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2.  Methoden

2.1 Patientenrekrutierung

Die Auswahl der Patienten erfolgte aus der Schlafmedizinischen Ambulanz der Charité. Es wurden 3 Gruppen für drei Patienten-Studien rekrutiert.

  1. Patienten mit einem milden-moderaten Schlafapnoe Syndrom für die Arousal Studie (Studie I)
  2. Patienten mit einem milden-moderaten Schlafapnoe Syndrom für die Untersuchung der Parameter der sympathovagalen Balance im Schlaf vor und mit einer Beatmungstherapie (Studie II)
  3. Patienten mit einem milden-moderaten bzw. einem schweren Schlafapnoe Syndrom für die Untersuchung der Parameter der sympathovagalen Balance am Tage vor und mit einer Beatmungstherapie (Studie III)

2.2 Probandenrekrutierung

Die Rekrutierung und Auswahl der Probanden aus der Normalbevölkerung erfolgte entsprechend definierter Ein- und Ausschlusskriterien. Es wurden Probanden für zwei Studien gesucht, wobei die Probanden für die Studie V von denen der Studie IV rekrutiert wurden.

  1. Probanden zur Untersuchung der Parameter der sympathovagalen Balance im Schlaf (Studie IV)
  2. Probanden zur Untersuchung der Parameter der sympathovagalen Balance am Tage unter den Bedingungen getriggerte Normalatmung und experimenteller druckunterstützte Atmung

2.3 Auswahl der Patienten und Probanden

2.3.1 Studie I

Die Patienten durchliefen ein Stufenprogramm der SBAS Diagnostik [303]. Es beinhaltet einen Schlafapnoe Fragebogen nach Siegrist [355], die spezifische Schlaf- und die Allgemein-Anamnese, die körperliche Untersuchung und das ambulante Schlafapnoe-Monitoring. Zusätzliche Untersuchungen wurden bei klinischer Notwendigkeit durchgeführt. Bei V. a. eine Schlafapnoe (RDI>1/h) und vorhandener klinischer Symptomatik (Schnarchen, Tagesmüdigkeit, unfreiwilliges Einschlafen am Tage, nächtliches Erwachen mit/ohne Dyspnoe und/oder Palpitationen, Nykturie, morgendliche Kopfschmerzen und/oder Schlaftrunkenheit, eingeschränkte psychische und/oder physische Leistungsfähigkeit) wobei die Tagesmüdigkeit einzig obligates Kriterium war, erfolgte die Einbestellung ins Schlaflabor zur Durchführung einer diagnostischen kardiorespiratorischen PSG. Vordem wurde ein EKG, eine Lungenfunktionsuntersuchung und ein Röntgen-Thorax durchgeführt.

Bestätigte sich in der PSG der Befund eines milden OSAS, wobei hier ein AI von <5/h Voraussetzung war und lag keine andere Schlafstörung vor (RLS, PLM o. a.) dann erfolgte ein Tagesmüdigkeitstest, der Multiple Schlaflatenz-Test (MSLT). Die Patienten verblieben dann in der Studie, wenn dieser erfolgreich absolviert wurde und die Compliance gegenüber dem Test nicht eingeschränkt war. Im weiteren Verlauf erfolgte die Einstellung auf eine nasale Überdruckbeatmungstherapie. Die Patienten verblieben dann in der Studie, wenn in zwei Nächten eine effektive Einstellung gelang und die objektive und subjektive Compliance gegenüber der Therapie mindestens als gut einzuschätzen war. Die zweite Studiennacht war die dritte Therapienacht, in welcher die Atmungsaussetzer beseitigt [Seite 28↓]waren und der Beatmungsdruck nicht mehr geändert wurde. Im Anschluss an die 3.Therapienacht wurde eine MSLT Kontrolle durchgeführt.

Ein letztes Auswahlkriterium für den Einschluss in die Studie war die Qualität der nächtlichen Aufzeichnung von EEG, Schnarchgeräusch und Atmung. Die Daten der Patienten waren dann für die weiteren Analysen verwendbar, wenn mindestens ein EEG, ein EOG, beide EMG, das Schnarchgeräusch und die Atmung auswertbar waren.

Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien

2.3.2 Studie II

Die Patienten durchliefen ein diagnostisches Stufenprogramm analog zur Studie I. Bei V. a. eine Schlafapnoe (RDI > 5/h) und bestehender klinischer Symptomatik (siehe Studie I) erfolgte eine diagnostische kardiorespiratorische PSG. Vordem wurden zusätzlich ein EKG, eine Lungenfunktionsuntersuchung und ein Röntgen-Thorax durchgeführt.

Zusätzlich zu den Standardableitungen im Schlaf wurde eine noninvasive Blutdruckmessung durchgeführt. Die Patienten verblieben in der Studie, wenn sich in der Diagnostiknacht das OSAS mit einem milden-moderaten Befund (5-35/h) bestätigte und keine weitere Schlafstörung (RLS, PLM o.a.) bzw. keine nächtliche Herzrhythmusstörung (Lown II-IV, Vorhofflimmern, Blockierungen) vorlag.

Im weiteren Verlauf erfolgte die Einstellung auf eine nasale Überdruckbeatmung. Die Patienten verblieben dann in der Studie, wenn diese in einer Nacht gelang und die objektive und subjektive Compliance gegenüber der Therapie mindestens als gut einzuschätzen war. Es erfolgte eine zweite Messnacht, die sogenannte Therapiekontrolle, in der die Atmungsaussetzer weitgehend beseitigt waren und der Beatmungsdruck nicht mehr geändert wurde. In dieser Nacht wurde erneut das Blutdruck-Meßsystem angewandt (2. Studiennacht).

Ein letztes Auswahlkriterium für den Einschluss in die Studie war die Qualität der nächtlichen Aufzeichnung von Schlaf, Atmung, EKG und Blutdruck. Die Daten der Patienten waren dann für die weiteren Analysen verwendbar, wenn der Schlaf und die Atmung auswertbar waren und mindestens ein 5 min Intervall pro Schlafstadium 1,2,REM und SWS vorlag, welches jeweils in den Signalen [Seite 29↓]EKG, Blutdruck, Atmung, EEG, EMG keinen Artefakt aufwies. Zu diesen zählten technische, z.B. Ableitungsfehler, oder biologische Artefakte wie z.B. Lage- oder Schlafstadienwechsel, Atmungsstörungen, Extrasystolen u. a.

Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien

2.3.3 Studie III

Patienten der Studie II sowie weitere, nicht an der Studie II teilnehmende Patienten, vornehmlich solche mit einem schweren OSAS, wurden für die Studie III rekrutiert. Nach erfolgter Diagnostiknacht im Schlaflabor wurden die Patienten, Erfüllen der Ein- und Ausschlusskriterien (siehe Studie II) vorausgesetzt, in diese Studie aufgenommen. Der hier durchgeführte Test zur Untersuchung der sympathovagalen Balance am Tage wurde nach der Diagnostiknacht, nach der 2.Therapienacht (Therapiekontrolle, TK) und im Rahmen einer zweiten Therapiekontrolle nach 4 wöchiger häuslicher Anwendung der Therapie (TK-4) durchgeführt. Es wurden all jene Patienten in der Auswertung der Studie belassen, die komplett alle drei Tests absolvierten und bei denen innerhalb der vier Wochen der Anwendung der Beatmungstherapie zu Hause keine Komplikationen oder Nebenwirkungen betreffs der Therapie bzw. andersartige gesundheitliche Probleme auftraten.

Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien


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Zusätzlich wurden die Patienten nach dem Schweregrad des OSAS und dem Vorhandensein einer arteriellen Hypertonie in Gruppen geteilt. Ein RDI von 35/h wurde als Grenze zwischen mild-moderatem und schwerem OSAS postuliert. Die Einteilung in Hypertoniker/Nonhypertoniker erfolgte entsprechend der Anamnese. Nur wenn zweifelsfrei die Diagnose feststand, wurde ein Patient den Hypertonikern zugeordnet. Jeder der 24 hypertonen Patienten war vom Hausarzt auf eine blutdrucksenkende Medikation eingestellt. Folgende Medikamente bzw. Kombinationen wurden eingenommen (Patientenanzahl): ACE-Hemmer (7), ACE-H & Ca-Antagonist (2), ACE-H und Nitrat (3), ACE-H & Diuretikum (2), ACE-H & Diuretikum & Nitrat (1), alpha-Rezeptor-Blocker (3), Ca-Antagonist (2), Nitrat (4). Drei Patienten gaben kardiale Ereignisse (Schmerzen, Palpitationen etc.) in den zurückliegenden Jahren an und insgesamt 7 Patienten hatten erhöhte Nüchternblutzuckerwerte bei der Labor-Routine-Untersuchung. Davon befanden sich 2 Patienten unter Diät.

Während des stationären Aufenthaltes erfolgte in den Tagen der Therapieeinstellung zusätzlich eine Blutdruckmessung (Riva-Rocci), bestehend aus 6 Einzelmessungen, von denen der Mittelwert gebildet wurde. Zur Therapiekontrolle nach 4-6 Wochen wurde der Mittelwert aus 3 Messungen verwendet.

Eine mangelnde Compliance zur Langzeitanwendung der Beatmungstherapie war ein Ausschlusskriterium. Die Patienten mussten zur 4-Wochen-Therapiekontrolle (TK-4) das Gerät mitbringen um die Betriebszeit (objektive Compliance) abzulesen. Zusätzlich wurde die durchschnittliche Schlafzeit erfragt (subjektive Komponente) und die prozentuale Compliance errechnet. Werte unter 50 % hatten den Ausschluss aus der Studie zur Folge.

2.3.4 Studien IV und V

Die Auswahl der Probanden erfolgte entsprechend folgendem Studienplan:

Geworben wurde in öffentlichen Verwaltungs-Einrichtungen, großen Betrieben und der Presse. Initial wurde ein Telefoninterview zur Feststellung von Alter und Geschlecht und zur Abklärung eventueller gesundheitlicher Störungen bzw. sonstiger Ausschlusskriterien durchgeführt. Im weiteren Verlauf erhielten die Probanden in einem Vorstellungsgespräch u. a. Fragebögen zum Schlaf, dem Schnarchen, der Tagesbefindlichkeit und internistischen bzw. neurologisch u./o. psychiatrischen Erkrankungen. Der ausführlichen Anamnese und dem internistischen Status folgten die Untersuchungen: Labor, EKG (12-Kanal), Lungenfunktionstest. Zusätzlich erhielten die Probanden bei anamnestisch begründetem V. a. Schnarchen bzw. eine SBAS ein ambulantes Schlafapnoe-Monitoring.

Nach Einschluss in die Studie erfolgte eine kardiorespiratorische PSG mit zusätzlicher Erfassung des Blutdrucks mittels kontinuierlicher noninvasiver Messung. Diese „Adaptations“-Nacht diente der Gewöhnung an die Untersuchungsbedingungen, dem Ausschluss eines „first night“ Effektes und dem Ausschluss einer Schlafstörung entsprechend den Ausschlusskriterien. Ergaben sich in dieser Nacht kein Anhalt für eine SBAS oder sonstige Schlafstörung und kein Anhalt für eine Herzrhythmusstörung, so erfolgte der Einschluss in die zweite, die Studien-Nacht. Nach erfolgreichem Abschluss der Studie IV konnten Probanden unmittelbar in die Studie V aufgenommen werden.


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Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien

Für alle 5 Studien, die im Rahmen dreier DFG-Projekte (DFG 584/1-1,2 und 4) durchgeführt wurden, lagen entsprechende Voten der Ethikkommission der Charité vor. Es wurden nur Probanden und Patienten eingeschlossen, für die nach Aufklärung ein schriftliches Einverständnis vorlag.

2.4 Ablauf der Studien

2.4.1 Studie I

Voruntersuchung

Im Rahmen des diagnostischen Stufenprogramms erfolgte eine Allgemein- und spezielle Schlaf-Anamnese, eine Fragebogenaktion (Schlafapnoe-Fragebogen nach Siegfrist und Epworth Sleepiness Scale (ESS)), eine körperliche Untersuchung und ein ambulantes Schlafapnoe Monitoring. Bei V. a. ein mildes OSAS wurden die Patienten für die Studie rekrutiert.


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Erhebung von Anamnese und körperlichem Status, kardiorespiratorische Tests

Schlafableitung

Eine komplette kardiorespiratorische PSG mit dem Schlafanalysesystem SIDAS-GS (Respironics Int., France) wurde in allen 4 Nächten durchgeführt. Studiennächte waren die Diagnostiknacht und die dritte Nacht mit der Beatmungstherapie. Nach Anlegen der Ableiteelektroden und Sensoren erfolgt die technische und biologische Eichung. Zwischen 22 und 23 Uhr war für alle Patienten der Beginn der Nacht. Die Patienten wurden mit einer Infrarotkamera und Wechselsprechanlage überwacht. Der Schlafraum wurde während der Messungen nur in Ausnahmefällen betreten, wenn der Patient danach verlangte oder wenn erhebliche korrekturbedürftige Mängel in der Schlafaufzeichnung auftraten bzw. in Notfällen. Störungen im Schlafablauf wurden dokumentiert. Ende der Untersuchung war um 6 Uhr.

Multiple Sleep Latency Test (MSLT)

Der MSLT ist ein standardisierter Test zur Kontrolle der Tagesmüdigkeit [48]. Er wird 4-5 mal für je 20 Minuten im Abstand von je 2 Stunden und mittels der PSG durchgeführt. Der erste Test beginnt zirka 1.5-3 Stunden nach dem Wecken. Während der Durchführung ist in dem abgedunkelten und schallisolierten Raum auf eine wohltemperierte Atmosphäre zu achten und zwischen den Tests auf das Ess- und Trinkregime des Patienten. Zwischen den Testsegmenten haben die Patienten Zeit zum Beschäftigen und dürfen nicht einschlafen. Dies wurde vom Schlaflabor-Personal kontrolliert, wie auch die Einnahme von Medikamenten. Alkohol und Koffein wurden vermieden. Wir führten vier Tests durch, um 9, 11, 13 und 15 Uhr. Der MSLT erfolgte nach der Diagnostik- und der 3.CPAP-Nacht.

2.4.2 Studie II

Voruntersuchung

Diese erfolgte analog zur Studie I

Erhebung von Anamnese und körperlichem Status, kardiorespiratorische Tests

Diese erfolgte analog zur Studie I

Schlafableitung

Der Ablauf der Schlafableitung erfolgte analog zur Studie I. Die PSG wurde durch die zusätzliche


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Registrierung des kontinuierlichen Blutdruck mittels des Portapres -Systems (TNO Biomedical Instrumentation Research Unit; The Netherlands) modifiziert. Die Ableitung erfolgte mit einem 32-Kanal-Schreiber Neurofax (Nihon-Kohden, Tokio, Japan) und wurde mit einem nachgeschalteten Astromed MT95K2-Recorder (Astro-Med, Inc., West Warwick, RI, USA), digitalisiert und gespeichert. Das Blutdrucksignal wurde parallel und zeitgleich zu den Parametern der PSG registriert und gespeichert. Nach Anlegen der Elektroden und Sensoren erfolgt die Eichung. Zwischen 22 und 23 Uhr war für alle Patienten der Beginn der Studiennacht. Der weitere Ablauf der Nächte erfolgte analog zur Studie I. Studiennächte waren die Diagnostiknacht und die zweite Nacht mit der Beatmungstherapie. Die erste Therapienacht diente der Druckoptimierung.

2.4.3 Studie III

Voruntersuchungen und Schlafableitung erfolgten analog zu Studie II, wobei nur die Patienten nachts auch die kontinuierliche Blutdruckmessung durchführten, die an der Studie II teilnahmen.

Tagesmessung

Die Patienten wurden jeweils an 3 Tagen, zur gleichen Tageszeit (zw. 9 - 12 Uhr) getestet. Der erste Messtag, die Vorkontrolle (VK) erfolgte nach der Diagnostiknacht, der 2. Messtag, die Therapiekontrolle (TK) wurde nach der 2.Therapienacht durchgeführt und der 3. Messtag, die 4-Wochen-Therapiekontrolle (TK-4) nach 4, spätestens 6 Wochen.

Die Studie hatte zum Ziel, den Einfluss der Beatmungstherapie auf die Parameter der sympathovagalen Balance am Tage zu untersuchen. Zusätzlich wurde der Einfluss einer Druckerhöhung bei experimenteller druckunterstützter Atmung am Tage auf die genannten Parameter untersucht. An jedem Messtag war der Ablauf der Einzelmessung gleich:

Es wurden das EKG (Ableitung II), das kontinuierliche Blutdrucksignal (BD), nasaler Atemfluss (NAF) sowie Thorax- und Abdomenexkursionen (THOR, ABD) mit Piezo-Atemgurten (Pro-Tech Services, Inc., Woodville, WA, USA) registriert. Die Blutdruckmessung erfolgte mittels nichtinvasiver, kontinuierlicher Technik (Portapresâ). Am Beginn stand eine Ruhephase mit gleichmäßiger Atmung, jedoch durfte der Patient nicht einschlafen. Der Patient lag in einem um 45° angewinkelten Bett in einem abgedunkelten, schallgedämmten Raum, mit Blick auf die Anzeige des Beatmungsgerätes.

Der weitere Testablauf erfolgte standardisiert nach folgendem Schema:

  1. 6 min Ruheatmung
  2. 6 min druckunterstützte Atmung mit einem EPAP 5 mbar, IPAP 9 mbar,
    Atemfrequenz: 12/min
  3. 6 min druckunterstützte Atmung mit einem EPAP 5 mbar, IPAP 9 mbar,
    Atemfrequenz: 15/min
  4. 6 min druckunterstützte Atmung mit einem EPAP 10 mbar, IPAP 14 mbar,
    Atemfrequenz: 12/min
  5. 6 min druckunterstützte Atmung mit einem EPAP 10 mbar, IPAP 14 mbar,
    Atemfrequenz: 15/min


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Für die druckunterstützte Atmung im Bi-Level-Modus wurde das Beatmungsgerät Quantumä PSV, Modell 7700 (Heinen&Löwenstein GmbH, Bad Ems) benutzt. Der verwendete S/T (Spontaneous/Timed) - Modus sorgte für eine zeitlich gesteuerte Atemluftzufuhr, entsprechend der vorgegebenen Atmungsfrequenz (12 oder 15/min). Am Gerät ist über ein Anzeigenfeld jeweils der Beginn der In- bzw. Expiration (Wechsel des Beatmungsdruckes) zu erkennen. Zusätzlich wurde eine Druckanstiegszeit von 0.7 sec und eine prozentuale Inspirationsdauer von 33 % gewählt. EPAP (expiratory positive airway pressure) ist der Druck, gegen den bei der Ausatmung zu atmen ist, IPAP (inspiratory positive airway pressure) ist die Druckunterstützung während der Einatmung. Der Druck wurde über ein Schlauchsystem und eine Nasenmaske (Soft - Seriesä- Ausführung) appliziert.

Zwischen den einzelnen Messungen war eine Pause von 2-3 min, jeweils zur Adaptation an das neue Atmungsregime.

2.4.4 Studie IV

Zeitlicher Ablauf der Studie

Die Studie begann für jeden Probanden mit der Voruntersuchung, innerhalb derer die Erhebung von Anamnese und körperlichem Status sowie die o. g. klinischen und paraklinischen Tests durchgeführt wurden. Diese Untersuchung fand an einem beliebigen Wochentag statt. Nach Auswertung der Ergebnisse unterzogen sich die Probanden einer Kontrollnacht mit Schlafableitung zum Ausschluss einer Schlafstörung. Zwischen diesen beiden Untersuchungsabschnitten durften für den jeweiligen Probanden maximal 14 Tage liegen. Nach Abschluss und Auswertung der Kontrollnacht fand die Entscheidung über den Einschluss in die Studie statt. Bei Einschluss wurde die Studien- unmittelbar nach der Kontrollnacht durchgeführt. Im Anschluss an die zweite Messung, spätestens im Verlauf der darauf folgenden Woche, wurden die Probanden nochmals nachuntersucht. Bei Probanden der Studie V folgte der Studiennacht eine kardiorespiratorische Tagesmessung.

Voruntersuchung

Nach ausführlicher mündlicher und schriftlicher Aufklärung über Ziel und Ablauf der Studie fand innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn für jeden Probanden eine Voruntersuchung statt. Innerhalb derer erfolgte gemäß den Ein- und Ausschlusskriterien durch anamnestische, klinische und spezifische Schlafuntersuchungen die Auswahl der Probanden. Die Voruntersuchung enthielt: Erhebung der Anamnese und körperlichem Status, Laboruntersuchung, Herzkreislauf- und Lungenfunktionstests, ggf. Schlafapnoe-Monitoring, Schlafableitung.

Erhebung von Anamnese und körperlichem Status, kardiorespiratorische Tests


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Laboruntersuchung

Bei der Voruntersuchung wurde den Probanden Vollblut abgenommen zur Bestimmung von:

 

Hb, Hk, Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten

 

PTT, TPZ (Quick)

 

Natrium, Kalium, Kalzium, Chlorid, Kreatinin, Harnstoff,

Gesamt-Bilirubin, Glukose, ALAT, ASAT, g-GT, TSH

Weiterhin wurde Mittelstrahlurin gesammelt zur Bestimmung von:

 

pH, Bilirubin, Urobilinogen, Bakterien, Ketonkörper;

Erythrozyten, Leukozyten, Proteine und Glukose

 

Kokain, Benzodiazepin, Amphetamin, Barbiturat, Opiat,

Cannabinoid

Schlafableitung

Die Schlafableitung wurde in der Kontrollnacht durchgeführt. Sie sollte möglichst nach den ersten beiden Teilen der Voruntersuchung stattfinden, um unnötige Schlafableitungen zu vermeiden. Sie beinhaltet eine kardiorespiratorische PSG.

Durchführung der Studiennacht

Nach Einschluss in die Studie erfolgt die sogenannte Studiennacht, die der Kontrollnacht, die auch gleichzeitig die Adaptationsnacht darstellt, folgte.

Die Untersuchungen fanden im Forschungslabor des Institutes für Klinische Pharmakologie der Charité statt. Es handelt sich um speziell zur Schlafableitung eingerichtete Räumlichkeiten, die in Ausstattung und Funktion den Richtlinien der Dt. Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) entsprechen. Zur Schlafableitung und –analyse wurden ALICE 3TM-Systeme (Fa. Healthdyne International S.A., Antony, Frankreich) verwendet. Es standen zwei Schlafaufzeichnungs- und Analysesysteme in Einzelräumen zur Verfügung. Während der Nächte wurden die Probanden von erfahrenen Nachtdiensten, analog zur Überwachung der Patienten im klinischen Schlaflabor, betreut.

Die Schlafuntersuchungen fanden für jeden Probanden zu den jeweils üblichen Bettzeiten statt. Die Probanden hatten sich zu den Untersuchungsnächten zwei Stunden vor ihrer üblichen Bettgehzeit, je nach Absprache zwischen 20 und 22 Uhr im Schlaflabor einzufinden. Nach Anlegen der Elektroden erfolgte die Impedanzmessung und Bioeichung. Zusätzlich fand vor dem Einschlafen eine konventionelle Blutdruckmessung statt. Die Schlafableitung wurde zu dem mit den Probanden festgelegten Zeitpunkt, entsprechend der üblichen Bettgehzeit, in der Kontroll- und Studiennacht jeweils gleich gestartet. Die Beendigung der Schlafableitung erfolgte nach dem Erwachen des Probanden (Schlaf ad libitum) oder zu festgelegten Weckzeiten, je nach Wunsch, spätestens jedoch [Seite 36↓]um 8 Uhr und in Kontroll- und Studiennacht zum gleichen Zeitpunkt. Nach dem Erwachen wurde der morgendliche Blutdruck gemessen.

Schlaffragebogen

Morgen- und Abendprotokoll der DGSM (validierte Fragebögen)

Die Probanden erhielten jeweils am Tag nach der im Schlaflabor verbrachten Nacht morgens ein Morgenprotokoll und abends ein Abendprotokoll.

Restriktionen während der Untersuchung

Die Probanden wurden angehalten, an den Tagen vor den Untersuchungsnächten im Schlaflabor keinen Alkohol sowie nach 17 Uhr keine koffeinhaltigen Speisen oder Getränke (Kaffee, Tee, Cola, Schokolade) zu sich zu nehmen.

2.4.5 Studie V

Probanden der Studie IV wurden gefragt, ob sie auch an Studie V teilnehmen. Ähnlich der Tagesmessung bei den Patienten (Studie III) erfolgte der Ablauf der Messung bei diesen Probanden.

Die Messung erfolgte zwischen 9 und 11 Uhr unter standardisierten Bedingungen in der Schlafambulanz der Charité (Ruhe, konstante Temperatur ca. 22°C). Der Proband befand sich, ähnlich wie der Patient in Studie III, in halb liegender Position mit 30-45° angehobenem Oberkörper. Abgeleitet wurden die gleichen Parameter wie in Studie III. Zwischen den Messungen lag jeweils eine Pause von ca. 2-3 Minuten. Mit dem Standardverfahren nach Riva-Rocci wurde nach jedem Protokollpunkt der Blutdruck am Oberarm bestimmt. Die Atmungsfrequenz während der Ruheatmung wurde visuell mit Hilfe eines modifizierten Metronoms (Lichtsignal) vorgegeben. Die Überdruckbeatmung erfolgte mittels nasaler Bi-Level-Maskenbeatmung, wie auch in Studie III. Die Atmungsfrequenz betrug 12 und 15/min, der applizierte positiv exspiratorische Atemdruck (EPAP) 5 und 10 mbar bei einem IPAP von 9 und 14 mbar.

Nach 10minütiger Ruhephase begann die Messung zunächst mit spontaner Ruheatmung. Darauf folgten 6 Protokollschritte von jeweils 7 Minuten Länge. Im Vergleich zur Tagesmessung bei den Patienten wurde hier auch die Ruheatmung mit unterschiedlicher vorgegebener Atmungsfrequenz durchgeführt.

  1. Ruheatmung mit Atmungsfrequenz 12/min
  2. Druckunterstützte Atmung mit Atemfrequenz 12/min und EPAP 5 mbar
  3. Druckunterstützte Atmung mit Atemfrequenz 12/min und EPAP 10 mbar
  4. Ruheatmung mit Atemfrequenz 15/min
  5. Druckunterstützte Atmung mit Atemfrequenz 15/min und EPAP 5 mbar
  6. Druckunterstützte Atmung mit Atemfrequenz 12/min und EPAP 10 mbar


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2.5  Untersuchungstechniken

Schlaffragebögen

Das Morgen- und Abendprotokoll der DGSM erlauben Aussagen zur subjektiven Morgenbefindlichkeit, Schlafqualität, Einschlafzeit und Schlafdauer bzw. der Leistungsfähigkeit am Tage. Der Schlafapnoe-Fragebogen dient dem Vor-Screening einer Schlafapnoe, die Epworth Sleepiness Scale (ESS) [161] der Objektivierung der Tagesmüdigkeit.

Ambulantes Schlafapnoe-Monitoring

Das Schlafapnoe Monitoring erfolgte mit dem MESAM IV Gerät [MAP, München, Germany], welches das Schnarchgeräusch mit einem Larynx-Mikrofon, die Körperlage sowie die Sauerstoffsättigung und den Puls mittels Pulsoximetrie und EKG-Elektroden aufzeichnet [70, 87]. Die Messung erfolgte jeweils zu Hause, wobei dem Patienten bzw. dem Probanden das korrekte Anlegen des Messegerätes in der Klinik ausführlich erklärt wurde.

Kardiorespiratorische Polysomnographie

Die Schlafableitung erfolgte für Patienten und Probanden, was die Ableitparameter und Elektroden betrifft, jeweils gleich, obwohl mit unterschiedlichen Systemen.

Für die Studie I, II und III erfolgte die Ableitung mittels 32-Kanal-Schreiber Neurofax (Nihon-Kohden, Tokio, Japan) und dem A/D-Wandler und Speichersystem Astro-Med MT95K2 Recorder (Astro-Med, Inc., West Warwick, RI, USA). Für die Studie IV wurde das Alice III System verwandt und für die Studie V das Schlafanalysesystem Embla (Flaga hf, Reykjavik, Island).

Parameter:

n Ableitungen:

Methode:

Elektroenzephalogramm (EEG)

bei Patienten

4 unipolare

(10/20 System)

C3-A1,C4-O1,C4-F3,C3-O2

Elektroenzephalogramm (EEG) bei Probanden

8 unipolare

(10/20 System)

F3, C3, P3, O1 gegen A2

F4, C4, P4, O2 gegen A1

Elektrookulogramm (EOG)

2

EOG-li (Epikanthus – A1)

EOG-re (Epikanthus – A2)

Elektromyogramm (EMG)

2

EMG Kinn(M.mentalis)

EMG Bein(M.tibialis)

Elektrokardiogramm (EKG)

1

modifizierte V1

Schnarchgeräusch

1

Kehlkopfmikrofon

Nasen/Mundfluss (NAF)

1

Thermistoren

Thoraxexkursion (THOR)

1

Piezoelektrische Messung

Abdomenexkursion (ABD)

1

Piezoelektrische Messung

Sauerstoffsättigung (SaO2)

1

Pulsoximetrie

Lagesensor

1

elektromechanisch


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Noninvasive Blutdruckmessung

Die kontinuierliche Blutdruck-Messung im Schlaf bzw. am Tage erfolgte jeweils mit dem Portapres-System. Mit dieser portablen Weiterentwicklung des Finapres-Systems (Finapres 2300, Ohmeda) [296, 357] wird der Blutdruck am Finger (meist Mittelfinger) Schlag für Schlag photoplethysmographisch gemessen. Das Prinzip des Portapres beruht auf einem geschlossenen Regelkreis mit der Volume-Clamp-Methode von Penaz und den Physiological-Calibration-Kriterien von Wesseling [292, 415, 416]. Es wird der Druck im Cuff bestimmt, der nötig ist, das Blutvolumen im Finger auf dem Ausgangsniveau zu halten. Des Weiteren ist in das System eine Höhenkorrektur integriert. Obwohl bei 24h - Messungen eine hohe Rate an Artefakten auftritt, auch durch den Cuff-Wechsel mit anschließenden Kalibrierungssignalen [261, 274], sind Kurzzeit-Messungen sehr genau und gut reproduzierbar. Spektralanalysen des systolischen Blutdrucks überschätzen oft dessen Variabilität bei Frequenzen unter 0.025 Hz. Bei höheren Frequenzen gibt es keine Unterschiede zu invasiven Meßmethoden [261]. Somit wird der fingerarterielle Blutdruck mit einer oberen Grenzfrequenz von 40 – 60 Hz gut erfasst. Die BDV korreliert mit intraarteriell gemessenen Werten [154, 274].

Die Abtastrate für das EKG und den Blutdruck betrug 200 Hz, für die Atmungssignale 50 Hz. Alle Signale wurden im jeweiligen Polysomnographen aufgezeichnet und anschließend auf CD gesichert.

2.6 Auswertung

2.6.1 Auswertung des Schlafes und der Arousal

Schlafstruktur

Sie wird entsprechend den Kriterien von Rechtschaffen und Kales [319] und der ASDA [9] bestimmt. Es werden jeweils 30 sec Epochen ausgewertet und die Schlafstadien NREM 1, 2, 3 und 4 (Tiefschlaf, Slow Wave Sleep/SWS = St. 3+4) sowie Traumschlaf (REM) detektiert. Zusätzlich werden in der Studie I die Augenbewegungen (Rems) im Traumschlaf gezählt. Die zu ermittelnde REM-Dichte ist der Anteil der 30sec-Epochen mit Rems im Verhältnis zur Gesamt-REM-Zeit. Die visuelle Auswertung des Schlafes ergibt mittels spezieller Auswerteprogramme (z.B. CYCLO, Warmuth, Fietze) die Gesamtschlaflänge als Schlafperiodenzeit (Sleep Period Time, SPT), die Totale Schlafzeit (Total Sleep Time, TST), die Dauer und den prozentualen Anteil der einzelnen Schlafstadien, die Schlafstadienwechsel, die Schlaflatenzen (Einschlaf-, Tiefschlaf- und REM-Schlaf-Latenz), die REM-Dichte und die Schlafeffektivität.

Arousal

Sie werden visuell ausgezählt und differenziert. Es werden drei Formen von Arousal unterschieden:

Respiratorische Arousal:

bedingt durch Apnoen, Hypopnoen, Hypoventilation/periodische Atmung

Bewegungsarousal:

Änderungen der EMG Amplitude in mindestens einer der EMG-Ableitungen

EEG-Arousal:

a-Aktivität im EEG im NREM-Schlaf ohne Änderungen in anderen

Ableitungen


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Respiratorische Arousal (R-Arousal) treten am Ende einer Apnoe-, Hypopnoe- oder Hypoventilationsphase auf. Bewegungsarousal assoziieren beim OSAS mit den R-Arousal, treten zusätzlich aber auch atmungsunabhängig auf. Sie dienen u. a. der Differenzierung von periodischen Bewegungen im Schlaf wie z.B. dem Restless Leg Syndrom (RLS).

Dem alleinigen Auftreten von EEG-Arousal konnte bisher keine klinische Relevanz nachgewiesen werden, einzig die Insomnie wird mit dieser Form von Arousal in Verbindung gebracht. Auch hat sich in Studie I gezeigt, dass sie sehr selten auftreten, weswegen sie in den folgenden Studien (II-V) nicht mehr analysiert wurden.

Den 1992 von der Vereinigung der amerikanischen Schlafzentren veröffentlichten ASDA-Kriterien zur Bestimmung von Arousal im EEG [9] wurde für die in den Studien I, II und IV durchgeführte Arousal-Detektion folgendes entnommen:

Es wurden Arousal Indices berechnet, ein R-Index, als die Anzahl der R-Arousal pro Stunde Schlaf und ein M-Index, als Anzahl der Bewegungsarousal pro Stunde Schlaf. Zusätzlich wurden die Arousal in Abhängigkeit des Schlafstadiums detektiert und entsprechende Indices berechnet. Mit Hilfe des Schlafanalyseprogramms wurden die Arousal dargestellt und den Schlafstadien zugeordnet.

2.6.2 Auswertung der Atmung

Für die Beurteilung einer Schlafapnoe und die Berechnung des AHI werden Nasenfluss, Thorax- und Abdomenexkursion, die Herzfrequenz und die Sauerstoffsättigung herangezogen. Eine Apnoe ist definiert als das Sistieren des Luftflusses an Nase und Mund für eine Dauer von mindestens 10 sec. Eine Hypopnoe entspricht der Reduktion der Amplitude der Einzelsignale von Nase und/oder Mund bzw. des thorako-abdominalen Summensignals um mindestens 50 % für eine Dauer von mindestens 10 sec mit einem assoziierten Arousal zum Ende der Hypopnoe oder/und einem Sauerstoffabfall um mindestens 3 % [12]. Die Apnoen/Hypopnoen werden gezählt und auf Stunde Schlaf umgerechnet. Man erhält den AI und HI bzw. den AHI. Zusätzlich wurden Arousal-assoziierte periodische Atmung, Hypoventilationen oder andere Atmungsstörungen detektiert, wenn diese mit einer Reduktion des thorako-abdominalen Summensignals von 20-50 % im Vergleich zur vorhergehenden normalen Amplitude einhergehen. Diese milden respiratorischen Ereignisse wurden in der Summe den Hypopnoen zugerechnet. Sauerstoffabfälle waren für diese Ereignisse keine Bedingung.


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Die Atmungsanalyse erfolgte durch unterschiedliche, insgesamt drei Auswerter, die jeweils blind, was das Studienobjekt und das dazugehörige EEG betrifft, die visuelle Analyse durchführten.

2.6.3 Analyse von EKG, Blutdruck und Atmung zur Ermittlung der HRV, BDV und BRS

Aus dem EKG, dem kontinuierlichen, nichtinvasiven Blutdrucksignal (BD), sowie den Atmungssignalen (NAF, THOR, ABD) werden mit Methoden der Zeitreihenanalyse Parameter im Zeit- und Frequenzbereich bestimmt und ausgewertet (Tabelle 1):

1. Zeitbereich:

2. Frequenzbereich:

Auswahl relevanter Zeitintervalle

In den Studien II und IV wurden pro Schlafstadium je 5 min-Intervalle selektiert und in den Studien III und V der gesamte Testabschnitt von 6-7 min Dauer. Anschließend wurden jeweils ca. 3 min Intervalle (180 sukzessive Herzperioden) für die weitere Analyse ausgewählt. Dazu wurden in Studie II und IV aus dem Cyclogramm jene Zeitpunkte ermittelt, in denen eine Schlafphase ohne Unterbrechungen länger als 5 min dauerte. Es wurden in der Studie II die Schlafstadien differenziert in die Phasen NREM-I, -II, -III+IV, REM sowie Wach und in der Studie IV in die Phasen NREM-Schlaf, REM-Schlaf sowie Wach.

Das Schlafstadium NREM-IV war bei den Patienten der Studie II praktisch nicht vorhanden und die Phase Wach konnte wegen der schlechten Aufzeichnungsqualität durch Bewegungs- und sonstige Artefakte in beiden Studien nicht in die weitere Auswertung einbezogen werden.

Bedingungen für die Verwendung eines Zeitabschnittes waren:

Es wurden, wenn möglich, mehrere Zeitabschnitte einer Schlafphase analysiert. Die Zeitabschnitte wurden computergestützt selektiert und zur weiteren Auswertung gespeichert.

Signal-Vorverarbeitung

Es wurde ein spezielles Softwarepaket genutzt, welches die im Rahmen der PSG erfassten und [Seite 41↓]gespeicherten Parameter offline verarbeitet und einer Analyse zugänglich macht [115, 115, 116, 118, 118]. Als Software-Entwicklungsumgebung wurde MATLAB [Ver. 5.3, The MathWorks, Inc., Natick, MA, USA] genutzt. Als erster Schritt wurden aus den Signalen (Abtastfrequenz 200 Hz, Auflösung 10 Bit) mit einem Butterworth-Tiefpassfilter höherfrequente Störungen (Grenzfrequenz 30Hz bei –3 dB) und aus dem EKG-Signal auch die Baseline-Schwankungen (Hochpassfilter, Grenzfrequenz 0.7Hz bei –3 dB) eliminiert.

Anschließend wurden für die Analyseabschnitte jeweils die QRS-Komplexe aus dem EKG mittels Schwellwertkriterium unter Berücksichtigung der 1. und 2. Ableitung detektiert. Danach wurde die Herzperiodendauer (HPD), der zeitliche Abstand zweier R-Zacken (Genauigkeit ± 2.5 ms) bestimmt und über die Zeit abgetragen. Beat-to-Beat-Zeitreihen (Beat º Herzschlag) wurden für die HPD (RR-Intervall), den systolischen, diastolischen und mittleren Blutdruck (BDS, BDD, BDM) berechnet.

Nach Elimination und manueller Korrektur von Artefakten in diesen Zeitreihen wurde ein Intervall von 180 sukzessiven Beats aus der HPD und den korrespondierenden Zeitreihen BDS, BDD, BDM selektiert und nachfolgend im Zeit- und Frequenzbereich analysiert. Waren jeweils mehr als 10 Werte in den Zeitreihen zu korrigieren, so wurde das Intervall verworfen. Der Verlauf der Signal-Vorverarbeitung und -analyse ist in den Abbildungen 2 und 3 dargestellt.

2.6.3.1 Analyse im Zeitbereich

Zunächst wurde die Analyse im Zeitbereich durchgeführt. Dazu wurde von der HPD und dem Blutdruck jeweils Mittelwert und Standardabweichung (SDNN) bestimmt. Zusätzlich erfolgte die Berechnung der RMSSD. Die RMSSD erfasst vornehmlich hochfrequente Oszillationen, korreliert mit dem spektralen HF-Bereich und reflektiert somit die vagale Ansteuerung [89]. Die SDNN hingegen zeigt eher niederfrequente und trendartige Modulationen an und repräsentiert die Gesamtvariabilität. Sie ist auch von der Aufzeichnungslänge abhängig und damit nur vergleichbar, wenn gleich lange Zeitreihen zur Auswertung kommen. Nach der Berechnung dieser Parameter wurden in den Zeitreihen Gleichanteile und linearen Trends beseitigt und diese anschließend mit Hilfe kubischer Splines interpoliert und mit 4 Zyklen/Beat neu abgetastet.


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Abbildung 2: Signalaufzeichnung und Vorverarbeitung


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Abbildung 3: Signalanalyse


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2.6.3.2  Analyse im Frequenzbereich

Zur Transformation in den Frequenzbereich wurde das spektralanalytische Schätzverfahren nach Welch, welches auf der FFT basiert, angewandt [414]. Um das Spektrum als Funktion der Frequenz in Hz (1/s) zu erhalten, musste anschließend die Frequenzachse mittels Division durch die mittlere Herzperiodendauer transformiert werden [15]. Aus den berechneten Leistungsspektren wurden durch numerische Integration die niederfrequenten- (LF: 0.04-0.15 Hz) und hochfrequenten (HF: 0.15-0.4 Hz) Spektralbänder extrahiert und somit für die HRV und die BDV jeweils die Parameter LF und HF gebildet. Aus diesen wurden die Parameter Power (LF+HF) und Ratio (LF/HF) abgeleitet [89].

Für unsere Studie erfolgte die Bestimmung der spontanen BRS im Frequenzbereich. Dazu wurde diese aus der Übertragungsfunktion zwischen den RR-Intervallen und dem systolischen Blutdruck im zu analysierenden LF-, HF- oder gesamten Frequenzbereich berechnet. Als Parameter wurden die Koeffizienten -LF, -HF und -LFHF extrahiert.

Des Weiteren wurde, jedoch nur in Studie V, das Übertragungsverhalten zwischen HRV und BDV, repräsentiert durch die Phasenverschiebung und die Verstärkung (Gain), aus dem Kreuzspektrum bestimmt. Mit Hilfe der Kohärenzfunktion (K 2 ) wird die spektrale Ähnlichkeit zweier Signale (HRV und BDV) bestimmt. K 2 kann Werte zwischen 0 und 1 annehmen und spiegelt die Beziehung zwischen HRV (Input) und BDV (Output) wider. Ist K 2 gleich 1, so verhalten sich die zwei Signale absolut linear zueinander [17, 17, 338]. Für Kohärenzen K 2 >0.56 [65, 311, 311] gelten Signale über dem entsprechenden Frequenzband als ähnlich und Phase und Gain (Leistung) des Kreuzspektrums können für diese Frequenzen bestimmt werden [17, 17, 338]. Die Phase θ(f) HRV-BDV beschreibt die zeitliche Kopplung zwischen Herzfrequenz und systolischem Blutdruck. Sie kann Werte zwischen –180° und +180° annehmen und wird in Beats umgerechnet. Definiert wurde, dass positive Werte einen vorauseilenden, negative einen der Herzfrequenz nacheilenden Blutdruck beschreiben [337]. Gain |H(f)| 1 und 2 des Kreuzspektrums stellen den Einfluss von der Herzfrequenz auf den Blutdruck und umgekehrt in einem Black-Box-System dar.

In Tabelle 1 sind die analysierten Parameter mit dem dazugehörigen Algorithmus zusammengefasst.


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Tabelle 1: Parameter der HRV, BDV und BRS im Zeit- und Frequenzbereich. * Ermittlung jeweils für HRV und BDV (systolische, diastolische); LF = LF-Power; HF = HF-Power, q(f) nur in Studie V.

Parameter

Beschreibung

Formel

HPD [ms], syst. und diast. Blutdruck [mmHg]

Mittlere Herzperiodendauer, systolischer/diastolischer Blutdruck im Analyseintervall

Herzfreq. [1/min]

Herzfrequenz

SD *[ms]

Standardabweichung der gemittelten NN-Intervalle (HRV), der gemittelten syst. Und diast. Blutdruckwerte (BDS, BDD)

RMSSD [ms]

Quadratwurzel aus dem Mittelwert der quadrierten Differenzen sukzessiver NN-Intervalle (HRV)

Leistungsspektrum

Berechnung des Leistungsspektrums nach der Methode von Welch[414]

LF* [ms²]o.[mmHg²]

Leistung unter der Kurve zwischen 0.04-0.15 Hz

HF* [ms²]o.[mmHg²]

Leistung unter der Kurve zwischen 0.15-0.4Hz

Power *[ms²]o.[mmHg²]

Gesamtleistung unter der Kurve zwischen 0.04-0.4Hz

Power=LF+HF

Ratio *[-]

Quotient aus LF- und HF-Power

-LFHF [ms/mmHg]

Barorezeptorsensitivität (BRS) berechnet aus den Spektren von HRV und BDS

-LF [ms/mmHg]

BRS berechnet aus den Spektren von HRV und BDS im LF-Band

-HF [ms/mmHg]

BRS berechnet aus den Spektren von HRV und BDS im HF-Band


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Analyse und Kontrolle der Atmungsfrequenz in Studie III und V

Für die Analyse der Atmung, wurde entweder der Nasale Fluss (NAF), der thorakale Effort (THOR) oder der abdominale Effort (ABD) gewählt. Zunächst wurde das Integral des Signals gebildet und aus diesem die Zeitreihe bestimmt und der maximale Peak im Leistungsspektrum des Atemsignals berechnet

2.7 Statistik

Die Durchführung der Statistik erfolgte z. T. mit Unterstützung des Instituts für Medizinische Biometrie der Charité. Des Weiteren wurde das Statistikprogramm SPSS Version 10.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois) verwendet. Als statistisch signifikant wurde das 5% Niveau (p£0.05) angenommen.

2.7.1 Studie I

Hauptparameter ist der Respiratorische Arousal Index (RDI). Für den Vergleich zwischen Diagnostik- und 2. Therapienacht verwendeten wir den Wilcoxon Test. Der Einfluss der Nacht (1.-3.) und der Schlafstadien (NREM I, II, III und IV, REM und Wach) wurde mit dem Friedman Test untersucht. Die Korrelationsanalyse zwischen den PSG Parametern und den MSLT-Schlaflatenzen und -Fragebogenscores erfolgte mit Hilfe des Spearman Korrelationskoeffizienten.

2.7.2 Studien II und III

Für jeden Patienten wurden mehrere Zeitreihen eines Schlafstadiums ausgewertet. Es wurden für die einzelnen Parameter, bezogen auf die Untersuchungsgruppen sowohl der Median als auch der Mittelwert bestimmt. Tabellarisch dargestellt werden jeweils nur die Mediane.

Die Daten waren häufig nicht normalverteilt (Kolmogorow-Smirnov-Test). Es wurden folgende nicht-parametrischen und parametrischen Tests angewendet:


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2.7.3 Studie IV

Für jeden Probanden wurden für mehrere Zeitreihen eines Schlafstadiums die Analyse durchgeführt und anschließend die berechneten Parameter gemittelt. Das Vorliegen einer Normalverteilung wurde mit dem Kolmogorof-Smirnof-Anpassungstest geprüft. Mit Hilfe der deskriptiven Statistik wurden Extremwerte und Ausreißer, welche außerhalb des Erwartungswertebereiches lagen als Artefakte bzw. Messfehler klassifiziert und aus der Auswertung ausgeschlossen. Es wurden für die einzelnen Parameter der Median und die Perzentile (25%-Perzentil, 75-%Perzentil) oder der Mittelwert und die Standardabweichung (±SD) bestimmt. Die weitere Statistik erfolgte entsprechend der Studie II.

2.7.4 Studie V

Test auf Normalverteilung

Bei den Daten handelte es sich um stetige Parameter. Zunächst wurden die Parameter durch Betrachtung der Q-Q-Diagramme und durch Anwendung des Kolmogorow-Smirnov- sowie des Lilliefors-Tests auf Normalverteilung geprüft. Für einige Parameter wie die Mittelwerte von HPD, BDS, BDD sowie für die Logarithmen von HRV-Ratio und BDV-Ratio ergaben sich normalverteilte Datensätze. Es wurden parameterfreie Tests angewendet, die keine bestimmte Verteilung voraussetzen.


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Einfluss von Atemfrequenz und Überdruck (nach Bonferroni-Holm)

Im Unterschied zur Studie III wurden hier auch Unterschiede in HRV, BDV und BRS zwischen den 6 verschiedenen Protokollpunkten des Tagestests ermittelt. Da es sich um mehr als zwei Bedingungen bei der gleichen Person handelte, wurde der Varianztest nach Friedman für verbundene Stichproben durchgeführt. Für p < 0.05 wurde zur weiteren Analyse als Post-hoc-Test der Rangsummentest nach Wilcoxon für gepaarte Stichproben angewendet.

Getestet wurde insbesondere der Einfluss des Beatmungsdrucks unter verschiedenen Atemfrequenzen. Insgesamt ergaben sich folgende 9 Kombinationen:

1. EPAP 0: AF 12 gegen AF 15

 

2. EPAP 5: AF 12 gegen AF 15

 

3. EPAP 10: AF 12 gegen AF 15

 
  

4. AF 12: EPAP 0 gegen EPAP 5

7. AF 15: EPAP 0 gegen EPAP 5

5. AF 12: EPAP 0 gegen EPAP 10

8. AF 15: EPAP 0 gegen EPAP 10

6. AF 12: EPAP 5 gegen EPAP 10

9. AF 15: EPAP 5 gegen EPAP 10.

Durch die Mehrfachtestung können sich Zufallssignifikanzen ergeben und zu einem falsch-positiven Ergebnis führen. Daher wurde das Signifikanzniveau mit Hilfe der α-Adjustierung nach Bonferroni-Holm korrigiert [147]. Die p-Werte aus dem Wilcoxon-Test wurden der Rangfolge nach, mit dem kleinsten Wert beginnend, geordnet und für n = 9 und p £ 0.05 bzw. p £ 0.1 ergaben sich neue Signifikanzen p*:

1. Rang: p* < 0.05/ n

= 0.0056

bzw. = 0.0111

2. Rang: p* < 0.05/ (n - 1)

= 0.0063

bzw. = 0.0125

3. Rang: p* < 0.05/ (n - 2)

= 0.0071

bzw. = 0.0143

4. Rang: p* < 0.05/ (n - 3)

= 0.0083

bzw. = 0.0167

5. Rang: p* < 0.05/ (n - 4)

= 0.01

bzw. = 0.02

6. Rang: p* < 0.05/ (n - 5)

= 0.0125

bzw. = 0.025

7. Rang: p* < 0.05/ (n - 6)

= 0.0167

bzw. = 0.0333

8. Rang: p* < 0.05/ (n - 7)

= 0.025

bzw. = 0.05

9. Rang: p* < 0.05/ (n - 8)

= 0.05

bzw. = 0.1

Für die Auswertung von α-HF wurde – nach Abklärung des Einflusses der Atmungsfrequenz – der Schwerpunkt auf den Einfluss der Überdruckbeatmung gelegt. Statistisch wurden damit nur noch n = 6 Kombinationen (4. bis 9.) untereinander verglichen.

2.7.5 Darstellung der Ergebnisse

Die Darstellung der Ergebnisse erfolgt tabellarisch als Median oder graphisch in Form von Boxplots. Angegeben werden der Median als quer über die Box gelegte Linie, der Interquartilbereich mit 50 % der Werte als Box. Die Linien eines Boxplots enden beim letzten Wert der noch nicht Ausreißer ( > 1.5- – 3-faches der Boxlänge) oder Extremwert ( > 3-fache der Boxlänge) ist.

2.7.6 Einfluss von Alter, Geschlecht und Body Mass Index

Um den Einfluss von Alter, Geschlecht und BMI auf die bestimmten Parameter zu untersuchen, wurde die lineare Regressionsanalyse im Rückwärtsverfahren angewendet. Hierbei stellt z.B. die zu testende [Seite 49↓]Größe HPD die abhängige Variable, Alter, Geschlecht und BMI die unabhängigen Variablen dar. Für die Parameter, die laut Regression in Beziehung zu der abhängigen Variablen standen, wurden Streudiagramme (Alter, BMI) bzw. Boxplots (Geschlecht, Altersgruppe) erstellt und mit Hilfe des nicht parametrischen Mann-Whitney-U-Tests für zwei unabhängige Stichproben (Altersgruppe, Geschlecht) statistisch untersucht. Für p < 0.05 galten die Werte als signifikant verschieden, für p< 0.1 als gering verschieden. Es wurde die α-Adjustierung nach Bonferroni-Holm [376, 428, 428] verwendet.


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03.12.2003