Ewert, Ralf: Thema: „Lungenfunktionelle Störungen und interstitielle Lungenveränderungen bei transplantierten Patienten“

Aus dem Deutschen Herzzentrum Berlin
(Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. R. Hetzer)










Thema: „Lungenfunktionelle Störungen und interstitielle Lungenveränderungen
bei transplantierten Patienten“






Habilitationsschrift


zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach

Innere Medizin



vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von

Herrn Dr. med. Ralf Ewert,
geboren am 09. 08. 1960 in Greifswald

Präsident: Prof. Dr. Jürgen Mlynek

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen



Eingereicht am: 23.05.2000

Gutachter:
Gutachter:
1.Prof. Dr. W. Barnikol
2.Prof. Dr. C. Vogelmeier


Datum der Habilitation: 29.05.2001

Zusammenfassung

Durch die Fortschritte bei der Transplantation wird zunehmend ein längeres Überleben der Patienten ermöglicht. Vor diesem Hintergrund gewinnen während der Zeit der chronischen Erkrankung erworbene Störungen sowie die im Verlauf nach der Transplantation auftretenden Nebenwirkungen an Bedeutung. Bei Beschränkung auf Veränderungen an der Lunge konnte bei Patienten mit chronischem Organversagen (Herz, Leber und Niere) gezeigt werden, dass lungenfunktionell messbare Störungen nachweisbar sind. Diese manifestieren sich vorrangig als Veränderungen der Diffusion, gefolgt von restriktiven und obstruktiven Ventilationsstörungen. Es bisher ungeklärt, inwieweit an deren Ausprägung interstitielle Lungenerkrankungen beteiligt sind.

Gegenstand der Arbeit war die Analyse der Art, der Häufigkeit und des Umfanges lungenfunktioneller Störungen sowie die Bestimmung des Anteils computertomografisch nachweisbarer interstitieller Lungenveränderungen (ILD) bei transplantierten Patienten. Dazu wurden 79 Patienten nach Nierentransplantation (NTX), 40 Patienten nach Lebertransplantation (LTX), 40 Patienten nach Herztransplantation (HTX) zwischen 45-83 Monaten nach Transplantation mittels kompletter Lungenfunktionsanalyse und hochauflösender Computertomografie untersucht. Für eine vergleichende Betrachtung wurden 75 Patienten mit einer progressiven systemischen Sklerodermie (als ein Krankheitsbild mit Modellcharakter für ILD) ausgewertet. Die lungenfunktionellen Daten von 642 Patienten, eine spiroergometrische Analyse sowie eine autoptische Untersuchung bei Patienten nach HTX ergänzten die Erhebung.

Als Ergebnisse konnten restriktive Ventilationsstörungen bei 2,5 - 10 Prozent in den drei Gruppen transplantierter Patienten nachgewiesen werden. Eine Obstruktion fand sich in vergleichbarer Größenordnung mit Werten zwischen 7,5 - 10 Prozent. Störungen der Diffusion konnten bei Verwendung des Transferfaktors der Lunge (TLCO) bzw. des Transferkoeffizienten (KCO) bei Patienten nach HTX mit 65 bzw. 98 Prozent, nach NTX mit 44 bzw. 68 Prozent und nach LTX mit 32 bzw. 68 Prozent ermittelt werden. Damit waren diese Veränderungen signifikant häufiger bei Patienten nach HTX gegenüber den beiden anderen Gruppen transplantierter Patienten nachweisbar.

Computertomografisch nachweisbare ILD wurden nach LTX mit 5 Prozent , nach HTX mit 12 Prozent und nach NTX mit 24 Prozent gefunden. Damit konnte eine signifikant unterschiedliche Häufigkeit bei Patienten nach LTX und NTX festgestellt werden. Bei keiner der untersuchten Gruppen konnte eine signifikante Korrelation zwischen den Befunden der Diffusionsstörungen und dem Nachweis der ILD erfasst werden. Bei der Modellerkrankung waren die radiologischen Befunde häufiger nachweisbar, jedoch qualitativ gleich. Die Daten der 642 Patienten nach HTX zeigten eine konstante Häufigkeit von Diffusionsein-schränkungen, die unabhängig von der Zeit nach Transplantation waren. Die spiroergometrische Analyse nach HTX dokumentierte bei 92 Prozent der Patienten eine eingeschränkte kardiopulmonale Leistungsfähigkeit, wobei daran eine ventilatorische Begrenzung ursächlich nicht beteiligt war. Bei der autoptischen Untersuchung nach HTX fanden sich in 56 Prozent der untersuchten Fälle eine Verbreiterung des Interstitiums der Lunge sowie in 94 Prozent der Fälle Veränderungen an den Blutgefäßen. Die vorliegenden Daten erlauben die Aussage, dass bei transplantierten Patienten Diffusionsstörungen in relevantem Umfang nachweisbar waren. Diese stehen in keinem ursächlichem Zusammenhang mit den geringgradig computertomografisch nachweisbaren interstitiellen Veränderungen. Somit wird mit den Daten die hypothetische Annahme einer vorrangig gefäßbedingten Einschränkung der Diffusion bei den transplantierten Patienten gestützt.

Schlagwörter:
Transplantation,, Lungenfunktion,, Computertomografie, , Interstitielle Veränderungen, , Spiroergometrie, Progressive Systemische Sklerodermie, , Lungenhistologie

Abstract

Progress made in transplantation medicine is increasingly leading to longer survival of patients. This means that impairment acquired during the time of chronic illness and side effects during the postoperative course are increasingly significant. Considering pulmonary changes, it was shown that in patients with chronic organ failure (heart, liver, kidneys) impairment of lung function was measurable. This manifests mainly as changes in diffusion, followed by restrictive and obstructive ventilatory impairment. It is to date unclear to what extent interstitial lung disease is involved.

This study analyzes the kind, prevalence and extent of lung impairment and the role of interstitial lung disease (ILD) revealed by computed tomography in transplanted patients. For this purpose we examined 79 patients after kidney transplantation (KTX), 40 patients after liver transplantation (LTX) and 40 patients after heart transplantation (HTX) between 45 and 83 months after transplantation by means of comprehensive lung function analysis and high-resolution computed tomography. For purposes of comparison, 75 patients with progressive systemic sclerodermia (chosen because of its exemplary nature for ILD) were evaluated. The study also includes lung function data for 642 patients, an analysis of exercise testing and an autopsy investigation of 73 patients after HTX.

The results showed restrictive ventilatory impairment of 2.5-10% in the three groups of transplanted patients. The values for obstruction were similar at between 7.5 and 10%. Taking into account the lung transfer factor (TLCO) and the transfer coefficient (KCO), diffusion impairment was calculated to be 65 and 98% respectively in HTX patients, 44 and 68 % in KTX patients and 32 and 68% in LTX patients. These changes were therefore shown to be significantly more common in patients after HTX than in the other two patient groups.

ILD revealed by computed tomography was 5% after LTX, 12% after HTX and 24% after KTX, i.e. a significantly different occurrence was found in patients after LTX and KTX. In none of the groups was a significant correlation between diffusion impairment data and ILD shown. In the sclerodermia group ILD could be shown more often than in the transplanted patients but corresponded in quality. The data of the 642 patients after HTX showed a constant incidence of diffusion impairment independent of the posttransplant time. The analysis of exercise testing established in patients after HTX restricted cardiopulmonary function, of which ventilatory impairment was not the cause. The autopsy investigation of patients after HTX showed widening of the pulmonary interstitium in 56% and changes in the blood vessels in 94% of the cases investigated.

The data studied show that diffusion impairment was present to a relevant extent in transplanted patients. This impairment has no causative correlation with the interstitial changes shown by computed tomography to be minimal. Therefore the data support the hypothesis of diffusion impairment in transplanted patients being caused mainly by vascular changes.

Keywords:
transplantation, , lung function, , computed tomography, , exercise testing, , interstitial changes,, progressive systemic sclerodermia, , lung histology


Seiten: [5] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81-97] [98] [99] [I] [II] [III] [IV] [V] [VI] [VII] [VIII] [IX] [X] [XI] [XII] [XIII] [XIV] [XV] [XVI] [XVII] [XVIII] [XIX] [XX] [XXI] [XXII] [XXIII] [XXIV] [XXV] [XXVI] [XXVII] [XXVIII] [XXIX] [XXX] [XXXI] [XXXII] [XXXIII] [XXXIV] [XXXV] [XXXVI] [XXXVII] [XXXVIII] [XXXIX] [XL] [XLI] [XLII] [XLIII] [XLIV] [XLV] [XLVI] [XLVII] [XLVIII] [XLIX] [L] [LI] [LII] [LIII] [LIV] [LV] [LVI] [LVII] [LVIII] [LIX] [LX] [LXI] [LXII] [LXIII] [LXIV] [LXV] [LXVI] [LXVII] [LXVIII] [LXIX] [LXX] [LXXI] [LXXII] [LXXIII] [LXXIV] [LXXV] [LXXVI] [LXXVII] [C] [LXXX] [LXXXII]

Inhaltsverzeichnis

Titelseite Thema: „Lungenfunktionelle Störungen und interstitielle Lungenveränderungen bei transplantierten Patienten“
Abkürzungsverzeichnis Abkürzungen
1 Einleitung
1.1Problemsituation
1.1.1Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen
1.1.2Patienten mit chronischen Leber- und Gallenwegserkrankungen
1.1.3Patienten mit chronischen kardialen Erkrankungen
1.2Zusammenfassung
1.3Zielstellung
2 Methodik
2.1Untersuchungsansatz
2.2Auswahl der Vergleichsgruppe
2.3Patientenauswahl
2.3.1Patienten mit Progressiver Systemischer Sklerodermie
2.3.2Patienten nach Nierentransplantation
2.3.3Patienten nach Lebertransplantation
2.3.4Patienten nach Herztransplantation
2.4Untersuchungsmethoden
2.4.1Klinische und paraklinische Methoden
2.4.2Lungenfunktionsprüfung
2.4.3Bildgebende Verfahren am Beispiel der Computertomographie
2.4.4Funktionsuntersuchungen
2.4.4.1Spiroergometrie
2.4.4.2Echokardiographie
2.4.4.3Linksherzkatheter
2.4.5Histologische Untersuchungen
2.5Datenerfassung und - bearbeitung
2.6Methodenkritik
2.6.1Auswahl der Patienten
2.6.2Umfang und Auswahl der Untersuchungen
3 Ergebnisse
3.1Patienten mit Progressiver Systemischer Sklerodermie
3.1.1Lungenfunktionsprüfung bei Erstuntersuchung
3.1.2Computertomografie bei Erstuntersuchung
3.1.3Lungenfunktionsprüfung bei Verlaufsuntersuchung
3.1.4Computertomographie bei Verlaufsuntersuchung
3.1.5Diskussion
3.2Patienten nach Nierentransplantationen
3.2.1Lungenfunktionsprüfung bei Erstuntersuchung
3.2.2Computertomographie bei Erstuntersuchung
3.2.3Lungenfunktionsprüfung bei Verlaufsuntersuchung
3.2.4Computertomographie bei Verlaufsuntersuchung
3.2.5Diskussion
3.3Patienten nach Lebertransplantation
3.3.1Lungenfunktionsprüfung
3.3.2Computertomographie
3.3.3Diskussion
3.4Patienten nach Herztransplantation
3.4.1Lungenfunktionsprüfung (Gruppe 1)
3.4.2Auswertung der Computertomographie (Gruppe 1)
3.4.3Echokardiographie/ Linksherzkatheter (Gruppe 1)
3.4.4Spiroergometrie (Gruppe 1)
3.4.5Lungenfunktionsprüfung (Gruppe 2)
3.4.6Diskussion
3.5Vergleichende Bewertung der Ergebnisse transplantierter Patienten
3.5.1Methodische Anmerkungen
3.5.2Betrachtung ausgewählter Daten
3.5.2.1Lungenfunktionsprüfung
3.5.2.2Computertomographie
3.5.3Diskussion
3.6Vergleichende Bewertung der Ergebnisse bei transplantierten Patienten und Patienten mit Progressiver Systemischer Sklerodermie
3.6.1Methodische Anmerkungen
3.6.2Betrachtung ausgewählter Daten
3.6.2.1Lungenfunktionsprüfung
3.6.2.2Computertomographie
3.6.3Diskussion
3.7Histologische Untersuchung
3.7.1Methodische Anmerkungen
3.7.2Ergebnisse
3.7.3Diskussion
4 Zusammenfassung und Ausblick
Bibliographie Literatur
Selbständigkeitserklärung

Tabellenverzeichnis

Tabelle 7: Charakteristik der Gruppe 2 nach HTX
Tabelle 9: Lungenfunktionsparameter bei der Erstuntersuchung von PSS - Patienten
Tabelle 18: Ausgewählte Werte bei der Abschlussuntersuchung
Tabelle 22: Lungenfunktionsparameter bei der Erstuntersuchung von Patienten nach Nierentransplantation
Tabelle 33: Lungenfunktionsparameter bei Patienten nach Lebertransplantation
Tabelle 42: Lungenfunktionsparameter bei Patienten nach Herztransplantation
Tabelle 60: Beurteilung restriktiver Ventilationsstörungen bei Patienten nach Herztransplantation
Tabelle 61: Beurteilung obstruktiver Störungen bei Patienten nach Herztransplantation
Tabelle 62: Diffusionsparameter bei Patienten nach Herztransplantation
Tabelle 63: Ausgewählte Daten beim Gruppenvergleich transplantierter Patienten
Tabelle 64: Lungenfunktionelle Werte beim Vergleich der Gruppen transplantierter Patienten
Tabelle 65: Anteil pathologischer lungenfunktioneller Werte sowie interstitieller Veränderungen in den Gruppen transplantierter Patienten(Angaben in Prozent)
Tabelle 2: Verteilung der CREST-Befunde
Tabelle 3: Positive serologische Antikörperbefunde
(absolute Zahlen)
Tabelle 10: Signifikanzwerte der durch T-Test und Mann-Whitney-Test geprüften Beziehungen
von VC und TLC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei PSS-Patienten
Tabelle 11: Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen von VC und TLC
zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei PSS-Patienten
Tabelle 12: Signifikanzwerte der durch T-Test und Mann-Whitney-Test geprüften Beziehungen von FEV1 und FEV1/FVC
zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei PSS-Patienten
Tabelle 13: Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen
von FEV1 und FEV1/FVC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei PSS-Patienten
Tabelle 14: Signifikanzwerte der durch T-Test und Mann-Whitney-Test geprüften Beziehungen
von TLCO und KCO zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei PSS-Patienten
Tabelle 15: Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen
von TLCO und KCO zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei PSS-Patienten
Tabelle 23: Signifikanzwerte der durch den Mann-Whitney-Test geprüften Beziehungen
von VC und TLC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei Patienten nach NTX
Tabelle 24: Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen
von VC und TLC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei Patienten nach NTX
Tabelle 25: Signifikanzwerte der durch den Mann-Whitney-Test geprüften Beziehungen
von FEV1 und FEV1/FVC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei Patienten nach NTX
Tabelle 26: Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen
von FEV1 und FEV1/FVC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei Patienten nach NTX
Tabelle 27: Signifikanzwerte der durch den Mann-Whitney-Test geprüften Beziehungen
von TLCO und KCO zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach NTX
Tabelle 28: Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen
von TLCO und KCO zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach NTX
Tabelle 34: Signifikanzwerte der durch den Mann-Whitney-Test geprüften Beziehungen
von VC und TLC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei Patienten nach LTX
Tabelle 35: Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen
von VC und TLC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen bei Patienten nach LTX
Tabelle 36: Signifikanzwerte der durch den Mann-Whitney-Test geprüften Beziehungen
von FEV1 und FEV1/FVC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach LTX
Tabelle 37: Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen
von FEV1 und FEV1/FVC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach LTX
Tabelle 38:Signifikanzwerte der durch den Mann-Whitney-Test geprüften Beziehungen
von TLCO und KCO zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach LTX
Tabelle 39:Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen
von TLCO und KCO zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach LTX
Tabelle 43: Signifikanzwerte der durch den Mann-Whitney-Test geprüften Beziehungen
von VC und TLC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach HTX
Tabelle 44: Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen
von VC und TLC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach HTX
Tabelle 45: Signifikanzwerte der durch den Mann-Whitney Test geprüften Beziehungen
von FEV1 und FEV1/FVC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach HTX
Tabelle 46: Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen
von FEV1 und FEV1/FVC zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach HTX
Tabelle 47: Signifikanzwerte der durch den Mann-Whitney-Test geprüften Beziehungen
von TLCO und KCO zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach HTX
Tabelle 48: Signifikanzwerte der durch uni- und multivariate Tests geprüften Beziehungen
von TLCO und KCO zu ausgewählten Variablen und Kovariablen
bei Patienten nach HTX

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Patientengruppenbezogene Untersuchungsmethoden
Abbildung 2: Protokoll zur Erfassung interstitieller Lungenveränderungen
Abbildung 3: Boxplotdarstellung
Abbildung 4: Beziehungen zwischen Vitalkapazität und PSS - Typen
Abbildung 5: Beziehungen zwischen TLCO (in Prozent der Norm) und PSS - Typen
Abbildung 6: Übersicht HR-CT bei einem PSS-Patienten
Abbildung 7:Vergrößerter Ausschnitt bei einem PSS-Patienten
Abbildung 8: Signifikanter Unterschied der TLC (in Prozent der Norm) zwischen Erst- und Wiederholungsuntersuchung
Abbildung 9: Darstellung der VC (Prozent der Norm) für Männer und Frauen
Abbildung 10: KCO (in Prozent der Norm) in Abhängigkeit vom Raucherstatus
Abbildung 11: Übersicht HR-CT bei einem Patienten nach NTX
Abbildung 12: Vergrößerter Ausschnitt bei einem Patienten nach NTX
Abbildung 13: Unterschiede der VC (in Prozent der Norm)
zwischen Erst- und Verlaufsuntersuchung
Abbildung 14: Unterschiede des KCO (in Prozent der Norm)
zwischen Erst- und Verlaufsuntersuchung
Abbildung 15: Unterschiede des TLCO (in Prozent der Norm)
zwischen Erst- und Verlaufsuntersuchung
Abbildung 16: Beziehungen zwischen FEV1/FVC (in Prozent) und Geschlecht
Abbildung 17: Übersicht HR-CT bei einem Patienten nach LTX
(Bauchlagerung)
Abbildung 18:Vergrößerter Ausschnitt bei einem Patienten nach LTX
Abbildung 19: Beziehungen zwischen VC (in Prozent der Norm) und Raucherstatus
Abbildung 20: Beziehungen der Ratio FEV1/FVC (in Prozent) und Raucherstatus
Abbildung 21: Beziehungen zwischen KCO (in Prozent der Norm) und Raucherstatus
Abbildung 22: Darstellung der linearen Regression von Dm und Zeit nach HTX
Abbildung 23: Übersicht HR-CT bei einem Patienten nach HTX
Abbildung 24: Vergrößerter Ausschnitt bei einem Patienten nach HTX
Abbildung 25: Korrelation zwischen Dm und VE/VCO2 slope
Abbildung 26: Korrelation zwischen VO2 max und TLCO
Abbildung 27: Korrelation zwischen VO2 AT und TLCO
Abbildung 28: Korrelation zwischen VE max / MVV und VO2 max
Abbildung 29: TLCO - Werte (in Prozent der Norm) für die untersuchten Untergruppen
Abbildung 30: KCO - Werte (in Prozent der Norm) für die untersuchten Untergruppen
Abbildung 31: Signifikante strukturelle Unterschiede von KCO, R tot und interstitiellen Veränderungen bei transplantierten Patienten
Abbildung 32: Anteil der Patienten mit pathologischen Lungenfunktionswerten,
bezogen auf die Gesamtheit der jeweiligen Gruppe
Abbildung 33: Anteil der Patienten mit interstitiellen Befunden,
bezogen auf die Gesamtheit der jeweiligen Gruppe
Abbildung 34: Empfohlener Untersuchungsansatz zur Diagnostik pulmonaler Probleme bei transplantierten Patienten

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