Der Patient mit bekannter COLD (Nr. 13) zeigte unter antiobstruktiver Therapie normale Befunde. Da alle Patienten in einem klinisch stabilen Zustand untersucht wurden, waren erhöhte Werte des RV nicht durch die stauungsbedingte Kompression kleiner Atemwege erklärbar. Weiterhin bestanden keine Beziehungen der genannten Parameter zum Raucherstatus der Patienten. Lediglich bei einem Patienten konnte computertomographisch eine beginnende Emphysembildung gefunden werden.

In Übereinstimmung mit anderen Autoren (Kuchipudi, 1990; Ravenscraft, 1992; Egan, 1993; Egan,1996; Bussiéres, 1995; Casan, 1987) konnten Störungen der Diffusion im eigenen Patientengut als ein typischer Befund beschrieben werden. Lediglich bei einer Studie mit 34 Patienten zeigte sich eine Normalisierung des T_LCO im ersten Jahr nach HTX (Groen, 1992). Bei erfolgter Korrektur auf das Alveolarvolumen (K_CO) konnten eine reduzierte Diffusion bei fast allen Patienten nachgewiesen werden. Statistisch war eine Korrelation zum Rauchverhalten nachweisbar, wobei Raucher geringere Werte des K_CO zeigten. Die fehlende Korrelation des K_CO zu hämodynamischen Werten vor HTX und zum Auftreten von Rejektionen bei den Patienten wird durch andere Autoren weitgehend bestätigt. Nur in einer Studie wurde im ersten Jahr nach Transplantation eine Korrelation zu den K_CO - Werten vor HTX und den präoperativen „Wedge“-Drücken gefunden (Groen, 1992). Eine Korrelation zur stattgehabten CMV-Infektion konnte im eigenen Krankengut nicht nachgewiesen werden.

Mit den vorliegenden Daten vergleichbar zeigten 22 Patienten durchschnittlich 14 (1-42) Monaten nach HTX T_LCO - Werte von 57 % der Norm (Egan, 1993), weitere 77 Patienten 24 Monate nach HTX K_CO - Werte von 75,1 ± 2,4 % der Norm (Mouli-Bandini, 1995) und 11 Patienten 13 Monate nach Transplantation T_LCO-Werte von 47 ± 15 % der Norm (Jahnke,1994). In der letzteren Analyse wiesen 10 Patienten im weiteren Verlauf nach 54 Monaten T_LCO-Werte von 79 ± 27 % der Norm auf, woraus eine Regredienz der Diffusionsstörungen mit zunehmender Zeit nach HTX abgeleitet wurde. Eine solche Verbesserung der gestörten Diffusion nach HTX wird auch durch zwei andere Studien unterstützt (Bussiéres, 1995; Groen, 1992).

Auf Grund des methodischen Ansatzes der Untersuchung mit ausschließlich „long-term survivors“ sind vergleichende Betrachtungen erschwert. Wir fanden jedoch bei unseren

65

Etwa die Hälfte unserer Patienten wies pathologische Werte für das alveoläre Blutvolumen auf, was auf eine Rarifizierung des Gefäßbettes hindeutet. Wesentlich häufiger konnte über die Reduktion von D_m (bei 88 % unserer Patienten) eine „Membran-störung“ dokumentiert werden. Durch die vorliegende Untersuchung wurden computertomographisch nachweisbare interstitielle Lungenveränderungen als Ursache dieser Störung ausgeschlossen. Daraus leiten sich Veränderungen der Kapillaren im Sinne der Wandverdickung („low-grade pulmonary microvascular injury“) als wesentlicher Faktor der reduzierten Diffusion ab (Egan, 1996; Groen, 1992; Mouly-Bandini, 1995;
Casan, 1987; Ohar, 1993). Hypothetisch könnten diese auf dem Vasopressoreneffekt von Ciclosporin (Scott, 1992; Schnaack, 1995) mit/ohne Intimaproliferation und Media-hypertrophie beruhen. Die Korrelation zwischen der Zeit nach Transplantation und der Diffusionskapazität der alveolär-kapillären Membran steht dieser These nicht entgegen, da üblicherweise die Dosierung von Ciclosporin mit zunehmender Zeit nach HTX geringer gehalten wird.

Die erstmalig bei klinisch gesunden Patienten nach HTX zur Diagnostik interstitieller Veränderungen der Lunge angewendete HR-CT konnte bei fünf unserer Patienten solche Veränderungen, typischerweise in der dorsobasalen Region, nachweisen. Drei dieser Patienten waren Raucher und bei keinem wurden restriktive lungenfunktionelle Störungen nachgewiesen. Verdickte Pleuraanteile, emphysematöse Lungenveränderungen und Lymphadenopathien wurden zusätzlich dokumentiert, obwohl sie nicht mit klinischen Befunden assoziiert waren. Zum Zeitpunkt der Entstehung dieser Veränderungen kann keine Aussage getroffen werden.

Bei herztransplantierten Patienten ist die Durchführung von Echokardiographien und Linkherzkathetern ein Bestandteil der routinemäßigen Nachsorge. Es bot sich daher aus methodischer Sicht die Auswertung dieser Untersuchungen hinsichtlich möglicher Beziehungen zu den erhobenen lungenfunktionellen und computertomographischen Befunden an. Im Ergebnis konnte festgestellt werden, dass bei den ausgewerteten Patienten Zeichen einer Transplantatvaskulopathie nur in einem vergleichsweise geringem Anteil vorlagen (Weis, 1997).

Insgesamt wurde durch den Linksherzkatheter und die Echokardiographie die linksventrikuläre Funktion bei 45 % der Patienten als reduziert eingeschätzt. Methodische Schwierigkeiten dieser Bestimmungen und die Variabilität der Normalbefunde bei Gesunden (McDonagh, 1997) sowie Patienten nach Transplantation (Valantine, 1997) relativieren die gewonnenen Ergebnisse. Nur bei einem Patienten wurde eine höhergradige Einschränkungen der Kontraktilität gefunden, wobei dieser bei ausgeprägter „Graft-Vaskulopathie“ einer erfolgreichen Re-Transplantation unterzogen wurde. Es kann jedoch eingeschätzt werden, dass die mittels Echokardiographie und Linksherzkatheter erhobenen Daten keine Korrelation zu Patienten- und Transplantationsdaten sowie bestehenden Ventilations- und Diffusionsstörungen aufwiesen. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den Befunden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz vor Transplantation, wo die genannten Störungen zu den untersuchten Parametern der Herzfunktion korrelieren (Mustafa, 1984; Wright, 1990; Naum, 1992; Ettinger, 1991).

Die Durchführung und Auswertung der Spiroergometrie erfolgte einerseits aus der Kenntnis persistierenden Störungen der mit dieser Methode erhobenen Befunde nach erfolgreicher Transplantation (Stevenson, 1990; Sigmund, 1994; Marzo, 1992) und an

66

Die Daten zeigten eine normale Atemeffizienz in Ruhe und pathologische Veränderungen unter Belastung bei 50 % der Patienten. Die gestörte Atemeffizienz unter Belastung korrelierte signifikant mit der maximalen Sauerstoffaufnahme, die bei der Mehrzahl der Patienten deutlich erniedrigt war.

Die Werte von 13 Studien unter Einschluss von Patienten bis zu 18 Monaten nach HTX (Douard, 1997), als auch von Studien mit „long-term survivors“ ergaben vergleichbare Ergebnisse (Gullestad, 1996; Bussiéres, 1995; Douard, 1997; Mandak, 1995). Während im ersten Jahr nach HTX eine Verbesserung der spiroergometrischen Leistungsfähigkeit nachweisbar ist, bleiben die Messwerte dann über Jahre stabil (Mandak, 1995). Eine negative Korrelation der maximalen Sauerstoffaufnahme (Douard, 1997) mit der Zeit nach HTX konnte bei den untersuchten Patienten nicht bestätigt werden.

Unsere Daten bestätigten die aus der Literatur bekannte Störung der Atemeffizienz unter Belastung bei transplantierten Patienten. Zusätzlich zeigte sich eine positive Korrelation zwischen dem statischen Diffusionsparameter (D_m) und der Atemeffizienz unter Belastung. Eine signifikante weitere Korrelation wurde zwischen der maximalen Sauerstoffaufnahme und der globalen Diffusionskapazität (T_LCO) gefunden. Gegenüber einer anderen Studie (Ville, 1998) korrelierte die maximalen Sauerstoffaufnahme unserer Patienten jedoch nicht zum volumenkorrigierten Transferkoeffizienten (K_CO). Lediglich in einer Arbeit wiesen transplantierten Patienten mit reduzierter Diffusion (T_LCO < 70 % der Norm) einen Abfall der arteriellen Sauerstoffsättigung unter maximaler (Braith, 1991), aber nicht unter submaximaler Belastung auf (Braith, 1993).

Somit konnte lediglich die prinzipielle Möglichkeit einer Störung des Gasaustausches bei einem unter Belastung physiologisch notwendigem Anstieg der Diffusionskapazität gezeigt werden. Auch für älteren Patienten wird unter Belastung eine solche Limitierung des Sauerstofftransports durch eine Diffusionsstörung als möglich angesehen
(Guénard, 1996).

Zusammenfassend kann für unsere Patienten ein fehlender Einfluss der nachweisbaren Diffusionsstörung auf die Leistungsparameter ausgeschlossen werden.

Bei der Bewertung des Messwertes „Diffusion“ darf nicht vergessen werden, dass aus methodischen Gründen die Messung mit Kohlenmonoxid und nicht mit Sauerstoff erfolgt. Auch bedarf die bei transplantierten Patienten unphysiologische Regulation der pulmonalen Perfusion unter Belastung und das verminderte kapilläre Blutvolumen in Ruhe (evt. als Ausdruck eine reduzierten Gefäßbettes?) weiterer Untersuchungen hinsichtlich der Beeinflussung des Gasaustausches. Bei herzinsuffizienten Patienten bestehen vergleichbare Beziehungen zwischen der Diffusion und Daten der spiroergometrischen Belastung (Puri, 1995; Kraemer, 1993; Reindl, 1998).

Die Ventilation bedarf hinsichtlich der Beeinflussung der Leistungslimitierung bei den Patienten nach HTX einer besonderen Beachtung (Brubaker, 1997). So konnte bei den Patienten eine lineare Korrelation der maximalen Ventilation und des Quotienten
VE _max / MVV zur normwertbezogenen maximalen Sauerstoffaufnahme aufgezeigt werden. Somit hatte die maximale Ventilation einen wesentlichen Einfluss auf die Sauerstoffaufnahme. In einer früheren Studie konnte gezeigt werden, dass gezieltes Training bei Patienten nach Transplantation sowohl die V0_{2 max} als auch die VE _max verbessern kann (Kavanagh, 1988). Vergleichende Betrachtungen zur maximalen Ventilation in den einzelnen Studien sind durch die Messung an unterschiedlichen Belastungsstufen

67

Bei Kenntnis der gegenüber gesunden Probanden geringeren Atemeffizienz wurde lange Zeit eine „excessive ventilatory response in transplanted patients“ anerkannt. Dieses Konzept muss hinsichtlich des begrenzenden Faktors der erniedrigten Atemzugvolumina (VT) überdacht werden (Brubaker, 1997). Hintergrund ist die bei transplantierten Patienten geringere Ventilation an definierten Messpunkten der Belastung, die sich am
ehesten durch eine muskuläre Schwäche der Atemmuskulatur mit erniedrigten Atemzugvolumina erklären lässt. Dieser Sachverhalt stellt sich als begrenzender Faktor der erreichbaren maximalen Ventilation unter Belastung mit Einfluss auf die VO_{2 max} dar. Mit diesem Konzept ließen sich auch die fehlende Korrelation der volumenkorrigierten Diffusionswerte (K_CO) bei unseren Patienten gegenüber der Korrelation der volumenabhängigen Werten (T_LCO) zur maximalen Sauerstoffaufnahme erklären. Unter diesem Gesichtspunkt muss der verwendete Grenzwert der Ratio VE max/MVV als Information der Ventilationsreserve kritisch geprüft werden. Es kann bei transplantierten Patienten mit bekannter Myopathie der Atemmuskulatur hypothetisch angenommen werden, dass die Last der Atempumpe sehr hoch ist. Diese Leistung kann nicht ausreichend über die gesamte Belastung erbracht werden und es ist daher vorstellbar, dass bei Transplantierten schon eine Ratio um 60 Prozent eine „pulmonale Limitierung“ anzeigt.

Die muskulären Einschränkungen werden vorrangig durch metabolische und zirkulatorische Veränderungen infolge der Dekonditionierung und medikamenteninduzierter Schädigungen nach HTX induziert.

Der spirometrisch gemessene Anstieg der körperlichen Leistungsfähigkeit im ersten Jahr nach Transplantation führt lediglich zu einem Niveau, welches auch bei herzinsuffizienten Patienten durch optimale konservative Therapie erreicht wird (Stevenson, 1990). Dieser Sachverhalt und die teilweise beschriebene Verschlechterung mit zunehmender Zeit nach der Transplantation bedürfen weiterer Analysen (Douard, 1997).

Die vorliegende Untersuchung einer repräsentativen Gruppe von Patienten (Gruppe 2) bis zu 11 Jahren nach Transplantation stellt aus methodischer Sicht eine ergänzende Studie dar. Ihre Anlage ist nicht mit den Untersuchungen der anderen transplantierten Patienten vergleichbar. Mit einem ähnlichen Ansatz existiert bisher lediglich eine Studie (Jahnke,1994) mit zwei Patientengruppen zu unterschiedlichen Zeiten nach Transplantation. Dieser mit 11 Patienten (13 Monate nach HTX) sowie 10 Patienten (54 Monate nach HTX) durchgeführte Vergleich gilt in Verbindung mit einer Reihe von follow-up Untersuchungen der Frühphase nach HTX als „Referenz“ für eine Regredienz lungenfunktioneller (insbesondere der Diffusion) Störungen mit zunehmender Zeit nach Transplantation.

Da auch wir in einer kleinen Patientengruppe eine Korrelation von Diffusionswerten (D_m) mit der Zeit nach HTX sahen, ergab sich zwangsläufig die Notwendigkeit der Untersuchung der Diffusion im Zeitverlauf an einer großen Patientengruppe.

Bei der durchgeführten Analyse zeigte sich keine signifikante Korrelation lungenfunktioneller Veränderungen mit der Zeit nach Transplantation. Zudem wurde eine weitgehend konstante Prävalenz von Ventilations- und Diffusionsstörungen bei Patienten zwischen ein und elf Jahren nach Transplantation belegt. Zum Ausschluss zentrumsspezifischer Besonderheiten (Ewert, 1998) bedürfen die Daten jedoch einer Bestätigung in anderen Einrichtungen und über den methodischen Ansatz von Verlaufsuntersuchungen.

Zusammenfassend konnte festgestellt werden, dass:

1. Patienten 47 Monate nach HTX in geringem Umfang ventilatorische Störungen, aber fast alle Patienten eine gestörte Diffusion aufweisen;

   ---

   68

2. die Diffusionsstörungen nicht durch computertomographisch nachweisbare interstitielle Lungenveränderungen erklärbar sind, funktionelle Messungen zeigen die ursächlichen Veränderung dafür in einer Verdickung der alveolo-kapillären Membran;
3. im Gegensatz zu den Befunden bei der Modellerkrankung PSS lediglich bei der Hälfte der Patienten nach HTX eine Reduktion des kapillären Blutvolumens vor- lag;
4. die Hinzuziehung weiterer Untersuchungen (Herzkatheter, Echokardiographie) keine weiterführenden Erkenntnisse zur Ursache der ventilatorischen Störungen bzw. Einschränkungen der Diffusion erbrachte;
5. kein Einfluss der gestörten Diffusion auf die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit bei Patienten nach HTX erfasst werden konnte, vielmehr scheinen ventilatorische Einschränkungen unter Belastung ursächlich an einer Minderung der Leistung beteiligt zu sein;
6. die Prävalenz von Diffusionsstörungen und ventilatorischen Einschränkungen weitgehend von der Zeit nach HTX unabhängig erscheint.

3.5 Vergleichende Bewertung der Ergebnisse transplantierter Patienten

3.5.1 Methodische Anmerkungen

Die zum Vergleich ausgewählten Daten der verschiedenen Gruppen transplantierter Patienten sind in der Tabelle 63 zusammengefasst. Dabei wird deutlich, dass die Anzahl der untersuchten Patienten in den Gruppen unterschiedlich ist. Die durchgehende Verwendung gleicher statistischer Tests ist jedoch möglich und zeigt (unter Berücksichtigung der Bonferroni-Korrektur) signifikante Unterschiede bei

• der Geschlechtsverteilung,
• dem Zeitraum zwischen Transplantation und Erstuntersuchung,
• dem Anteil der Patienten mit einer CMV-Infektion nach der Transplantation
• dem Rauchverhalten.

Dagegen sind das Alter bei Erstuntersuchung und der Anteil der Patienten mit einer Rejektion in den Gruppen vergleichbar.

Tabelle 63: Ausgewählte Daten beim Gruppenvergleich transplantierter Patienten

Daten	NTX	LTX	HTX (Gruppe 1)
Zahl der Patienten	79	40	40
Anteil weiblicher Patienten (%)	27,8	35,0	10,0
Anteil der Raucher (%)	16,5	15,0	42,5
Alter bei Erstuntersuchung (Jahre)	43	42	43
Zeit zwischen Transplantation und Erstuntersuchung (Monate)	83	45	47
Anteil der Patienten mit Rejektionen (%)	62,0	37,5	62,5
Anteil der Patienten mit CMV-Infektionen (%)	54,4	45,0	25,0

69

• Geschlechtsverteilung

Hinsichtlich dieses Punktes bestanden signifikante Differenzen lediglich bei Patienten nach HTX und LTX. Es lag eine bekannte geschlechtsbedingte Abhängigkeit hinsichtlich lungenfunktioneller Messwerte vor, die aber durch den Bezug auf international verbindliche alters- und geschlechtsspezifische Normwerte beim Gruppenvergleich ausgeschlossen wurden.

Der Geschlechtsfaktor auf die Entwicklung pulmonaler Störungen ist in der Literatur bisher lediglich für den stärkeren Einfluss des Rauchens bei Frauen belegt (Xu, 1994; Prescott, 1997; Gold, 1996).

Hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens interstitieller Lungenveränderungen existieren keine gesicherten Daten.

Fazit: Die Geschlechtsverteilung hat keinen Einfluss auf die Vergleichbarkeit der Ergebnisse der Patientengruppen.

• Abstand der Transplantation zur Erstuntersuchung

Bei Patienten nach unterschiedlichen Transplantation ist durch Verlaufsuntersuchungen der Einfluss des Zeitraumes nach Transplantation auf die Ausprägung lungenfunktioneller Störungen gesichert. Insbesondere für das erste Jahr nach Transplantation ist eine Regredienz bestehender restriktiver und obstruktiver Störungen bekannt.

Für die Einschränkungen der Diffusion trifft dieser Sachverhalt nicht in identischer Weise zu, wenngleich einzelne Hinweise auf eine Regredienz bestehender Störungen mit zunehmender Zeit nach Transplantation existieren.

In der vorliegenden Untersuchung wurde durch die bewusste Beschränkung auf „long-term survivors“ der für das erste postoperative Jahr bekannte Einfluss der Zeit nach Transplantation auf die Häufigkeit und Ausprägung lungenfunktioneller Störungen minimiert.

Anhand der Studie nach HTX (Gruppe 2) konnten wir zeigen, dass der Zeitpunkt nach Transplantation keinen signifikanten Einfluss auf die Prävalenz von Diffusions- und Ventilationsstörungen aufweist.

Zur Wirkung des unterschiedlichen Zeitabstandes zwischen Untersuchung und Transplantation bei den verschiedenen Gruppen hinsichtlich des Nachweises interstitieller Lungenveränderungen existieren keine Daten.

Durch die Verlaufsuntersuchung bei nierentransplantierten Patienten konnte eine weitgehende Konstanz der interstitiellen Veränderungen über zwei Jahre belegt werden. Bei Anerkennung des hypothetischen Ansatzes der Entstehung dieser Veränderungen vor der Transplantation sowie der möglichen Verstärkung bzw. Rückentwicklung ist der Einfluss des unterschiedlichen Zeitraumes jedoch nicht auszuschließen.

Fazit: Der Einfluss des unterschiedlichen Zeitraumes nach Transplantation auf den Vergleich der Prävalenz von Ventilations- und Diffusionsstörungen ist als gering einzuschätzen.

Zum genannten Einfluss auf den Umfang bzw. die Ausprägung interstitieller Lungenveränderungen existieren keine vergleichbaren Daten. Die bei der vorliegenden Untersuchung gewählte Methodik einer Querschnittsstudie erlaubt aus methodischen Gründen keine Aussage zum Zeitpunkt der Entstehung der computertomographischen Befunde.

• Anteil der Patienten mit CMV-Infektionen nach Transplantation

Der Anteil der Patienten mit einer CMV-Infektion zeigte signifikante Unterschiede nur

70

Der Einfluss einer subklinisch bzw. klinisch manifesten pulmonalen CMV-Infektion auf die Ausbildung und Ausprägung pulmonaler Veränderungen kann als gesichert angesehen werden. Für die vorliegende Arbeit wurde die CMV-Infektion im Sinne der zunehmenden Antigenämie definiert. Somit kann aus methodischen Gründen (fehlende Sicherung des pulmonalen Befalls) eine subklinisch verlaufende Lungeninfektion nicht ausgeschlossen werden. Zusätzlich wird darauf verwiesen, dass im Zusammenhang mit dem Auftreten von CMV-Infektionen bei transplantierter Patienten die Entstehung von Rejektionen getriggert wird (Reinke, 1994) sowie eine „Graftsklerose“ häufiger auftritt (Weis, 1997).

Fazit: Ein Einfluss der CMV-Infektion auf lungenfunktionelle Störungen ist anzunehmen. Da eine subklinische pulmonale CMV-Infektion nicht ausgeschlossen wurde, ist prinzipiell mit einem unterschiedlichen Auftreten der CMV-Infektionen in den Gruppen zu rechnen.

Die bisherigen Aussagen verdeutlichen, dass die Patientengruppen trotz signifikanter Differenzen bei einzelnen Parametern hinsichtlich der Bewertung lungenfunktioneller und computertomographischer Veränderungen als vergleichbar eingeschätzt werden können.

3.5.2 Betrachtung ausgewählter Daten

3.5.2.1 Lungenfunktionsprüfung

Die lungenfunktionellen Werte der drei Patientengruppen zeigen weitgehend vergleichbare Befunde (Tabelle 64) . Signifikante Unterschiede zeigen sich unter Berücksichtigung der Bonferroni-Korrektur für den Atemwegswiderstand (R_tot) und dem Transferkoeffizienten (K_CO). Diese Bewertung sollte aus statistischen Gründen aufgrund der fehlenden Homogenität in den verschiedenen Gruppen jedoch sehr zurückhaltend erfolgen.

Tabelle 64: Lungenfunktionelle Werte beim Vergleich der Gruppen transplantierter Patienten

Parameter	Patienten nach NTX		Patienten nach LTX		Patienten nach HTX (Gruppe 1)
	Mittelwert	Standard-abweichung	Mittelwert	Standard-abweichung	Mittelwert	Standard-abweichung
VC	97,7	14,2	95,3	13,0	93,1	14,0
TLC	99,3	16,4	97,0	11,6	97,2	16,2
FVC	94,3	15,0	100,2	12,3	96,1	14,4
FEV1	97,1	15,3	102,7	16,1	97,8	15,7
FEV1/FVC	83,9	7,7	85,6	9,8	83,9	6,4
Rtot	108,7	55,3	87,0	26,6	93,9	63,1
RV	96,6	29,5	98,8	26,1	109,6	34,0
RV/TLC	99,2	23,1	97,7	19,8	106,7	22,1
TLCO	82,3	19,1	85,1	15,4	76,0	10,8
KCO	73,3	14,4	71,7	11,4	62,3	9,1

Der Anteil der Patienten mit jeweils pathologischen lungenfunktionellen Werten sowie die Häufigkeit des computertomographischen Nachweises von interstitiellen Veränderungen sind in der Tabelle 65 dargestellt. Signifikante Unterschiede bestehen unter Berücksichtigung der Bonferroni-Korrektur beim Anteil der Patienten mit pathologischen Werten des Atemwiderstandes, beim Transferkoeffizienten und beim Nachweis von interstitiellen Veränderungen.

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Tabelle 65: Anteil pathologischer lungenfunktioneller Werte sowie interstitieller Veränderungen in den Gruppen transplantierter Patienten(Angaben in Prozent)

Parameter	Patienten nach NTX	Patienten nach LTX	Patienten nach HTX (Gruppe 1)
VC	10,1	2,5	10,0
TLC	11,4	2,5	10,0
FVC	19,0	2,5	7,5
FEV1	13,9	5,0	10,0
FEV1/FVC	10,1	7,5	7,5
Rtot	27,8	10,0	10,0
RV	17,7	20,0	22,5
RV/TLC	21,5	17,5	22,5
TLCO	44,0	32,5	65,0
KCO	68,0	67,5	97,5
ILD	24,1	5,0	12,5

Signifikant unterscheidet sich der Anteil der Patienten mit einem pathologischen Atemwiderstand nach NTX gegenüber LTX (p < 0,001) sowie NTX gegenüber HTX (p < 0,001).

Beim Transferkoeffizienten bestehen signifikante Unterschiede zwischen den Patienten nach HTX gegenüber den Patienten nach LTX (p = 0,007) sowie nach HTX gegenüber den Patienten nach NTX (p < 0,001).

Der Anteil der Patienten mit interstitiellen Veränderungen zeigt signifikante Unterschiede beim Vergleich der Patienten nach LTX und NTX (p = 0,001).

In der Abbildung 31 sind die Parameter mit signifikanten Unterschieden zwischen den untersuchten Patientengruppen zusammengefasst.

Abbildung 31: Signifikante strukturelle Unterschiede von K_CO, R _tot und interstitiellen Veränderungen bei transplantierten Patienten

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Einflüsse durch restriktive und/oder obstruktive Ventilationsstörungen auf die Diffusion konnten durch die Verwendung des Transferkoeffizienten (K_CO) als volumenkorrigierter Parameter ausgeschlossen werden. Bei Vorliegen einer Anämie wurden die Werte (insbesondere nach NTX) korrigiert.

3.5.2.2 Computertomographie

Computertomographisch nachweisbare interstitielle Veränderungen zeigen in keiner der untersuchten Gruppen signifikante Korrelationen zu bestehenden Diffusionsstörungen, was auf den dominierenden Einfluss von Gefäßveränderungen auf diesen Messwert hinweist.

3.5.3 Diskussion

Eine zusammenfassende Bewertung des Vergleichs der verschiedenen Gruppen transplantierter Patienten zeigt, dass

• zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede bei der Ausbildung restriktiver Ventilationsstörungen bestehen,
• zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit obstruktiver Ventilationsstörungen nachzuweisen sind, wobei Patienten nach NTX signifikant häufiger einen pathologisch erhöhten Atemwiderstand aufweisen,
• sich Diffusionsstörungen bei Patienten nach Transplantation häufig nachweisen lassen und bei Patienten nach HTX signifikant häufiger als in den anderen Gruppen auftreten,
• interstitielle Veränderungen in allen Patientengruppen nachweisbar sind, wobei signifikante Unterschiede in der Häufigkeit zwischen Patienten nach NTX und LTX nachweisbar sind,
• keine Korrelation der Diffusionsstörungen zu den interstitiellen Veränderungen bestehen.

Somit werden die erste und zweite Arbeitshypothese der vorliegenden Arbeit - Patienten nach Organtransplantation weisen interstitielle Lungenveränderungen auf - ;
- Die interstitiellen Lungenveränderungen sind durch lungenfunktionelle und computertomographische Untersuchungen nachweisbar - verifiziert.

Die dritte Arbeitshypothese - Die interstitiellen Lungenveränderungen sind bei verschiedenen Gruppen transplantierter Patienten weitgehend vergleichbar - trifft nicht für Patienten nach NTX und LTX zu.

Die vierte Arbeitshypothese -Bei den lungenfunktionellen Veränderungen sind die Häufigkeit, Ausprägung und Art bei verschiedenen Gruppen transplantierter Patienten weitgehend vergleichbar - kann nur teilweise bestätigt werden, da es bei einigen Parametern signifikante Unterschiede gab.

73

3.6 Vergleichende Bewertung der Ergebnisse bei transplantierten Patienten und Patienten mit Progressiver Systemischer Sklerodermie

3.6.1 Methodische Anmerkungen

In der vorliegenden Untersuchung erfolgte die Verwendung einer „Vergleichsgruppe“ vor dem Hintergrund der verwendeten Methoden. An der Gruppe der Patienten mit PSS sollte gezeigt werden, dass über das methodische Inventar die Erfassung und Verlaufsbeobachtung lungenfunktioneller Störungen und interstitieller Veränderungen praktikabel ist.

Das methodische Instrumentarium wurde auf die Untersuchung transplantierter Patienten übertragen und schrittweise modifiziert (z.B. Nachuntersuchungsintervalle). Die Sinnfälligkeit eines solchen Vorgehens basiert auf eigener klinischer Erfahrung und Angaben der Literatur, dass sowohl bei PSS- Patienten als auch bei transplantierten Patienten interstitielle Befunde und Diffusionsstörungen typische pulmonale Veränderungen darstellen. Diese resultieren aus einer Reihe gleichsinniger Einflussfaktoren auf die Ausbildung o.g. Veränderungen, wie die unter immunsuppressiver Therapie gehäuften pulmonalen Infektionen. Ein Teil dieser akuten erregerbedingten Erkrankungen können zu einer pulmonalen Fibrosierung i.S. einer Defektheilung führen (Crystal, 1981; Cerrina, 1991; Kovacs, 1984; Travis, 1990; Hendry, 1962; Simmons, 1972). Dieses gilt auch für chronisch persistierende bzw. rezidivierend reaktivierte Infektionen, die kasuistisch Ausgangspunkt einer solchen fibrotischen Entwicklung sind. Initial entwickelt sich eine meist subklinisch verlaufende Alveolitis (Barberà, 1996; Ettinger, 1993; Humbert, 1992; Duncan, 1992; van Son, 1987), welche über die Interaktion verschiedener Zellpopulationen und deren Effektoren zur Zell- und Gewebszerstörung führen kann. Im Zuge der Defektheilung wird dann verstärkt Bindegewebe gebildet und es erfolgt eine narbige Konsolidierung. Dieser Prozess verläuft teilweise über eine granulomatöse Entzündungsreaktion als Zwischenstadium (Mornex, 1994). Neben der häufig zugrundeliegenden Infektion mit dem Cytomegalievirus werden auch das Hepatitis C -Virus oder Epstein-Barr-Virus ursächlich angeschuldigt (Irving, 1993; Yonemaru, 1997; Ueda, 1992; Stewart, 1999). Als potentielle Ursache für schädigende Einflüsse auf die Lunge bei chronisch-kranken Patienten (auch denen mit einer PSS) gelten zudem eine Vielzahl von Medikamenten (Rosenow, 1992; Böhler, 1996; Camus, 1997; Malik, 1996).

Eine alle Patientengruppen betreffende weitere Möglichkeit der Entstehung von pulmonalen Fibrosierungen wird durch neuere epidemiologische Untersuchungen unterlegt. Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass die bisher als „idiopathisch“ klassifizierten ILD in einem gewissen Umfang durch umweltbedingte inhalative oder andere Noxen ausgelöst sind (Hubbard, 1996; Billings, 1994).

3.6.2 Betrachtung ausgewählter Daten

3.6.2.1 Lungenfunktionsprüfung

Für die Gegenüberstellung der lungenfunktionellen Ergebnisse wurden die Anteile der Patienten mit pathologischen Befunden herangezogen (Abbildung 32).

Die restriktive Störungen (unter Verwendung der VC) sind bei den transplantierten Patienten in bis zu 10 % der Fälle nachweisbar, während sie bei den PSS-Patienten bei knapp einem Drittel der Fälle zu finden sind.

Die obstruktive Störungen (unter Verwendung des Quotienten FEV₁/FVC) betragen bei den transplantierten Patienten bis zu 10 % der Fälle und treten bei den PSS-Patienten in einem Drittel der Fälle auf.

Dagegen zeigen sich Diffusionsstörungen (unter Verwendung des K_CO) in allen untersuchten Gruppen in relevantem Umfang.

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Abbildung 32: Anteil der Patienten mit pathologischen Lungenfunktionswerten,
bezogen auf die Gesamtheit der jeweiligen Gruppe

3.6.2.2 Computertomographie

Die Ergebnisse weisen computertomographisch nachweisbare interstitielle Befunde bei 4-29 Prozent der transplantierten Patienten und bei rund 60 Prozent der PSS-Patienten aus. In allen untersuchten Gruppen dominiert die dorsobasale und subpleurale Lokalisation sowie das Überwiegen retikulärer Prozesse.

Zum Vergleich der Gruppen hinsichtlich der Häufigkeit interstitieller Veränderungen wurde der Anteil der Patienten mit diesen Befunden an der jeweiligen Gesamtgruppe in der Abbildung 33.aufgezeigt.

Abbildung 33: Anteil der Patienten mit interstitiellen Befunden,
bezogen auf die Gesamtheit der jeweiligen Gruppe

75

3.6.3 Diskussion

Somit kann die fünfte Arbeitshypothese - Qualität, Lokalisation und Ausprägung interstitieller Lungenveränderungen bei Patienten nach Transplantation sind mit den Befunden der Patienten mit einer PSS, dem akzeptierten Modell einer Vergleichsgruppe, weitgehend vergleichbar- nur teilweise (für die Qualität) verifiziert werden. Für den Bereich der Ausprägung (Häufigkeit) wird sie falsifiziert.

3.7 Histologische Untersuchung

3.7.1 Methodische Anmerkungen

Es hat sich im Verlauf der Untersuchung der verschiedenen Patientengruppen eine relevante Häufigkeit von Diffusionsstörungen gezeigt. Bisher war nicht zu entscheiden, ob

• diese Störungen aus der Phase der chronischen Organstörung vor der Transplantation stammten oder
• sie erst nach der Transplantation entstanden sind.

Zur weiteren Annäherung an die Klärung dieser offenen Fragen sind histologische Untersuchungen angezeigt. Diese sind in der Literatur nur unzureichend vorhanden und letztlich existiert nur eine Vergleichsarbeit mit transbronchialen Biopsien bei Patienten nach HTX (Egan, 1996).

3.7.2 Ergebnisse

Entsprechend der Methodik lagen zur Auswertung autoptische Präparate von 53 Patienten nach HTX vor. Die Transplantation lag im Median 0,6 (16,8 ± 31,5, 0-130) Monate vor dem Todeszeitpunkt.

Lediglich in einem Fall zeigte die Beurteilung einen unauffälligen Befund (Pat.-Nr. 8 Tabelle 66, Seiten CXII-CXIII).

Bei 30/53 (56 %) der Fälle konnte eine das normale Maß deutlich überschreitende Verbreiterung des Interstitiums erfasst werden. Ursächlich für diese Verbreiterung waren in:

• 17/30 Fällen eine Stauung der Kapillaren im Sinne der Hyperämie;
• 10/30 Fällen eine Zellvermehrung und
• 13/30 Fällen eine Vermehrung kollagener Fasern.

In 50/53 (94 %) der Fälle wurden pathologische Veränderungen an den Blutgefäßen dokumentiert. Dabei fanden sich in:

• 37/50 Fällen eine perivaskulärer Fibrosierung;
• 17/50 Fällen eine Wandverdickungen und
• 28/50 Fällen eine Dilatation der Kapillaren.

In 10 Fällen zeigte sich eine Kombination von Wandverdickung und Dilatation der Kapillaren. Die Wandverdickungen resultierten vorrangig aus einer Neomuskularisation der Intima (Daten nicht gezeigt).

In allen Fällen konnten entfaltete Alveolen nachgewiesen werden, wobei nur in einem Fall der Nachweis hyaliner Membranen erfolgte.

Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bei der Häufigkeit der pathologischen Befunde in den entsprechend des Todeszeitpunktes nach Transplantation gebildeten Gruppen.

76

3.7.3 Diskussion

Die unseres Wissens erstmalig erfolgte Analyse interstitieller und pulmonalvaskulärer Befunden an autoptischen Gewebe herztransplantierter Patienten zeigte bei 56 % bzw. 94 % der untersuchten Fälle eine Verbreiterungen des Interstitiums bzw. Veränderungen der Blutgefäße. Hinsichtlich des Gasaustausches sind die gefundenen perivaskulären Fibrosierungen im Bereich der Kapillaren und die Neomuskularisation derselben funktionell als relevant einzustufen. Sie können als eine Ursache für die gestörte Diffusion angesehen werden. Somit werden hypothetische Aussagen, die auf funktionellen Messungen der Membrankapazität beruhten, eines „low grade pulmonary vascular injury“ bei Patienten nach Herztransplantation verschiedener Autoren gestützt (Egan, 1996; Groen, 1992; Mouli-Bandini, 1995; Casan, 1987;Ohar, 1993). Vor dem Hintergrund einer gestörten Diffusion sind auch die Dilatationen der Kapillaren bei 56 % der Fälle mit Veränderungen an den Blutgefäßen von Bedeutung. Zumal durch Untersuchungen bei Patienten mit hepatopulmonalem Syndrom eine verminderte Diffusion bei dilatierten Kapillaren bekannt ist.

Die Analyse der autoptischen Präparate unterstützt die durch funktionellen Voruntersuchungen bei transplantierten Patienten abgeleitete Hypothese der vorrangigen Gefäßbeteiligung der nachgewiesenen Diffusionsstörungen.

Wir fanden keine Abhängigkeit der Veränderungen von der Zeit des Todeseintritts nach Transplantation, obwohl aus statistischer Sicht die „power“ des gewählten Testes durch den geringen Gruppenumfang nicht ausreichte, um einen Unterschied zwischen den Gruppen grundsätzlich auszuschließen.

Als Referenz zur Beurteilung liegen uns lediglich Daten von transbronchialen Biopsien bei 18 Patienten durchschnittlich 152 Tage nach HTX vor (Egan, 1996). Die Studie zeigte eine fokale interstitielle Fibrosierung in 12/18 Fällen, die als relevante Ursache für eine vorhandene Diffusionsstörung angeschuldigt wurden. Bei fehlender computertomographischer Untersuchung kann nicht festgestellt werden, ob diese Veränderungen radiologisch nachweisbar waren. In der konventionellen Thoraxaufnahme waren 15/18 Patienten ohne pathologischen Befund.

Somit kann durch die histologische Untersuchung die sechste Arbeitshypothese
- Autoptische Befunde bei herztransplantierten Patienten weisen sowohl interstitielle Veränderungen als auch Verdickungen der Gefäßwand auf - verifiziert werden.

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