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4.  Diskussion

Ziel der Studien war die Objektivierung des kardiovaskulären Risikos und der Störung der Qualität des Schlafes bei einem milden-moderaten OSAS. Das moderate-schwere OSAS ist ein Krankheitsbild, welches aus klinischer Sicht heute eine klare Indikation für die Einleitung einer spezifischen Therapie, der Überdruckbeatmung, darstellt. Die Indikation ergibt sich hier allein schon aufgrund des Ausmaßes der nächtlichen Atmungsstörungen. Bei milden Formen der Schlafapnoe, vornehmlich bei einem AHI unter 30/h Schlaf besteht kein Konsens über die spezifische Behandlung. Grund dafür ist u. a., dass das Risiko eines milden OSAS bisher wenig untersucht und bekannt und demzufolge auch der Nutzen einer Therapie nicht erwiesen ist. Hieraus definiert sich der Bedarf an wissenschaftlichen Untersuchungen zu den milden Formen eines OSAS. Die Anwendung neuer Untersuchungs- und Auswertetechniken von Parametern des Schlafes, der Atmung und des Herzkreislaufsystems kann hier helfen, Risiken und Folgen einer milden-moderaten Schlafapnoe aufzudecken sowie deren Änderung unter Therapie und die Effektivität der Therapie nachzuweisen.

In einer ersten Studie konnten wir zeigen, dass trotz erhaltener Makrostruktur des Schlafes Änderungen der Mikrostruktur nachweisbar sind, die sich unter einer Beatmungstherapie normalisieren und somit die Effektivität der Therapie bei Patienten mit einem milden OSAS belegen. Der Therapieeffekt spiegelte sich auch im Wohlbefinden wider, insbesondere durch Abnahme der Tagesmüdigkeit.

Vier weitere Studien hatten die Analyse von Parametern der sympathovagalen Balance, der HRV und BDV sowie der BRS zum Inhalt. Es wurden Änderungen dieser Parameter bei Patienten mit einem milden-moderaten OSAS sowohl im Schlaf als auch am Tage untersucht und deren Bedeutung anhand des Therapieeffektes und eines Vergleiches mit Gesunden analysiert. Es konnte nachgewiesen werden, dass Patienten mit einem milden-moderaten OSAS im Schlaf eine erhöhte BDV und verringerte HRV und BRS aufweisen. Diese Veränderungen sind auch am Tage nachweisbar. Diese Änderungen der Parameter der sympathovagalen Balance sind gegenüber Gesunden sowohl im Schlaf als auch am Tage kontrolliert. In weiteren Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass eine kurzfristige Beatmungstherapie (2 Tage – 4 Wochen) einen positiven Effekt auf Parameter der sympathovagalen Balance ausübt. Eine Normalisierung der genannten Parameter im Vergleich mit Gesunden ergab sich jedoch nicht eindeutig. Für den Nachweis des Therapieeffektes auf die sympathovagale Balance bei Patienten mit einem milden-moderaten OSAS sind weitere Untersuchungen notwendig, die zusätzlich den Einfluss der Höhe des Beatmungsdruckes, der Therapiedauer, des Alters, der Konstitution und der Begleiterkrankungen objektivieren. In unseren Studien konnte gezeigt werden, dass z.B. ein neben der Schlafapnoe zusätzlich bestehender arterieller Hypertonus Einfluss auf den Effekt einer Beatmungstherapie hat. Bei hypertonen OSAS Patienten zeigen sich die deutlicheren Änderungen der sympathovagalen Balance unter Therapie im Vergleich zu OSAS Patienten ohne Hypertonie.


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Eine Studie der sympathovagalen Balance bei Gesunden am Tage unter Normal- und druckunterstützter Atmung hat gezeigt, dass es nur wenige, aber dennoch nachweisbare Effekte des Überdrucks auf die Parameter von HRV, BDV und BRS zu geben scheint. Nachgewiesen werden konnte eine Zunahme der HPD, des mittleren und diastolischen Blutdrucks, der HF-HRV und des a-HF-Index der BRS. Demnach können Nebeneffekte dieser Therapieform in der klinischen Routine nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination von hohem expiratorischen Druck (10 mbar) und höherer Atmungsfrequenz (15/min) scheint hier für Patienten ein zusätzliches Risiko darzustellen, was zu der Schlussfolgerung führt, dass zumindest Patienten mit einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risiko nicht unkritisch auf eine Beatmungstherapie eingestellt werden sollten, insbesondere was die Höhe des Beatmungsdruckes und einer evtl. einstellbaren Atmungsfrequenz angeht.

Im Folgenden werden die einzelnen Studien und die verwandten Methoden diskutiert.

4.1 Methodendiskussion

4.1.1 Studie I

In dieser Studie wird der Parameter EEG-Arousal hinsichtlich der Beurteilbarkeit des Therapieeffektes bei Patienten mit einem milden OSAS untersucht. Diese Studie ist den folgenden 4 Studien vorangestellt, um nachzuweisen, inwiefern Routine-Parameter der kardiorespiratorischen PSG geeignet sind, z.B. Therapieeffekte bei Patienten mit einem milden OSAS nachzuweisen. Die Arousal sind heute etabliertes Instrument der PSG-Auswertung beim OSAS und wichtiges pathophysiologisches Korrelat für dessen, insbesondere kardiovaskuläre Folgen. Studien hierzu gibt es zahlreiche, jedoch nicht speziell für Patienten mit einer milden Schlafapnoe, dem obstruktiven Schnarchen, einem UARS oder nur dem Problem Schnarchen. Wir untersuchten Patienten mit einer milden Schlafapnoe aus folgenden Gründen:

Somit ergibt sich die Notwendigkeit des wissenschaftlichen Nachweises der Risiken eines milden OSAS und des Effektes einer spezifischen Therapie. Zielparameter unserer Studie waren die Arousal, speziell deren Differenzierung in respiratorische (R) und Bewegungs- (M) Arousal. Eine solche Differenzierung ist in den internationalen Arousal-Guidelines [9] nicht vorgesehen, was die Innovation der Methodik beleuchtet. Zudem haben wir, in Modifikation der Guidelines auch Arousal mit einer Länge von 1.5-3 sec detektiert, jedoch keine Mikroaousal (<1.5 sec). Die ASDA-Klassifikation für Arousal berücksichtigen nur Arousal mit einer Dauer zwischen 3 und 15 Sekunden. Eine Limitation der Studie ist die gewählte EEG-Montage. Mit zentralen, zentro-parietalen und okzipitalen Ableitungen sind z.B. frontale Arousal nicht verifizierbar, ganz abgesehen von subkortikalen Arousal, die aber mit einfacher Technik heute generell noch nicht messbar sind. Die von uns gewählte EEG-[Seite 80↓]Montage entspricht dem Standard einer Schlaf-EEG-Ableitung und wurde bereits durch die Applikation von okzipitalen Elektroden erweitert. Die Arousal-Detektion als objektives Kriterium des Schlafes sollte mit einer objektiven Methode zum Nachweis der Befindlichkeit am Tage validiert werden. Hierfür verwendeten wir den MSLT, eine wissenschaftlich etablierte Methode [48]. Einschränkend ist zu sagen, dass wir vier und nicht fünf Einzeltests durchführten. Ein Effekt der nCPAP-Therapie auf die Befindlichkeit (Müdigkeit) am Tage konnte nachgewiesen werden, jedoch ergab sich keine Korrelation zu Änderungen der Arousal unter Therapie. Möglicherweise war hier die Anzahl der untersuchten Patienten zu gering.

4.1.2 Studien II bis V

In Studie II bis V wurden Parameter der sympathovagalen Balance bei Probanden (Studie IV und V) und Patienten mit einem milden-moderaten (Studie II) und schweren (Studie III) OSAS vor und nach Einleitung einer Beatmungstherapie untersucht. Methodisch wurden hierfür über bestimmte Zeitintervalle im Schlaf bzw. am Tage das EKG und der Blutdruck kontinuierlich gemessen. Aus diesen Daten wurde mittels Zeitreihen-Analysen die HRV, BDV und BRS bestimmt und deren Parameter im Zeit- und Frequenzbereich berechnet.

Das EKG wurde mittels einer Standardableitung bestimmt, die für alle untersuchten Patienten und Probanden gleich Anwendung fand. Die Messung des Blutdruckes erfolgte noninvasiv mittels Fingerplethysmographie mit dem portablen Aufzeichnungssystem Portapres. Dieses System wurde bei allen Personen jeweils gleich, standardisiert, angewandt. Diese Messtechnik hat sich für die Analyse der BDV bewährt, da die Blutdruckkurve kontinuierlich Beat-to-Beat aufgezeichnet wird [76, 188, 191, 205, 260, 261, 292, 295, 400]. Es ist ein gegenüber der invasiven Blutdruck-Messung validiertes System [65] und gegenüber seinem Vorgänger dem Finapres methodisch überlegen, da es eine automatische Höhenkorrektur enthält und mit zwei alternierend arbeitenden Finger-Manschetten ausgerüstet ist. Somit werden Bewegungs-Artefakte, vor allem bei Langzeitmessungen im Schlaf, ausgeglichen und Artefakte durch das permanente „Abklemmen“ eines Fingers vermieden.

Kritisch anzumerken ist eine methodische Modifizierung in den Studien II und IV. Die normalerweise regelmäßige (ca. alle 60 sec) Kalibrierung wurde abgestellt, da sonst keine kontinuierlichen Zeitreihen von 6-8 min Dauer zu erheben waren. Die Kalibrierung wurde nur einmal in der Stunde durchgeführt, jeweils für 10 Minuten. Dieses Procedere dürfte Einfluss auf die Absolutwerte des nächtlichen Blutdruckes haben, da langsame Blutdruck-Shifts innerhalb von 60 Minuten nicht auszuschließen sind, aber weniger oder gar nicht auf die Variabilität. Dennoch erfolgt die Interpretation der Daten der BDV und BRS der Studie II und IV unter dem Vorbehalt dieser Tatsache.

Die Zeitreihenanalyse in den Studien II-V erfolgte einheitlich entsprechend des in der Methodik beschriebenen Procedere. Generell gingen wir von überwiegend deterministischen und periodischen Signaleigenschaften aus. Somit konnten Methoden wie die diskrete FFT angewendet werden. Stochastische Komponenten wurden ausgeschlossen. Auch deterministisch chaotisches Verhalten wurde in der Analyse nicht berücksichtigt, obwohl es Hinweise gibt, dass bei kardiovaskulären [Seite 81↓]Pathologien, wie dem arteriellen Hypertonus, nichtlineares chaotisches Signalverhalten von Bedeutung sein kann [424]. Notwendige Voraussetzungen für die Analysen wie die Stationarität verlangen nach mathematischen Zugeständnissen. Mit einer standardisierten Datenerhebung ist jedoch eine gute Annäherung an Stationarität möglich.

Das Powerspektrum der FFT repräsentiert die gesamte Signalenergie, ohne Unterscheidung zwischen spezifischen Oszillationen und Rauschen und liefert nur Schätzwerte. Es kann Informationen über z.B. akute kardiovaskuläre Zustände geben, eine quantitative Schätzung z.B. des autonomen Tonus ist jedoch nicht möglich [300]. Auch gibt es bisher keinen einheitlichen Konsens der Bedeutung der einzelnen von uns untersuchten Parameter von HRV, BDV und BRS im Zeit- und Frequenzbereich hinsichtlich ihrer Bedeutung für die sympathovagale Balance und hinsichtlich ihrer Bedeutung in Abhängigkeit der Untersuchungsbedingungen. Von einigen Autoren wird die Ratio der HRV für die Beurteilung der sympathovagalen Balance favorisiert [221, 222, 266]. Montano et al. untersuchten die normierten LF und die Ratio der HRV in Abhängigkeit von der Körperneigung und fand eine Zunahme der sympathischen Aktivität bei Hebung des Oberkörpers [236]. Wir untersuchten die Patienten und Probanden am Tage zwar mit leicht erhobenem Oberkörper, jedoch mit einem konstanten Neigungswinkel. Im Schlaf lagen die Probanden und Patienten hingegen flach. Verglichen wurden jedoch nur Tages- oder Nacht-Messungen, so dass hier ein Einfluss der Körperlage ausgeschlossen werden kann.

Die Bedeutung des HF- und LF-Bereiches der HRV bezüglich der sympathovagalen Balance fanden Pagani et al. 1986, dass Hunde nach bilateraler Entfernung des Ganglion stellatum nicht mehr in der Lage sind, LF-HRV-Änderungen zu zeigen. Er charakterisierte den LF-Bereich der HRV als sowohl sympathisch, siehe auch Eckberg 1997 [73] und vagal moduliert. Die Tatsache, dass die HF-Komponente nach Atropin-Infusion um ca. 99 % reduziert wird, veranlasste Rimoldi et al. dazu, den HF-Bereich als Marker des vagalen Tonus zu sehen [324]. Die Ratio wird von den Autoren als dynamische sympathovagale Balance beschrieben. Eine medikamentöse Erhöhung des Blutdruckes bei 10 Probanden in einer Studie von Bloomfield et al. ergab eine Erhöhung der HPD sowie des logarithmierten HF-Bereiches [32]. Die Autoren interpretierten dies als Fähigkeit des HF-Bandes, Änderungen des Parasympathikotonus anzuzeigen. Houle and Billman 1999 unterbanden den koronaren Blutfluss bei 71 Hunden nach physischer Belastung und stattgehabtem Myokardinfarkt. Während die Herzfrequenz anstieg, kam es zur Reduktion der LF-HRV und keiner Erhöhung des Sympathikotonus [150]. Demnach ist das LF-Band nicht eindeutig sympathisch getriggerten Oszillationen zuzuordnen. Vielmehr spielt die vagale Modulation in diesem Frequenzbereich, wie oben bereits beschrieben, ebenfalls eine Rolle.

Diese Beispiele der nicht einheitlichen Interpretation z.B. der einzelnen Frequenz-Parameter der HRV zeigt, dass die gewählte Analyse der sympathovagalen Balance mittels HRV, BDV und BRS auch eine Limitation darstellt. Eine alternative Methoden ist z.B. die invasive Methode der MSNA, bei der aber auch regionale intraindividuelle Unterschiede Einfluss haben [345, 380].


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Die von uns gewählte noninvasive Methodik ist auch sehr artefaktanfällig. Supraventrikuläre Extrasystolen, EKG-Signalartefakte bei Körperlagewechsel im Schlaf u. a. können die Analyse beeinflussen. Ein wichtiger Schritt unserer Analyse war daher die visuelle Artefaktkorrektur bezüglich Störungen im EKG und Blutdruck, aber auch anderer Parameter, wie dem EMG, der Körperlage, dem Schnarchen und der Atmung. Im Schlaf analysierten wir nur 6-8 min Intervalle, die eindeutig keine Atmungsstörungen aufwiesen. Dies machte den Einschluss von Patienten in die Studie II, z. T. auch IV, besonders schwierig.

Die Bestimmung der BRS kann durch direkte arterielle oder non-invasive kontinuierliche Blutdruckmessung erfolgen und es können spontane oder experimentelle BDV-Änderungen untersucht werden [191, 404]. Viele Autoren bestimmen die BRS durch Anwendung vasoaktiver, den Blutdruck ändernder ("Oxford method", Phenylephrine, Nitroprusside) Substanzen [362] oder durch direkte Reizung des Barorezeptors z.B. mit der Neck-Suction-Methodev [72, 74]. In unserer Studie wurde der a-Index berechnet, eine nichtinvasive Methode zur Bestimmung der spontanen BRS [270, 301]. Diese Methode der BRS-Analyse aus spontanen Hf- und Blutdruckschwankungen ist ebenfalls gut geeignet, Informationen über die Baroreflex-Kontrolle und die sympathovagale Balance [377] zu erzielen. Sie ist auch anwendbar bei Personen mit einem eingeschränkten Baroreflex [3], was bei Patienten mit einem OSAS bzw. einer arteriellen Hypertonie nicht ausgeschlossen werden kann.

Zusammenfassend kann man feststellen, dass die Charakterisierung der sympathovagalen Balance mittels spektralanalytischer Zeitreihenanalysen aus dem EKG- und Blutdruck-Signal als eine hinreichende Schätzung aufgefasst werden kann.

4.1.3 Studien II und IV

Für die Studien II und IV erfolgten die o. g. Messungen im Schlaf, zum einen bei Patienten mit einem milden-moderaten OSAS vor und unter der Beatmungstherapie und zum anderen bei Probanden. Zwar gibt es ähnliche, aber keine vergleichbaren Untersuchungen. So wurde z.B. der Blutdruck entweder diskontinuierlich oder kontinuierlich, aber jeweils über die ganze Nacht gemessen, ohne Berücksichtigung der pathologischen Atmung bei den OSAS Patienten.

Unsere Studie unterscheidet sich methodisch wesentlich von bisherigen, da sie:


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Limitierungen waren:

4.1.4 Studien III und V

Die Untersuchung am Tage wurde standardisiert durchgeführt, ist aber in der Abfolge und Dauer der Messung, in Wahl des Beatmungsdruckes, in Wahl der Beatmungsmaske, in Wahl der Körperposition und des Zeitpunktes der Messung empirisch. Es gibt keine vergleichbaren Studien. Ein Merkmal beider Studien ist, dass eine Atmungskontrolle über die Atmungsfrequenz erfolgte. Andere Parameter der Atmung wie z.B. das AMV wurden nicht kontrolliert. Es wundert, dass auch neuere Studien [242, 245] auf eine Kontrolle der Atmung verzichten, obwohl der Einfluss auf die Parameter der HRV und BDV bekannt ist [18, 21, 22, 23, 112, 120, 293, 311, 374, 382, 394]. Zudem ist nachgewiesen, dass die Atmungsfrequenzkontrolle eine valide Methode für Untersuchungen der BRS ist [60]. Die Kontrolle der Atmungsfrequenz erfolgte in unsere Studie durch das Bi-Level-Beatmungsgerät, alternativ zu einem Metronom. Die Wahl der Atmungsfrequenz erfolgte aus der klinischen Praxis und den physiologischen Vorgaben. Normalatmung, aber auch Atmung mit Druckunterstützung hat eine Frequenz zwischen 12 und 18/min. Andere Studien zum Einfluss der Atmungsfrequenz auf die sympathovagale Balance erforschten entweder größere Spannbreiten, z.B. Novak et al. [255]zwischen 0.05 Hz (AF 3) und 0.46 Hz (AF 27.6/min) oder aber nur das langsame Atmen [18, 22, 309]. Limitierend hinsichtlich einer Aussage des Einflusses der Atmungsfrequenz auf die Parameter der sympathovagalen Balance in unserer Studie ist die nur geringe Änderung von 3/min (12 und 15/min). Der Schwerpunkt der Untersuchung und auch der Diskussion liegt daher im Einfluss der Druckapplikation und -änderung auf die Parameter der sympathovagalen Balance und nicht der Atmungsfrequenz.

Der Druckunterschied von 4 mbar (inspiratorisch vs. expiratorisch) im Bi-Level Modus wurde ebenfalls empirisch, in Anlehnung an die klinische Routine gewählt ebenso wie der EPAP. Ein EPAP bzw. PEEP von 5 mbar ist ein häufig applizierter expiratorischer Druck in der noninvasiven und invasiven Beatmungstherapie. Der EPAP von 10 mbar entspricht eher dem mittleren Beatmungsdruck einer nächtlichen Langzeitbeatmung bei OSAS Patienten.

Diskutiert werden müssen auch andere Einflussfaktoren auf HRV, BDV und BRS wie z.B. zirkadiane und ultradiane Rhythmen und die Körperlage. Durch standardisierte Messzeiten und Körperposition haben wir versucht, dieser Tatsache Rechnung zu tragen. Die Tagesuntersuchung wurde einheitlich bei um 30° erhöhtem Oberkörper vorgenommen. Dies ermöglichte einen Sichtkontakt des [Seite 84↓]Patienten/Probanden zum Taktgeber, dem Beatmungsgerät. Über eine Teilaktivierung des sympathischen Nervensystems bei erhobenem Oberkörper ist bereits diskutiert [236]. Zusätzlich müssen Faktoren wie physische und mentale Belastung möglichst konstant gehalten werden[389]. Stress führt zu einem erhöhten Sympathikotonus, einer Vasokonstriktion und einem Blutdruckanstieg (BDS) [91]. Auch aus diesem Grund wurden die Untersuchungsbedingungen, auch was die äußeren Bedingungen betrifft, standardisiert.

Ein limitierender Faktor der Studie III ist die Heterogenität des Patientenkollektivs. Bereits die Einteilung in Hypertoniker (n=24) und Normotoniker (n=24) enthält, wie übrigens auch für die Studie II zutreffend (7 Hypertoniker von 21 untersuchten Patienten), eine Unschärfe, da sie nur auf der Eigenanamnese beruht. Bei bekannter Diagnose und konstanter antihypertensiver Medikation erfolgte die Zuordnung zur Hypertoniegruppe. Ein möglicher Einfluss nächtlich erhöhten Blutdruckes kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, ebenso wie der Einschluss unerkannter Borderline-Hypertoniker. Gleiches gilt für den Einfluss drucksenkender Medikation bei den Hypertonikern, zumal diese sehr heterogen war. In Studie III nahmen ACE-Hemmern 15, Nitrate 8, Ca-Antagonisten 4 und a-Blocker sowie Diuretika 3 Patienten ein. Patienten mit einer Betablocker-Medikation wurden, wie in Studie II, ausgeschlossen, da sie die sympathovagale Balance beeinflussen. Für andere antihypertensiv wirkende Stoffgruppen ist der Einfluss auf die sympathovagale Balance umstritten. Während Salo nach 8 Wochen Therapie hypertensiver Schlafapnoiker keinen Einfluss des ACE-Hemmers auf die HRV und BDV nachweisen konnte, fand Veerman bei essentiellen Hypertonikern einen inhibitorischen Effekt auf die BDV im 0.08 – 0.12 Hz Bereich. BRS, HF-HRV und BDV zeigten dabei keine Änderungen [334, 408]. Für die Nitrate existieren kaum Studien, eine eher sympathische Aktivierung wird postuliert und für die Ca-Antagonisten ist der Einfluss auf die sympathovagale Balance von der pharmakologischen Stoffklasse abhängig [393]. Bei meist in Kombination eingesetzten Pharmaka ist aufgrund des teilweise inversen Einflusses von einem partiellen Antagonismus auszugehen, der noch schwerer objektivierbar ist.

Ein möglicher Einflussfaktor in Studie III ist auch Patienten-Compliance gegenüber der 4-wöchigen nCPAP-Therapie. Patienten mit einem Compliance-Wert unter 50% wurden ausgeschlossen.

Auch der Phänotyp der Patienten sollte bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden. Die Gruppe der ausgeprägten Schlafapnoiker mit begleitender Hypertonie (SH) in Studie III hat einen signifikant höheren BMI als die Patienten der anderen Gruppen. Grassi konnte in einer Untersuchung an 10 jungen übergewichtigen Probanden mit normalem Blutdruck eine gesteigerte SNA im Vergleich zu Probanden finden [123]. Auch eine Hyperinsulinämie kann eine sympathische Aktivierung verursachen [398]. Dagegen kam Narkiewicz zu dem Schluss, dass aus Übergewicht allein keine SNA Erhöhung folgt. Nur bei gleichzeitigem Vorliegen einer Schlafapnoe war die MSNA erhöht [247]. Die Werte der HRV-Ratio unserer Patienten (Studie III) der Gruppen MH, S und SH sind allerdings, trotz höherem BMI der SH-Gruppe, vergleichbar. Der Einfluss von Alter bzw. Geschlecht war in den Studien III und V gering.


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4.2  Studie I

Die Patienten mit einem milden OSAS hatten alle eine klinische Symptomatik. Sie klagten über Schnarchen und Tagesmüdigkeit bzw. unfreiwilliges Einschlafen am Tage und dies bei einem AI unter 5/h. Dies war auch das einzig harte Einschlusskriterium. Neben den Apnoen wurden zusätzlich die Hypopnoen und andere respiratorische Ereignisse, zusammen ergaben sie den HI, sowie die respiratorischen und Bewegungsarousal detektiert. Der AHI sollte 10/h nicht überschreiten. Es wurden auch Patienten eingeschlossen, die darüber lagen, jedoch musste der AI kleiner 5/h sein. Ein AHI von 5/h ist heute noch die Diagnose-Schwelle für eine Schlafapnoe [10, 215] und der AHI von (10-)15/h die Diagnose-Schwelle für ein mildes-moderates OSAS [10, 135, 181].

Der durchschnittliche Arousal-Index (ArI) bei den 22 Patienten mit einem milden OSAS betrug 14.9 ± 8.6/h, was sowohl der Arousalanzahl bei Gesunden als auch der beim OSAS entspricht. Chugh et al. [50] wiesen einen ArI von 0-15/h bei 336 OSAS Patienten mit einem mittleren AHI von 4.04/h und einen ArI von 15-25/h bei 448 Patienten mit einem AHI von 9.09/h nach. Mathur et al. [231] berichten über einen mittleren ArI bei Gesunden von 21/h. Im Gegensatz zu anderen Studien [146] konnten Marthur et al. keine Arousalunterschiede in Abhängigkeit von Schnarchen, Atmungsaussetzern oder Tagesmüdigkeit nachweisen.

Untersucht man die Arousal in Abhängigkeit der Schlafstadien, so zeigt sich, dass diese vornehmlich im Stadium I und schon weniger im Stadium II auftreten. Dies entspricht der Tatsache, dass die Arousalschwelle, vor allem für respiratorische Ereignisse in diesen beiden Schlafstadien am niedrigsten ist [24] und im Tiefschlaf am höchsten, wie wir in einer anderen aktuellen Arbeit nachweisen konnten [68]. Dabei konnten wir zeigen, dass das Auftreten von respiratorischen Arousal unabhängig von der Art der Atmungsstörung bzw. dem Sauerstoffabfall ist.

Die Indikation für eine CPAP-Therapie bei Patienten mit einem milden OSAS ist die klinische Symptomatik. Ob auch kardiovaskuläre Risiken eine Therapie begründen könnten, wurde in den folgenden Studien II-V untersucht. Die CPAP-Therapie war bei allen Patienten effektiv, die Atmungsaussetzer konnten eliminiert werden. Dennoch zeigte sich im Vergleich zur Diagnostiknacht in den Therapienächten eine nur geringe Änderung der Gesamtarousal. Ein Grund ist das Übergewicht der Bewegungsarousal, die sich unter Therapie, wie auch von anderen Autoren nachgewiesen [99], nicht änderten. Entscheidend ist daher die Änderung des Verhältnisses von R- und M-Arousal [69]. Bewegungsarousal scheinen für die Aufrechterhaltung eines normalen Schlafprofils wichtig und auch unabhängig von Atmungsstörungen bzw. einem Einfluss von nächtlicher Überdruckbeatmung. Der Therapieeffekt bei Patienten mit einem milden OSAS zeigt sich nur in der Verringerung der R-Arousal im EEG, auch wenn diese nicht so deutlich wie bei OSAS Patienten [94] ausfällt. Mögliche Erklärung für die geringe Anzahl von detektierbaren Arousal ist die Tatsache, dass nicht alle Atmungsereignisse mit einem sichtbaren Arousal einhergehen [229, 321]. Dies könnte durch deren subkortikalen Ursprung bedingt sein [61], deren topologische Verteilung (z.B. frontale Arousal) [257] oder Morphologie (z.B. Delta Arousal) [24].


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In Übereinstimmung mit dem objektiven Therapieerfolg bei den von uns untersuchten milden OSAS Patienten zeigt sich eine Verbesserung der Tages-Befindlichkeit. Im MSLT konnte eine signifikante Zunahme der mittleren Schlaflatenz unter CPAP nachgewiesen werden.

Im Gegensatz dazu zeigen sich in der Makrostruktur des Schlafes keine wesentlichen Änderungen. Lediglich die Einschlaf- und die SWS-Latenzen sowie die REM Dichte änderten sich. Ein SWS und/oder REM Rebound, bei Einstellung auf eine Beatmungstherapie häufig [94, 155], zeigte sich bei den milden Schlafapnoikern nicht. Der in der dritten Therapienacht verhältnismäßig hohe Stadium I - und niedrige REM-Anteil könnte einem “letzte Nacht” Effekt entsprechen oder aber Folge der ersten beiden Einstellungsnächte sein.

Der von uns definierte Hypopnoe-Index enthielt auch andere Arousal assoziierte respiratorische Ereignisse und war höher als der Apnoe-Index. Demnach war eine Korrelation zwischen der Anzahl der R-Arousal und dem HI zu erwarten. Diese zeigte sich, wenn auch nur gering. Der Einfluss der nicht Arousal assoziierten Ereignisse ist hier zu berücksichtigen. Dies und die niedrige Gesamtanzahl von Apnoen (<5/h) ist wohl auch der Grund, warum die Apnoen mit den R-Arousal nicht korrelierten. Somit scheint den Hypopnoen und den sonstigen Arousal assoziierten Atmungsereignissen bei Patienten mit einem milden OSAS entscheidende Bedeutung hinsichtlich der klinischen Symptomatik zuzukommen. Diese These wird durch die Tatsache gestützt, dass der HI negativ mit dem Fragebogenscore und geringer ausgeprägt mit der mittleren Schlaflatenz im MSLT korreliert. Eine Korrelation zwischen dem ArI und dem MSLT fand sich hingegen nicht, ist aber auch bei Patienten mit ausgeprägtem OSAS nicht zwingend nachweisbar [84, 179, 229], obwohl R-Arousal ein guter Prädiktor für Tagesmüdigkeit sein sollen [328].

Zusammenfassend zeigt sich, dass der nachweisbar subjektive Erfolg einer CPAP-Therapie bei Patienten mit einem milden OSAS keine Änderungen der Makrostruktur des Schlafes hervorruft. Bei einem milden OSAS sind daher die Analyse der Mikrostruktur des Schlafes und die Analyse sämtlicher Arousal assoziierter respiratorischer Ereignisse von Bedeutung. Mit Hilfe dieser Parameter ist ein objektiver Therapieerfolg nachweisbar, der ggf. durch zusätzliche Verfahren wie den MSLT kontrolliert werden kann.

Ob auch kardiovaskuläre Parameter geeignet sind, die Notwendigkeit einer Therapie bei Patienten mit einem milden-moderaten Schlafapnoe Syndrom zu begründen, wird in den folgenden Studien untersucht.

4.3 Studie II

Wir konnten nachweisen, dass es unter der Beatmungstherapie bei Patienten mit einem milden-moderaten OSAS zu einer signifikanten Reduktion der Atmungsaussetzer und der R-Arousal kam. Die Schlafqualität besserte sich mit Therapie durch Zunahme des Tiefschlafes. Neben den bekannten Effekten der CPAP-Therapie, die Atmung und Sauerstoffsättigung zu normalisieren, intrathorakale Druckschwankungen zu eliminieren, die R-Arousal im Schlaf zu beseitigen und nächtliche Rhythmusstörungen [176] zu mindern ist auch eine Reduzierung des Sympathiko- und Erhöhung des [Seite 87↓]Parasympathiko-Tonus bekannt [137, 149, 243, 246, 349, 369, 411]. Auch in unserer Studie zeigte sich eine Abnahme der Herzfrequenz unter der Therapie und zwar im ruhigen Wachzustand vor dem Schlaf und im NREM-Schlaf. Zusätzlich zeigte sich für die Gesamtgruppe eine Zunahme der BRS im NREM Schlaf und der Ratio von HRV und BDV, jeweils bei Abfall des HF-Anteils. Die Veränderungen der BDV waren deutlicher ausgeprägt als die der HRV und bei hypertonen deutlicher als bei den normotonen OSAS Patienten.

In den Schlafstadien zeigen sich in der Gesamtgruppe vor Therapie z. T. andere Unterschiede der untersuchten Parameter als mit der CPAP-Therapie, die jedoch vor und mit Therapie gering sind. HRV- und BDV-Ratio sind im REM-Schlaf höher. In der BRS ist kein eindeutiger schlafstadienabhängiger Unterschied auszumachen. Ein Zusammenhang zwischen HRV bzw. BDV und der Schlaftiefe (NREM I, II, III) zeigte sich in der Diagnostiknacht, jedoch nicht mit der Therapie.

So unbestritten gut messbar und meist einheitlich die Verbesserungen der Schlafqualität bei OSAS Patienten unter Therapie sind, so variabel scheint die Wirkung der Therapie auf das kardiovaskuläre und autonome Nervensystem. Eindrucksvoll und gut erkennbar ist die Abnahme der CVHR unter Therapie [128, 172]. Auch der Blutdruck und die Herzfrequenz sinken und dies nicht nur im Schlaf sondern auch am Tage [273, 335]. Auch wir konnten einen Abfall der Herzfrequenz im Wachzustand (vor dem Schlaf) und im NREM-Schlaf feststellen. Da die Herzfrequenz bei OSAS-Patienten im Vergleich zu Gesunden meist erhöht ist [44, 241, 242, 369], spricht die Abnahme für einen Therapieeffekt und am ehesten für eine Zunahme des Parasympathikotonus. Auch Mayer et al. fanden nach Langzeitanwendung (6 Monate) von CPAP einen Abfall der Herzfrequenz. Diese Abnahme zeigte sich in unserer Studie jedoch nur im NREM-Schlaf. Im REM-Schlaf, in dem die Sympathikusaktivität normalerweise erhöht ist [188, 199, 201, 205], kam es zu keiner Reduktion. Eine mögliche Ursache ist die Eliminierung der Atmungsstörungen vornehmlich aus den NREM-Phasen, wo sie weit häufiger als im REM-Schlaf vorkommen.

Ein Abfall des Blutdrucks am Tage bei OSAS Patienten ist bekannt, zeigt sich aber auch mit einer Placebo-Therapie (ineffektiver CPAP-Druck) [67] bzw. ist in anderen Studien gar nicht nachweisbar [240, 407]. Unterschiedliche Patienten (normo- bzw. hypertensiv), unterschiedliche Blutdruck-Medikation bzw. Dauer der CPAP-Anwendung könnten Gründe für derartig widersprüchliche Ergebnisse sein. Auch ist bei Interpretation des mittleren nächtlichen Blutdruckes häufig nicht angegeben, ob auch Zeitintervalle mit Apnoephasen eingeschlossen sind. Die Schwankungen des Blutdruckes in diesen Phasen können entscheidend den nächtlichen Mittelwert beeinflussen [7, 325]. In unserer Studie konnten wir unter Kurzzeit-CPAP-Anwendung keine Änderung des systolischen oder diastolischen Blutdruckes, weder im Wachzustand vor dem Einschlafen, noch im REM oder NREM Schlaf nachweisen, weder für Patienten mit als auch ohne Hypertonie. Ein Grund dafür könnte der Einfluss der antihypertensiven Medikation sein. Blutdruckunterschiede in den verschiedenen Schlafstadien (Wach, REM, NREM) konnten wir ebenfalls nicht erkennen, obwohl diese bei


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Gesunden bekannt sind [199, 205]. Möglicherweise ist dies ein Merkmal für OSAS Patienten und Folge der vornehmlich in den NREM-Phasen vorkommenden Atmungsstörungen, die den Blutdruck auch in Apnoe-freien Intervallen erhöhen, womit dieser dem REM Schlaf bzw. Wachzustand gleichkommt.

Die Absolutwerte von Herzfrequenz und Blutdruck lassen jedoch nur bedingt Rückschlüsse auf die sympathovagale Balance zu. Effizienter lässt sich diese z.B. durch Bestimmung von Neurotransmitter, der Bestimmung von HRV und BDV oder der direkten Bestimmung der SNA untersuchen. Unabhängig von der Methodik lassen alle bisher durchgeführten Studien beim OSAS auf eine Erhöhung des Sympathikotonus schließen. Der Einfluss der nCPAP-Therapie auf Parameter der sympathovagalen Balance ist jedoch noch wenig untersucht [35, 240, 392]. Narkiewicz et al. z.B. beschreiben eine Verringerung der MSNA am Tage bei OSAS Patienten nach 6 Monaten Beatmungstherapie und Tkacova et al. eine Erhöhung der gestörten BRS unter CPAP bei OSAS Patienten mit einer Herzinsuffizienz.

Im folgenden sollen die Ergebnisse unserer Studie für die BRS, die HRV und die BDV diskutiert werden und zwar für die Gesamtgruppe der Patienten bzw. unter Berücksichtigung des Vorhandenseins einer arteriellen Hypertonie.

4.3.1 BRS im Schlaf bei OSAS vor und mit Therapie

OSAS Patienten haben eine hohe Komorbidität, vor allem bezüglich kardiovaskulärer Erkrankungen wie der pulmonalen Hypertonie [332], der Herzinsuffizienz [203], dem Myokardinfarkt [49], der Koronaren Herzerkrankung [11, 291], der Hypertonie [427] und nächtlicher Herzrhythmusstörungen [175]. Eine Schädigung der arterialen Baroreflex-Kontrolle scheint eine Schlüsselrolle in Bezug auf autonome und hämodynamische Änderungen bei OSAS Patienten zuzukommen [242, 402].

Die BRS beschreibt die Empfindlichkeit der Barorezeptoren auf Blutdruckschwankungen zu reagieren und stellt einen Parameter des kardiovaskulären Risikos dar [45, 189, 221, 275, 284, 312, 368, 429]. Der Baroreflex mindert Blutdruckoszillationen um einen vorgegebenen Wert. Als Afferenzen dienen Rezeptoren in der Aorta und Karotisgabel, deren Impulse in die M.oblongata weitergeleitet werden und über sympathische und parasympathische Neurone Einfluss auf das Herzkreislauf-System nehmen. Der Baroreflex verfügt über zwei Mechanismen zur Blutdruckregulation, dem „Resseting“ und der Sensitivitätsänderung. Beim Resetting kommt es zu einer Änderung der Blutdrucksollwerte. Trotz Änderung des Blutdruckes kommt es zu keiner Änderung der Herzfrequenz [41, 205]. Bei Änderung der Sensitivität kommt es bei gleichartiger Druckänderung zu einer stärkeren Änderung der Herzfrequenz.

Im normalen Schlaf nimmt die BRS zu, es kommt zu einem Resseting zu niedrigen Blutdruckwerten, was möglicherweise zentralnervös bedingt ist [201, 205, 237]. Warum die BRS im Schlaf ansteigt, ist jedoch noch unklar.

Der Baroreflex beeinflusst zudem die auch von uns untersuchten HRV- und BDV-Spektren, jedoch in unterschiedlichen Frequenzbereichen. Die HRV wird z.B. in allen Frequenzbereichen beeinflusst [205, [Seite 89↓]299]. Bei seiner Ausschaltung kommt es zur Reduktion der HRV-Power. Eine Erhöhung der BRS führt zur Zunahme der HF-Power. Die HF-Power der BDV wiederum wird vom Baroreflex kaum beeinflusst.

In unserer Studie konnten wir nachweisen, dass die nCPAP-Therapie bei Patienten mit einem milden-moderaten OSAS die nächtliche BRS signifikant beeinflusst. Sie steigt unter Therapie bei den Patienten an, bei denen zusätzlich zum OSAS eine arterielle Hypertonie vorhanden ist. Bei den normotonen OSAS Patienten zeigte sich lediglich ein geringer, nicht signifikanter Anstieg. Die Zunahme der BRS unter Therapie entspricht der Tatsache, dass eine verminderte BRS bei OSAS Patienten vor Therapie im Vergleich zu Gesunden bekannt ist [45, 270] und auch von uns in Studie IV untersucht und nachgewiesen wurde. Für Patienten nach stattgehabtem Myokardinfarkt haben Rovere et al. im Liegen sogar eine Art Risikowert für die BRS, unter 3 ms/mmHg, ermittelt [182].

Der Verbesserung der BRS unter der CPAP-Therapie können verschiedene pathophysiologische Mechanismen zugrunde liegen: die Beeinflussung der arterialen Barorezeptoren [149, 367, 369, 392], die Änderung der CRS [373, 402], die Eliminierung sympathomimetischer und parasympatholytischer Stimuli wie rezidivierende Hypoxämien, intrathorakale Druckschwankungen bzw. Arousal im Schlaf [55], die Zunahme des end-expiratorischen Lungenvolumens und damit des Einflusses auf die intrathorakalen Barorezeptoren [43] und der Anstieg des inspiratorischen Antriebs [30]. Letzterer wiederum kann das sympathische Nervensystem durch Stimulierung der pulmonalen Dehnungsrezeptoren reflektorisch inhibieren. Betreffs der Chemosensitivität ist bekannt, dass auch bei Vorliegen von normalen Blutgasen die periphere CRS beim OSAS erhöht ist [245]. Der zentrale Chemoreflex ist dabei normal [245, 284]. Die erhöhte CRS mindert die BRS, da zwischen CRS und BRS ein antagonisches Verhältnis besteht [245, 275, 402]. Eine Aktivierung der Barorezeptoren wiederum hemmt die kardiovaskuläre Antwort auf eine Chemoreflexaktivierung [373] und der Baroreflex vermindert die chemoreflexinduzierte Bradykardie bei Apnoe sowie die chemoreflexinduzierte Vasokonstriktion bei Normalatmung und Apnoe. Die chronisch erhöhte CRS beim OSAS kann somit eine Ursache für die verminderte BRS sein und die Änderung unter der nCPAP-Therapie der verbesserten nächtlichen Oxygenierung des Blutes entsprechen.

Verminderte vagale Aktivität, wie beim OSAS [29], hat ebenfalls Einfluss auf die BRS. Reizt man z.B. die Gesichtshaut mit kaltem Wasser und aktiviert den Vagus durch eine provozierte Bradykardie, so kann dies Folge der Baroreflexänderung sein [177]. Auch bei der CPAP-Therapie kann es zu einer Reizung des N.trigeminus durch den Luftzug in der Atemmaske kommen. Andererseits kann Überdruck aber auch zu einer direkten Reizung der Barorezeptoren führen und den Reflex aktivieren. Zur Objektivierung dieses Einflusses haben wir die Studie V durchgeführt.

Die Zunahme der BRS (aHF-Index) unter CPAP nur bei den OSAS Patienten mit bekanntem Hypertonus war mit keiner Änderung des Blutdruckes und nur im NREM-Schlaf mit einer Zunahme der HPD verbunden. Ein ähnliches Verhalten, die Herzfrequenz betreffend, fand sich auch bei Tkacova et al.. Bei Non-OSAS Probanden konnten Vaile et al. [397] zudem nachweisen, dass eine [Seite 90↓]Änderung der BRS im Schlaf unabhängig vom Ausmaß des nächtlichen physiologischen Blutdruckabfall (dipping or non-dipping) ist.

Die Änderung der BRS nur bei den hypertonen OSAS Patienten könnte ein Hinweis darauf sein, dass die BR-Funktion im Schlaf bei normotensiven Patienten mit einem milden-moderaten OSAS nicht bzw. noch nicht geschädigt ist oder kompensiert wird und das der Hypertonus eine gestörte parasympathisch vermittelte kardioinhibitorische Reaktion hervorruft [423]. Die Erhöhung des aHF-Index bei den hypertonen OSAS Patienten mit CPAP kann ein Indiz für die Wiederherstellung des vagalen Anteils der Baroreflex-Kontrolle sein. Zu berücksichtigen ist, dass die HF- der BRS nachts stärker ausgeprägt ist als die LF-Komponente [265] und das eine Hypertonie einen dämpfenden Einfluss auf die BRS hat [40]. Ein gering ausgeprägtes OSAS ohne Hypertonie scheint keine selbstständige Ursache für eine BRS Änderung im Schlaf in Phasen mit Normalatmung darzustellen.

Wie groß der Einfluss eines Hypertonus ist, haben auch Luicini et al. gezeigt, die auch in prähypertensiven Stadien bereits Änderungen des autonomen Tonus und der BRS beschreiben [210]. Der Hypertonus beeinflusst nicht nur die BRS sondern auch HRV und BDV [38, 177, 182, 188, 201, 210, 283]. So änderte sich z.B. in unserer Untersuchung die Ratio der HRV und der systolischen BDV im NREM-Schlaf unter CPAP bei den Hypertonikern, nicht jedoch bei den Normotonikern. Doch auch bei Normotonikern konnten wir unter der Therapie Änderungen, speziell in der LF-HRV und im HF-Bereich der systolischen BDV nachweisen. In keinem Parameter inkl. Blutdruck ließen sich signifikante Unterschiede beim direkten Vergleich Hypertoniker und Normotoniker finden. Hier ist in der Interpretation Zurückhaltung geboten. Möglicherweise waren die Hypertoniker verschieden gut medikamentös eingestellt, die Anzahl der Normotoniker zu gering, befanden sich in der Gruppe der Normotoniker Borderline-Hypertoniker oder waren die Kriterien der Gruppeneinteilung zu unscharf.

Unbestritten ist, dass die Apnoephasen großen Einfluss auf Änderungen der BRS im Schlaf haben. In Zeitreihen mit Atmungsstörungen ist der mechanische Einfluss der Atmung auf HRV, BDV und BRS nicht objektivierbar. In unserer Studie haben wir ausschließlich Intervalle mit Normalatmung analysiert, die auch mit keiner unmittelbar vor- und nachgeschalteten Episode mit Atmungsstörungen assoziiert waren. Auch das Schlafstadium fand in unserer Untersuchung Berücksichtigung. Wir konnten eine Erhöhung der BRS unter CPAP in den Schlafstadien NREM und REM nachweisen, für die Gesamtgruppe und die Hypertoniker, nicht jedoch für die Normotoniker. Dies ist ein Hinweis darauf, dass sich bei therapierten (hypertonen) OSAS Patienten der autonome Tonus im Schlaf unabhängig vom Ausgangstonus zu ändern scheint. Der war, was die BRS für die Gesamtgruppe der 21 Patienten betrifft, im REM Schlaf signifikant höher als im NREM Schlaf. Andererseits änderte sich der Blutdruck weder bei den Hypertonikern, noch den Nonhypertonikern. Somit änderte sich eher die Sensitivität des Barorezeptors und es kam zu keinem Resetting des Barorezeptors unter Therapie. Auch zeigte sich eine deutliche Änderung der BDV (HF-BDV, Ratio-BDV), in beiden Schlafstadien, vornehmlich bei den Hypertonikern.

Es bleibt zu bedenken, dass z.B. eine Baroreflexdenervierung (sinoatriale Denervierung) eine [Seite 91↓]Reduktion der HRV im LF-und HF-Bereich induziert. Der HF-Bereich der systolischen BDV ändert sich dabei nicht und LF- und HF-BRS nehmen ab [275, 341]. Parati weist daher darauf hin, dass die Kopplung zwischen HRV und BDS im HF-Bereich auch einen Nicht-Baroreflex-Ursprung haben kann, hier z.B. zentrale oder periphere (Atmung, Hormone etc.) Mechanismen eine Rolle spielen können [275]. Um z.B. den Einfluss der Atmung zu minimieren hatten wir, wie bereits diskutiert, nur Abschnitte mit Normalatmung untersucht. Auch dienten die Studien am Tage, unter standardisierten Atmungsbedingungen, zu weiteren Abklärung derartiger Zusammenhänge.

Den Einfluss des Ausmaßes der Atmungsstörungen in Bezug auf unsere Ergebnisse haben wir nicht untersucht, da wir zum einen “nur” 21 Patienten in die Studie eingeschlossen und uns zum anderen auf das milde-moderate OSAS beschränkt haben. Parati et al. 97 z.B. beschreiben eine Korrelation zwischen der BRS und dem AHI vor Therapie im NREM Schlaf, jedoch schloss er normotensive Patienten bzw. Borderline Hypertoniker und Apnoe-Intervalle in die Analyse mit ein [278].

4.3.2 HRV im Schlaf bei OSAS vor und mit Therapie

Die Ratio der HRV nahm in der Gesamtgruppe und bei den hypertonen OSAS Patienten unter der Therapie jeweils im NREM Schlaf zu. Dies entspricht einer Zunahme der sympathischen bzw. Abnahme der parasympathischen Aktivität [38, 205, 262, 266, 314]. Dies widerspricht zum einen den Ergebnissen der BRS. Zum anderen ist nachgewiesen, dass der Sympathikotonus beim OSAS im Schlaf vor Therapie, im Vergleich zu Gesunden erhöht ist, ebenso wie die HRV-Ratio, die LF-HRV, die MSNA, die Herzfrequenz, der Blutdruck und der Norepinephrinspiegel [44, 169, 172, 253, 326, 369, 403].

Bei der Interpretation unserer Ergebnisse und beim Vergleich mit anderen Studien ist zu berücksichtigen, dass wir das EKG und den Blutdruck ausschließlich in Phasen mit Normalatmung im Schlaf ausgewertet haben. In diesen Phasen ist vor Therapie ein Parasymapthikus-Rebound und ein Sympathikus-Abfall, im Gegensatz zu der erhöhten sympathischen Aktivierung in den Apnoephasen [369] denkbar. Dies würde eine Zunahme des Sympathikus unter Therapie in vergleichbaren Analyseabschnitten erklären. Vanninen et al. konnten zeigen, dass die Ratio der HRV bereits ca. 4 min vor Beginn einer Apnoephase ansteigt und auch nach der Apnoephase verändert bleibt [104, 403]. Ein bestimmter Abstand der Analyseintervalle zu den Apnoephasen sollte demnach definiert werden, wurde von uns aber nicht festgelegt. Gegen eine generelle Sympathikusaktivierung unter der nCPAP-Therapie spricht die beschriebene Abnahme der Herzfrequenz, der konstante Blutdruck und der Anstieg der BRS [177].

Die Zunahme der HRV-Ratio entspricht im Wesentlichen der Abnahme des HF-Anteils, der, ebenso wie die Gesamtpower der HRV den vagal vermittelten Einfluss der Atmung (RSA) widerspiegelt. Auch Bilge et al. stellten eine Abnahme der HF-Power unter CPAP fest [26]. Das LF-Band zeigte keine Änderungen. Die LF-Power kommt im wesentlichen durch Fluktuationen des arteriellen Druckes (Mayer-Wellen) zustande, die in erster Linie neurogen sympathisch vermittelt werden, jedoch auch über den Baroreflex einem vagalen Einfluss unterliegen [88, 89, 314]. Die LF-Power der HRV ist [Seite 92↓]zudem vom Alter, Geschlecht und der körperlichen Aktivität abhängig [89, 235]. Sie steigt bei akuter, ist bei chronischer Sympathikuserhöhung aber häufig nicht mehr nachweisbar [38, 89, 209, 211, 217, 235, 270, 365]. Bilge et al. und Roche et al. konnten bei OSAS-Patienten unter CPAP-Therapie einen Abfall der LF-Power nachweisen [26, 326], andere Autoren wie auch wir, jedoch nicht [171].

CPAP erhöht den intrathorakalen Druck, erhöht das endexpiratorische Lungenvolumen, vermindert die inspiratorische Atemarbeit und vermindert die Amplitude der intrathorakalen Druckschwankungen [67, 392]. Der o. g. Abfall der HF-HRV könnte eine Folge dieser Veränderungen der Atemmechanik sein [30, 88, 333]. Brown et al. konnten zeigen, dass mit zunehmender Atmungsfrequenz auch die HRV-Power sinkt [42]. Bei einer Atmungsfrequenz von 6/min (0.1 Hz) ist die RSA am größten, da im HRV-Spektrum der LF-Peak bedingt durch Vasomotion mit dem Atmungs-Peak zusammenfällt. Bei niedriger Atmungsfrequenz sinkt die Herzfrequenz während der Inspiration, normalerweise steigt sie [394]. Eine Änderung der Grundatmungsfrequenz im Schlaf von Diagnostik- zu Therapienacht, in den Tabellen nicht dargestellt, fanden wir in unserer Studie jedoch nicht. Die Power kann aber auch bei konstanter Atmungsfrequenz und zwar mit zunehmendem AMV ansteigen [42, 289, 333]. Dieser Parameter wurde in unserer Studie nicht kontrolliert. Theoretisch müsste das AMV unter CPAP sinken, um den Abfall der HF-HRV zu erklären. Eine flachere Atmung unter CPAP ist denkbar und wird im Rahmen der Studie V nochmals diskutiert. Letztlich hat auch der intrathorakale Druck Einfluss auf die HF-HRV [336, 337, 354]. Bei frustraner obstruktiver Atmung z.B. ist die HF-HRV erhöht. CPAP wiederum verhindert negativen intrathorakalen Druck, was zur Abnahme der HF-Power führen kann. Auch unter Normalatmung im Schlaf kann bei OSAS-Patienten vor der Therapie eine Obstruktion der oberen Luftwege mit Anstieg des intrathorakalen Druckes existieren. Dies könnte die erhöhte HF-Power in Phasen mit Normalatmung und deren Abnahme unter CPAP erklären. Bei Gesunden zeigt sich kein bzw. nur ein geringes HF-Band [63, 79]. Zu beachten ist zudem, dass sich Sympathikus und Parasympathikus auch synergistisch verhalten können [221, 283].

Die Tatsache, dass wir die genannten Änderungen nur im NREM Schlaf fanden, könnte Hinweis auf den Einfluss der Apnoen auf diese Schlafstadien (I-III) sein, wie bereits für die BRS diskutiert.

Bei Normotonikern waren die o. g. Änderungen der HRV unter Therapie nicht nachweisbar. Hier zeigte sich lediglich eine Änderung der LF-Komponente im REM Schlaf ohne Auswirkungen auf die Ratio der HRV. Dies spricht dafür, dass die HRV bei Normotonikern mit einem milden-moderaten OSAS nicht verändert ist und durch eine Überdruckbeatmung auch nicht beeinflusst wird.

4.3.3 BDV im Schlaf bei OSAS vor und mit Therapie

Die Analyse der BDV widerspiegelt kurzfristige periodische Schwankungen des Blutdrucks infolge Änderungen der Atmung und der Vasomotorik [283, 302]. Die Blutdruckänderungen sind über den Baroreflex mit der Herzfrequenz gekoppelt [142, 283]. Blutdruckoszillationen spielen eine wichtige Rolle in der Entstehung der HRV und umgekehrt. Nach Saul et al. besitzt die HRV einen antioszillatorischen Effekt auf die BDV [337]. Die BDV ist u. a. bei Patienten mit einer arteriellen Hypertonie und bei OSAS Patienten verändert [15, 16, 29, 198, 205, 226, 227, 272]. Penzel konnte [Seite 93↓]nachweisen, dass beim OSAS zwei spezifische Blutdruckoszillationen im Schlaf dominieren [294]. Eine im Bereich <0.06Hz während der Apnoen und eine zweite im Bereich 0.2-0.4Hz während obstruktiver Atmung und Schnarchen. Unter einer Therapie kommt es bei den von uns untersuchten OSAS Patienten in der Gesamtgruppe und nur den Hypertoniker zu einem signifikanten Abfall des HF-Anteils der systolischen BDV im NREM und REM Schlaf mit Zunahme der BDV-Ratio. Bei den Normotonikern ändert sich lediglich die HF-syst.-BDV im NREM Schlaf, ohne Auswirkungen auf die Ratio. Der Zusammenhang zwischen BDV und sympathovagale Balance ist im Gegensatz zur HRV nicht eindeutig [283]. Eine parasympathische Blockade führt zu keiner Änderung der BDV [29, 283, 302]. Der Einfluss des Sympathikus scheint auch gering, da die Übertragung seiner Aktivität auf Rezeptorebene sehr langsam ist [299, 379]. Stauss et al. beschreiben im Tierversuch an normotonen und hypertonen Wistar Ratten, dass die BDV im Bereich von 0.02-0.8 Hz (low und middle frequency) nicht geeignet scheint, den bei den spontan hypertensiven Ratten erhöhten Sympathikotonus zu widerspiegeln.

Mechanische Einflüsse der Atmung auf den Blutdruck könnten jedoch die HF-Komponente verändern [79, 188, 224, 283, 300, 337, 390]. CPAP z.B. verändert den intrathorakalen Druck und die Atmung und könnte so Einfluss auf die BDV ausüben. Dafür spricht, dass gleichartige HF-Änderungen (im NREM) sowohl bei non-hypertonen als auch hypertonen Patienten nachgewiesen werden konnten.

Puffermechanismen für Blutdruckschwankungen sind der o. g. Baroreflex und Stickstoffmonoxid (NO). Bei einer Denervierung der arteriellen Barorezeptoren konnte eine Zunahme der Power im VLF-Spektrum der BDV nachgewiesen werden [228, 282, 283]. Der Baroreflex dämpft wahrscheinlich die LF-, jedoch nicht die atemsynchronen HF-Blutdruckoszillationen [201, 275]. Es wird vermutet, dass die Atmungs-bedingten Blutdruckoszillationen im HF-Bereich durch NO gepuffert werden. In einer Studie von Persson et al. wird nach Hemmung der NO-Bildung eine Zunahme der HF-Power der BDV beschrieben. Der adäquate Reiz zur NO-Freisetzung aus den Intimazellen sind Scherkräfte. Voraussetzung dafür sind intakte Zellen und wie beim OSAS vorkommende starke Blutdruckschwankungen [133, 201, 283, 370]. Es ist denkbar, dass diese Schwankungen und die assoziierten Sauerstoffabfälle eine Gefäßwandschädigung begünstigen und den NO-Puffermechanismus beeinflussen. Die so geschädigten Intimazellen wären auch in Phasen normaler Atmung nicht mehr in der Lage, ausreichend NO zu bilden. Unter CPAP erholt sich möglicherweise das NO System.

Die LF-Power der BDV zeigte weder in den systolischen (BDS) noch diastolischen (BDD) Blutdruckspektren signifikante Änderungen unter CPAP. Es wird angenommen, dass Änderungen der LF-BDV aus Fluktuationen im Vasomotorentonus, welche durch den Sympathikus und vasoaktive Substanzen vermittelten werden, resultieren [188, 205, 283, 300, 302]. Bei Zunahme der Sympathikusaktivität (z.B. Aufrichten aus liegender Position, mentaler Stress etc.) nimmt die LF-Power zu, bei Abnahme (z.B. ß-Blockade) fällt sie [220, 270]. Ein chronisch erhöhter Sympathikotonus, z.B. bei arterieller Hypertonie, führt hingegen bei hypertensiven Ratten zu keiner Erhöhung der LF-Power [378].


[Seite 94↓]

Die Änderungen der BDV vor und mit einer nCPAP-Therapie sind ausgeprägter als die der HRV, aber auch hinsichtlich des Zusammenhanges zur sympathovagalen Balance schlechter interpretierbar. Dies gilt sowohl für die systolische, erst recht für die diastolische BDV. In beiden Spektralbereichen ergab sich zudem eine deutliche Abhängigkeit vom Schlafstadium. Die Ratio der systolischen als auch diastolischen BDV waren im REM Schlaf deutlich höher als im NREM Schlaf. Ein Einfluss der Atmung kann auch hierbei, wie bereits für die BRS diskutiert, nicht ausgeschlossen werden.

Zusammenfassend deuten mehrere Parameter direkt bzw. indirekt auf eine Zunahme des Vagotonus unter CPAP bei Patienten mit einem milden-moderaten OSAS. Die Studie zeigt aber auch, wie komplex die Zusammenhänge zwischen Herz-Kreislauf-Regulation, Schlaf und Atmungsstörungen sind und wie kompliziert die Interpretation einzelner Parameter der HRV, BDV und BRS.

Anhand der Differenzierung der Patienten in Hypertoniker und Nichthypertoniker ließ sich nachweisen, dass insbesondere die Hypertonie Einfluss auf die untersuchten Parameter hat und das die Koexistenz von Hypertonie und Schlafapnoe, auch bei nur geringer Ausprägung, ein nachweisbar erhöhtes Risiko darstellt. Anhand der Parameter HRV, BDV und BRS ließ sich, ähnlich wie für die Arousal jedoch mit Einschränkungen nachweisen, dass Patienten mit einem nur milden-moderaten OSAS von einer nCPAP-Therapie profitieren. Nachfolgende Studien müssen den Langzeiteffekt einer Therapie auf die o. g. Parameter, insbesondere die BRS prüfen.

4.4 Studie III

Unabhängig vom Ausmaß der Atmungsstörung der untersuchten OSAS Patienten sank auch in dieser Studie der AHI unter der nCPAP-Therapie in der zweiten Nacht der Anwendung signifikant. Er betrug nach Therapie im Mittel 3-4/h. Die Effektivität der Therapie zeigte sich auch anhand der Besserung der Schlafstruktur. Das Stadium I nahm von 48% auf 31% ab, der SWS-Anteil nahm zu, von 6% auf 11%. Der Traumschlaf änderte sich unter Therapie nicht (17% vs. 18%).

Nach einer kontinuierlichen Anwendung von vier Wochen wurde eine Therapiekontrolle hinsichtlich der Parameter der sympathovagalen Balance durchgeführt. Möglicher Einflussfaktor ist hier die CPAP Compliance. Wir definierten sie als mindestens 50%ige Anwendung im Schlaf, speziell der Schlafzeit [297]. Sie betrug bei unseren Patienten zwischen 3 und 5.5 h/Nacht bei einer Gerätenutzung von 65-80 % pro Tag. Es ergab sich eine mittlere Nutzungszeit von 67 % der Schlafzeit. Die Compliance korrelierte dabei weder mit dem AHI noch mit dem Epworth Score als Maß der subjektiven Tagesbefindlichkeit. Andere Autoren hingegen konnten nach 4 Wochen CPAP-Therapie bei einer Nutzungszeit von 3.2h/Nacht signifikante Änderungen im MSLT und ESS nachweisen [85]. Es fällt auf, dass in unserer Studie die höhere Compliance (77%) die Hypertoniker mit nur mildem OSAS haben, im Vergleich zu den Normotonikern mit mildem OSAS (54%). Die Gruppe mit der höheren Compliance zeigt sich auch subjektiv zufriedener mit der Therapie. Der ESS mit Therapie ist jedoch vergleichbar so gut wie der von Patienten mit ausgeprägtem OSAS (ESS 3-4). Der ESS nach Therapie


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entspricht Daten von Zimmermann et al. 2000 der einen mittleren Epworth Score für OSAS Patienten von 12 vor und 5 nach Therapie angibt. Eine mögliche Erklärung für die Compliance-Unterschiede bei mildem OSAS könnte der Umstand der nächtlichen Blutdrucksenkung bei den Hypertonikern durch die Therapie sein. Hohe Blutdruckwerte sind häufig mit Befindlichkeitsstörungen und Müdigkeit assoziiert [430]. Andererseits ist bei der Gruppe mit schwerer Schlafapnoe und Hypertonie keine Senkung des systolischen Blutdrucks festzustellen, doch auch diese Gruppe profitiert von der Therapie hinsichtlich der Einschlafneigung. Prinzipiell kann man feststellen, dass sich ein höherer AHI auch in einer stärkeren Müdigkeit vor Therapie niederschlägt. Die Tatsache, dass in unserer Untersuchung alle Patienten subjektiv von der Therapie profitierten, hängt damit zusammen, dass nur wenige Patienten mit einem nur milden OSAS eingeschlossen wurden und diese ja auch nur dann, wenn sie eine ausgeprägte Tagesmüdigkeit aufwiesen. Andererseits sind die Patientengruppen statistisch gesehen eher gering, was die o. g. Aussage relativiert.

Betreffs des Blutdruckes unter CPAP zeigten sich z. T. deutliche Änderungen, die einzig für die hypertonen Patienten mit schwerem OSAS jedoch nicht nachweisbar waren. Möglich ist, dass die Blutdruckgenese hier vornehmlich andere Ursachen als das OSAS hat [160, 427]. Eine weitere Erklärung könnte sein, dass sich Änderungen des Blutdrucks am Tage nach Einleitung einer CPAP-Therapie erst nach längerer Anwendungsdauer zeigen. Unklar sind hier auch der Einfluss der Höhe des Hypertonus bzw. der Dauer seines Bestehens.

Die Herzfrequenz betreffend zeigt sich in der RMSSD ein signifikanter Therapieeffekt bei den Patienten mit schwerem OSAS und bekannter Hypertonie. Bei diesen ist auch im Vergleich zu den drei anderen Patientengruppen vor Therapie die RMSSD am geringsten. Dies kann als Zunahme der Variabilität der Herzfrequenz und damit positiver Therapie-Effekt gewertet werden. Unklar bleibt jedoch, warum dieser Effekt nur bei den hypertonen OSAS Patienten, möglicherweise kommt es nur hier zu einer kurzfristigen Änderung des Blutdruckverhaltens am Tage, nachzuweisen ist und warum nur als Kurzzeit- und nicht auch als Langzeiteffekt nach 4 Wochen.

4.4.1 HRV vor, 2 Tage und 4 Wochen nach Einleitung einer CPAP-Therapie

4.4.1.1 HRV beim OSAS in Abhängigkeit vom AHI und einem Hypertonus am Tage

Die HRV-Parameter RMSSD (Zeitbereich) und HF-HRV (Frequenzbereich) widerspiegeln die vagale Ansteuerung des Sinusknotens [89]. Diesem vegetativen Einfluss wird eine protektive Rolle bei akuten kardialen Ereignissen hinsichtlich der elektrischen Stabilität zugeschrieben [174]. In unserer Tagesuntersuchung zeigen die Patienten mit schwerem OSAS und bekannter Hypertonie im Vergleich zu den anderen Patienten eine deutliche Beeinträchtigung (verringerte HF-HRV) der parasympathischen Aktivität am Tage. Auch Wiklund et al. 2000 führten ähnliche Untersuchungen zur HRV beim OSAS durch, während freier und kontrollierter Atmung und beschreiben eine parasympathische Dysfunktion [421]. Dabei korrelierten die vagalen Marker nicht mit dem AHI. Wir hingegen konnten eine negative Korrelation des AHI mit der HF-HRV (auch der RMSSD, r=-0.31) [Seite 96↓]nachweisen (r=-0.32). Die Hypertonie-Anamnese hatte einen zusätzlichen Einfluss. Eine Beeinträchtigung des Parasympathikotonus bei Hypertonikern, auch ohne OSAS, ist bekannt [15, 267]. Somit scheinen Hypertonus und OSAS additiv, zumindest synergistisch, den vagale Tonus zu mindern.

Ein weiterer Parameter für die sympathovagale Balance im Frequenzbereich ist die Ratio-HRV [89, 221, 266]. Es zeigen sich in unserer Studie gering höhere Werte bei begleitendem Hypertonus und hohem AHI. Andere Autoren hingegen wiesen eine signifikante Erhöhung der HRV-Ratio beim OSAS nach, wobei hier frei atmende, normotone, normalgewichtige OSAS-Patienten und Probanden unter Anwendung des Finapres-Systems untersucht wurden [242]. Bei Patienten mit schwerem OSAS war dabei neben der erhöhten Ratio-HRV, die Power der HRV eingeschränkt, die MSNA verstärkt und die Power der systolischen BDV erhöht. Patienten mit einem milden-moderaten OSAS (AHI<20/h) wiesen hingegen ähnliche Werte der Ratio-HRV auf wie die Probanden. Die Arbeitsgruppe nimmt eine schweregradabhängige Änderung der sympathovagalen Balance beim OSAS an, unabhängig von Begleiterkrankungen wie der arteriellen Hypertonie [241, 242]. Sie führten die erhöhte MSNA bei OSAS-Patienten u. a. auf eine tonische Aktivitätserhöhung des afferenten Schenkels des Chemoreflexes zurück. MSNA und Blutdruck sanken bei Atmung von 100%igem Sauerstoff. Die über den Chemoreflex gesteigerte Atmung wirkt negativ via thorakale Afferenzen auf den Sympathikotonus, weshalb es unter Apnoe-Bedingungen zu einer Potenzierung der sympathischen Aktivität kommt [375], die auch persistieren kann [238] und so auch nachts in Phasen mit Normalatmung oder eben am Tage nachweisbar wird. Bei OSAS-Patienten und Hypertonikern scheint eine Chronifizierung des vegetativen Ungleichgewichtes denkbar [243]. Die Tatsache, dass die Ratio-HRV auch vom Schweregrad einer Hypertonie abhängig ist, konnten bereits Guzzetti et al. 88 bei 40 Hypertonikern zeigen. Die Ratio-HRV war bei einer Borderline-Hypertonie nicht verändert. Fehlende Unterschiede der HRV-Ratio im Gruppenvergleich vor Therapie bzw. im Therapievergleich könnten in unserer Studie demnach auf die unterschiedlich Behandlung, Genese und Dauer der Hypertonie, den doch eher niedrigen mittleren AHI oder auf die kleinen Patientengruppen zurückzuführen sein.

Zu weiteren möglichen Einflussfaktoren zählt das Alter. Kuo et al.99 konnten eine signifikante Abnahme der HRV-Ratio nach dem 60. Lebensjahr feststellen, bei Männern ausgeprägter als bei Frauen [180]. Auch wir fanden eine negative Korrelation zwischen Alter und HF-HRV, Hinweis dafür, dass im Alter die HF-HRV ab- und die Ratio zunimmt.

4.4.1.2 HRV beim OSAS vor, 2 Tage und 4 Wochen nach Einleitung einer CPAP-Therapie am Tage

Die Effektivität einer nCPAP-Behandlung hinsichtlich des Einflusses auf die sympathovagale Balance bei OSAS-Patienten im Schlaf ist bereits in Studie II untersucht und diskutiert. Hier erfolgte eine Untersuchung am Tage, weswegen diese Daten auch nicht mit denen der Studie II vergleichbar sind. Ein Vergleich mit anderen Arbeiten wiederum berücksichtigt die Studienbedingungen (Therapiedauer, Tages- oder Nachtmessung, Patientenklientel etc.). So berichten Waradekar et al. [411] z.B. über eine Reduktion der MSNA nach einmonatiger nCPAP-Therapie, mit Korrelation zur Compliance der [Seite 97↓]Therapie. Stenlof et al. [384] wiesen unter nCPAP-Therapie eine Katecholamin-Reduktion im Serum nach, Bonsignore et al. [35] und Tkacova et al. [392] eine Zunahme der BRS. Roche et al. [326] konnten nach 3monatiger Therapie bei 14 OSAS-Patienten (mittleres Alter 61 Jahre, AHI 50/h) eine signifikante Reduktion der Ratio-HRV mit Abfall der LF- und Anstieg der HF-HRV nachweisen und deuten dies als Reduktion des Sympathikotonus. Khoo et al. [171] konnten bei 13 Patienten mit schwerem OSAS nach 3-9 Monaten nCPAP-Therapie, wie auch wir, keine Änderungen der HRV nachweisen, es sei denn, die HF-HRV und Ratio-HRV wurden einer Korrektur hinsichtlich der Atmungsfrequenz unterzogen. Darunter ergab sich ein Abfall der Ratio-HRV und ein Anstieg der HF-HRV, wobei dieser unabhängig von der Therapiedauer war. Nelesen et al. [250] untersuchten Parameter der Hämodynamik und der sympathovagalen Balance vor, nach einer Nacht und nach 4 Woche nCPAP-Therapie bei 41 OSAS-Patienten. Nach einer Woche waren die HF-HRV, wie auch das Schlagvolumen, signifikant erhöht. Der periphere Widerstand war verringert. Sie folgerten eine Umstellung der Hämodynamik von einer sympathisch-widerstandsgesteuerten hin zu einer vagal-kardial gesteuerten Regulation.

Dennoch ist die Anzahl der Studien gering, meist auf geringe Fallzahlen beschränkt und oft nicht vergleichbar. Untersuchungen, welche die Spektralanalyse zur Charakterisierung der autonomen Balance anwenden, dabei OSAS und Hypertonus in die Betrachtung einbeziehen und Akut- und Langzeitwirkung einer nCPAP-Therapie testen, sind bisher nicht bekannt. Betrachtet man das gesamte in unserer Studie untersuchte Patientenkollektiv, so zeigen sich unter der Therapie keine Änderungen der HRV im Zeit- bzw. Frequenzbereich. Signifikante Unterschiede lassen sich in der Gruppe der Patienten mit schwerem OSAS und Hypertonie nachweisen. Hier sinkt die RMSSD, steigt die HF-HRV und sinkt gering die HRV-Ratio. Warum sich die Änderungen der HF-HRV nur als Akuteffekt zeigen, analog zur RMSSD der Herzfrequenz, und nicht auch nach 4 Wochen Therapie bleibt unklar. Möglicherweise hat hier die Überdruckbeatmung einen zusätzlichen (Neben-) Effekt auf die sympathovagale Balance der nicht bekannt ist und in Studie V untersucht wird oder aber es gibt einen Akuteffekt der Therapie der Atmungsstörungen, der nur nach den ersten Therapienächten nachweisbar ist, danach wieder abnimmt und dem bleibenden Einfluss des Hypertonus (am Tage) zum Opfer fällt.

Es deutet demnach einiges auf eine Erhöhung des vagalen und Abnahme des Sympathikotonus nach Einleitung einer Therapie bei OSAS Patienten hin, vornehmlich derer mit begleitendem Hypertonus. Die Koexistenz beider Erkrankungen scheint entscheidend das Ausmaß der Änderungen der sympathovagalen Balance vor und nach einer Therapieeinleitung am Tage, ähnlich wie im Schlaf, zu beeinflussen.

4.4.2 BRS und BDV vor, 2 Tage und 4 Wochen nach Einleitung einer CPAP-Therapie

4.4.2.1 BRS und BDV beim OSAS in Abhängigkeit vom AHI und einem Hypertonus am Tage

Die Patienten mit schwerem OSAS und Hypertonie weisen im LF-, wie auch im HF-Band der BRS signifikant geringere Werte auf als die normotonen OSAS-Patienten, unabhängig ob ein mildes-[Seite 98↓]moderates oder ein ausgeprägtes OSAS vorliegt. Diese Tatsache belegt insbesondere den Einfluss der Hypertonie auf die BRS am Tage, der deutlich größer scheint, als der eines OSAS. Es ist auch in der Literatur unstrittig, dass eine Hypertonie Änderungen der BRS hervorruft, unabhängig von einer Rechtsverschiebung des „operating-set-points“ der Druck-HPD-Beziehung, auch als Resetting bekannt [75]. Harrington et al. [134], die den Einfluss des Alters und des Blutdruckes auf die Sensitivität des Baroreflexes untersuchten, fanden bei Hypertonikern signifikante Änderungen im HF-Band der BRS, nicht im LF-Band. Warum sich in unserer Studie kein gleichartiger Unterschied der BRS zwischen milden-moderaten OSAS Patienten ohne bzw. mit arteriellem Hypertonus zeigt, bleibt unklar. Offensichtlich scheint es Zusammenhänge zwischen dem AHI, dem Hypertonus und der BRS am Tage zu geben, die bisher nicht beschrieben sind. Das OSAS und Hypertonus jedoch auch unabhängige Entitäten hinsichtlich der Wirkung auf die BRS sein können, haben Brooks et al. [41] gezeigt. Nach Initiierung eines OSAS für 1 bis 3 Monate kam es im Tierversuch zu einem höheren Tages-Blutdruck mit erhöhter Variabilität. Die BRS und die basale HPD änderten sich nicht. Sie folgern, dass die BRS-Reduktion bei OSAS-Patienten eher sekundär erfolgt und nicht Ursache der sich ausbildenden Hypertonie darstellt. Eine mit unserer vergleichbare Studie, auch am wachen OSAS-Patienten (n=10), zeigte ebenfalls eine Einschränkung der BRS. Diese korrelierte negativ mit der sympathischen Ruhe-Aktivität [45]. Zwar wurde hier das Alter berücksichtigt, nicht aber BMI und Blutdruck. Betreffs Alter (BRS-LF; r=-0.52 /BRS-HF; r=-0.29) und BMI (BRS; r=-0.37). Bei Laitinen et al. [189] waren in einer Studie mit Phenylephrine-Bolus-Technik Alter und Geschlecht zu ca. 52 % für die interindividuelle Variation der BRS bei gesunden Probanden verantwortlich. Mit steigendem Alter sank die BRS. Andere Autoren konnten keine Altersabhängigkeit ausmachen [62]. Dennoch sollten bei der Interpretation der BRS nicht nur Ausmaß des OSAS und Begleiterkrankungen, sondern auch BMI und Alter berücksichtigt werden.

Die Parameter der BDV zeigten keine signifikanten Unterschiede in den vier untersuchten Patientengruppen in Abhängigkeit vom AHI bzw. dem Vorhandensein einer arteriellen Hypertonie. Einige Studien haben zeigen können, dass bei hypertonen Patienten mit einheitlichem Blutdruck-Niveau einer erhöhten BDV eine prognostische Bedeutung zukommen kann. Auch korrelieren pathologische kardiovaskuläre Zustände mit dem Ausmaß der BDV unabhängig vom Blutdruck-Niveau. Unklar ist jedoch, im Gegensatz zur HRV, der Einfluss von antihypertensiver Medikation auf Parameter der BDV [276, 282]. Bedeutung hat die BDV bezüglich der BRS. In unserer Studie korrelierte die Standardabweichung der systolischen BDV (-0.40; p<0.05) negativ mit der LF-BRS und die Power der systolischen BDV negativ mit der BRS im LF- und HF-Bereich (LF: r=-0.49/HF: r=-0.53; p<0.001). Die Standardabweichung der BDV scheint eher die LF-Oszillationen des Blutdruckes zu charakterisieren.

Die inverse Beziehung zwischen systolischer BDV und der BRS wird auch von anderen Autoren beschrieben [188]. Diese Arbeitsgruppe charakterisiert die BDV als einen Parameter, der eher den Sympathikotonus widerspiegelt. Es bleiben dennoch, wie oben bereits diskutiert viele Fragen bei der


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Beurteilung der BDV hinsichtlich der sympathovagalen Balance [73, 119]. Zwar konnten wir z.B. die beschriebenen Korrelationen nachweisen, jedoch keine Unterschiede der Parameter der BDV im Gruppenvergleich, lediglich eine gering höhere BDV bei den Hypertoniker, sowohl mit einem milden-moderaten als auch einem schweren OSAS. Dies zeigte sich auch in der Power der systolischen BDV, die ebenfalls gering erhöht war, was im Konsens mit der Beeinträchtigung der HF-BRS und der negativen Korrelation zwischen BRS und Ratio-HRV bzw. positiven Korrelation mit Parametern der vagalen Modulation (RMSSD und HF-HRV) steht.

Es lässt sich feststellen, dass beim OSAS mit bestehendem Hypertonus die BDV am Tage erhöht und die BRS verringert sein kann, ähnlich, wie für den Schlaf in Studie II, und anderen [198], beschrieben. Ursache könnte ein Sensitivitätsverlust des Baroreflexes, hervorgerufen durch die repetitiven nächtlichen Atmungsaussetzer, die Sauerstoffsättigungsabfälle, die Arousal und die nächtliche Sympathikus-Aktivierung sein. Aber auch das Ausmaß der Atmungsstörung hat einen Einfluss auf die untersuchten Parameter. Es zeigt sich eine positive Korrelation zwischen dem AHI und der SD der systolischen BDV (r=0.3, p<0.05) sowie der Power der systolischen BDV (r=0.44; p<0.05) und eine negative Korrelation mit der BRS (AHI vs. LF-BRS; r=-0.42, AHI vs. HF-BRS; r=-0.48; p<0.05). Derartige Zusammenhänge werden als frühes Zeichen einer autonomen Dysfunktion interpretiert, z.B. bei Diabetikern, wo sich eine erhöhte Standardabweichung der systolischen BDV am Tag im Vergleich zu Kontrollpersonen zeigt. Der Blutdruck wurde hier jedoch diskontinuierlich gemessen [232]. Im Gegensatz zu anderen Studien [224, 352] waren die von uns aufgezeigten Änderungen der BDV im Gruppenvergleich mit bzw. ohne Hypertonus und mit einem milden-moderaten bzw. einem schweren OSAS nicht signifikant und die BRS Unterschiede nur bei schwerem OSAS nachweisbar. Ursache kann die geringe n-Zahl der Patienten sein, methodische Differenzen und der Einfluss weiterer noch nicht genannter Faktoren der kardiovaskulären Regulation, wie z.B. der periphere Widerstand. Die Erkenntnis, dass bei Lyon-Ratten nur eine schwache Korrelation zwischen der BRS und der BDV besteht und Atropin trotz signifikanter BRS-Reduktion nicht die BDV erhöht, führte zudem zur Annahme des nicht-linearen Zusammenhanges von BRS und BDV [352, 386]. Supiano et al. [387] wiesen bei älteren Hypertonikern eine bei erhöhter sympathischer Aktivität gesteigerte arterielle Alpharezeptoren-Sensitivität nach. Sie führten dies auf eine gestörte Rezeptoren-Desensibilisierung zurück. Bei OSAS-Patienten ist eine reduzierte Endothel-abhängige Vasodilatation und in Kombination mit einer Hypertonie auch eine gestörte Endothel-unabhängige Vasodilatation bekannt [46]. Aus dem Endothel freigesetztes NO ist in der Lage, die Regulation des Blutdruckes schneller zu beeinflussen als der Baroreflex [300]. Derartige Mechanismen könnten auch unsere Ergebnisse, wie bereits betreffs Studie II erwähnt, wesentlich bestimmen.

4.4.2.2 BRS und BDV beim OSAS vor, 2 Tage und 4 Wochen nach Einleitung einer CPAP-Therapie am Tage

Die Tatsache, dass die Beziehung zwischen OSAS, Hypertonus, BDV und BRS in Untersuchungen der sympathovagalen Balance am Tage schwer zu objektivieren ist, zeigt auch der Effekt einer [Seite 100↓]nCPAP-Therapie. Weder für die HRV, noch BDV und auch nur eingeschränkt für die BRS (nur bei schwerem OSAS und Hypertonie) und weder nach der 2. CPAP-Nacht, noch nach 4 Wochen Therapie ließen sich signifikante Änderungen in den vier Patientengruppen nachweisen. In der Tendenz zeigt sich zwar eine Abnahme der BDV (SD-SBDV) unter Therapie und Zunahme der HRV (Ratio-Abfall) aber jeweils ohne Signifikanz. Die BRS betreffend zeigt sich nur nach der 2.CPAP-Nacht eine Zunahme im LF-Bereich, die danach jedoch wieder rückläufig ist. Auch die deutlicheren Änderungen bei Vorliegen der Kombination von Hypertonus und OSAS insbesondere beim schweren OSAS verlieren unter der Therapie ihre Bedeutung, zumindest was den Effekt von CPAP auf die sympathovagale Balance am Tage betrifft.

Insgesamt scheint neben der Herzfrequenz und der Blutdruckwerte für Tagesuntersuchungen der sympathovagalen Balance die BRS der geeignete Parameter bei OSAS Patienten. Es muss nur neben dem Alter und dem BMI auch auf die Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck geschaut und deren Einfluss objektiviert werden. Eine Zunahme der BRS ist ja bekanntes prognostisches Kriterium für die Prognose von Hochdruckpatienten. In der Studie von Shan et al. [352] an spontan hypertensiven Ratten hatte die BRS noch vor dem systolischen Blutdruck und der HRV den größten Zusammenhang zu Endorgan-Schäden - das Herz, die Niere, die Arterien und akute kardiovaskuläre Ereignisse betreffend. Die erhöhte Sympathikus-Aktivität spielt hier eine entscheidende Rolle. Weitere Untersuchungen bei OSAS Patienten am Tage sind notwendig, um die o. g. Zusammenhänge zu beleuchten bzw. Standards in der Beurteilung der Parameter der sympathovagalen Balance zu finden.

4.4.3 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf die sympathovagale Balance am Tage

Wir untersuchten in diesem Tagesprotokoll den Einfluss der Drucksteigerung einer experimentellen druckunterstützten Atmung auf die Parameter der sympathovagalen Balance. Hierbei wurde die Steigerung des expiratorischen Druckes (EPAP) von 5 auf 10 mbar bei den vorgegebenen Atmungsfrequenzen von 12 und 15/min getestet. Auch nur diese Daten sind mit denen der Studie V vergleichbar. Die Steigerung von 0 auf 5 mbar konnte hier nicht untersucht werden, da die Patienten während der Ruheatmung spontan atmeten und nicht wie die Probanden der Studie V mit der vorgegebenen Atmungsfrequenz. Die hier erhobenen Daten werden zusammen mit den Daten der Studie V diskutiert.

4.5 Studie IV

4.5.1 Rekrutierung von gesunden Schläfern

Zur Evaluierung von Unterschieden der Parameter der sympathovagalen Balance in verschiedenen Schlafstadien und für den Vergleich der Daten im Schlaf haben wir eine Gruppe gesunder Probanden erstellt. Neben einem aufwendigen ambulanten Rekrutierungsprocedere wurde zusätzlich eine PSG zum Ausschluss einer Schlafstörung durchgeführt. Gesunde Probanden in der Altersgruppe zwischen 25 und 45 ließen sich schnell rekrutieren, die der Altersgruppe 45 – 65 Jahre hingegen nur schwer.


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Schließlich konnten insgesamt 47 gesunde Schläfer eingeschlossen werden. Das bedeutet, dass 72 von 192 (37.5%) Patienten, die in das Screening-Protokoll aufgenommen wurden schließlich deswegen ausgeschlossen wurden, weil sie keine gesunden Schläfer waren. 94 der 286 (32.9%) Probanden, die auf die Anzeige reagierten und 101 von 192 (52.6%), die nach dem Screening in die Voruntersuchung einstiegen, mussten wegen anderer Gründe ausgeschlossen werden [93]. Wir schlussfolgern, dass allein die Rekrutierung gesunder Schläfer sehr schwierig ist, zumindest aus freiwilligen Personen, die sich auf eine Anzeige hin melden und motiviert sind, eine Schlafuntersuchung durchzuführen. Diese gewisse Selektion macht eine Verallgemeinerung der Aussage auf die Gesamtbevölkerung nicht möglich. Die Rekrutierung war notwendig, da es heute zum einen noch keine Normwerte für gesunden Schlaf der erwachsenen Bevölkerung gibt und zum anderen keine Normwerte für die Parameter der sympathovagalen Balance HRV, BDV und BRS weder für den Schlaf noch den Tag existieren.

Die Schlafanalyse unser Probanden betreffend zeigte sich ein normales Schlafprofil und im Mittel normale Schlafstadienanteile. Unterschiede der Schlafqualität in den beiden Altersgruppen bzw. getrennt nach Geschlecht konnten nicht nachgewiesen werden. Einzig bei den 20 Frauen zeigte sich eine signifikant längere Einschlaflatenz.

4.5.2 HRV, BDV und BRS im REM- und NREM-Schlaf bei Gesunden

Für die Analyse der nächtlichen HRV, BDV und BRS konnten Daten von 39 Probanden im REM-Schlaf und 41 Probanden im NREM Schlaf erhoben werden. Bei den anderen Probanden ließen sich in einem der beiden Schlafstadien keine artefaktfreien Analyseabschnitte rekrutieren. Der Vergleich der Parameter in diesen beiden Schlafstadien ergab signifikante Unterschiede sowohl im Zeit- als auch Frequenzbereich. Die HPD war im NREM- größer als im REM-Schlaf, die Standardabweichung des mittleren und diastolischen Blutdrucks im NREM- geringer als im REM-Schlaf. Im NREM Schlaf zeigte sich zudem eine Abhängigkeit der HPD von der Schlaftiefe. Im SWS-Schlaf war sie größer als im NREM-I und II.

Die HRV betreffend ergab sich eine deutliche Abnahme der Ratio im NREM Schlaf, dabei im SWS deutlicher als im NREM-I+II-Schlaf [117]. Bedingt war dies durch die Zunahme des vagal vermittelten HF-Anteils der HRV. Es zeigten sich keine schlafstadienabhängigen Unterschiede in der BDV. Die BRS war im NREM- deutlich höher als im REM-Schlaf, insbesondere der vagal vermittelte HF-Anteil.

Die von uns erhobenen Normaldaten der HRV, BDV und BRS entsprechen den bekannten Änderungen der sympathovagalen Balance im Schlaf, der Zunahme des Parasympathikus und Abnahme des Sympathikus im NREM- im Vergleich zum REM-Schlaf [199, 205]. Dies bedeutet eine langsamere Herzfrequenz (höhere HPD), höhere HRV und höhere BRS im NREM Schlaf. Andere Autoren bestätigen diese Befunde [9, 34, 204, 237, 239, 370]. Es zeigt sich auch, dass die Zunahme des Parasympathikus im NREM Schlaf bedeutender als die Abnahme des Sympathikus zu sein scheint, denn es ändern sich ausschließlich die Parameter, die den vagalen Einfluss widerspiegeln. Zwar sinkt


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auch der LF-Bereich von HRV und BRS, jedoch nicht signifikant. Warum sich keine Änderungen in der BDV zeigen bleibt unklar.

4.5.3 HRV, BDV und BRS im REM- und NREM-Schlaf bei Gesunden und OSAS-Patienten

Schließlich wurden die nächtlichen Daten der Probanden mit denen der OSAS Patienten aus Studie II verglichen. Hier zeigen sich wesentliche Unterschiede im NREM, weniger im REM Schlaf und dies deutlich für die BDV und die BRS. Die Ratio der systolischen BDV ist bei den Patienten im NREM und REM Schlaf deutlich niedriger als bei den Probanden, was für eine erhöhte BDV beim OSAS spricht. Dies berichten auch andere Autoren [36, 350], die z.B. Änderungen (Abnahme) der BRS im Schlaf bereits bei Schnarchern fanden [230]. Auch die signifikante Abnahme der BRS, bedingt durch einen deutlichen Abfall des HF- und weniger des LF-Anteils entspricht den bekannten, oben bereits ausgeführten Zusammenhängen. Im REM- zeigt sich im Unterschied zum NREM-Schlaf einzig eine Veränderung der Ratio der HRV, die bei den Patienten niedriger ist. Dies würde bedeuten, dass in diesem Schlafstadium die HRV bei den Patienten größer ist, was nicht zu erwarten war. Hier scheint der relativ hohe LF-Anteil bei den Probanden von Bedeutung, der ja vagal als auch sympathisch vermittelt wird. Offensichtlich scheint der sympathische Einfluss in diesem Schlafstadium bei Probanden größer als bei Patienten. Dies ist denkbar, zumal im REM Schlaf bei den Patienten in der Regel auch keine Atmungsstörungen auftreten. Somit wäre hier eine Art Rebound des Parasympathikus möglich, da in den anderen Schlafstadien aufgrund der Atmungsstörungen die SNA deutlich erhöht ist [369]. Ein ähnlicher Denkansatz ist für die BRS im REM Schlaf beider Gruppen möglich. Diese unterscheidet sich nicht. Am ehesten ist Ursache nicht die zu niedrige BRS der Probanden, sondern die zu hohe BRS der Patienten, die sich im NREM und REM Schlaf ja nicht unterscheidet.

Die Studie IV hat schließlich nicht nur gezeigt, dass beim OSAS eine veränderte sympathovagale Balance im Schlaf im Vergleich zu Gesunden vorliegt, sondern auch, dass der angewandte mathematische Apparat der Bestimmung der HRV, BDV und BRS valide ist. Die erhobenen Daten entsprechen denen der Literatur und auch die schlafstadienabhängigen Unterschiede bei den gesunden Schläfern widerspiegeln die bekannten Variationen der sympathovagalen Balance im gesunden Schlaf.

4.6 Studie V

Die Abhängigkeit eines Bereiches der HRV, der RSA von der Atmungsfrequenz ist bekannt [42, 79, 106, 144, 255, 309]. Pitzalis et al. [311] z.B. haben den Einfluss der Atmungsfrequenz auf das Zusammenspiel von HRV und BDV untersucht. Bei Anstieg von 6 auf 16/min nehmen die HF-Oszillationen von BDV und HRV ab. Über andere, die oben genannten Parameter beeinflussende Faktoren ist bisher weniger bekannt. Dies betrifft z.B. auch eine Änderung des intrathorakalen Druckes während druckunterstützter Atmung. Auch der kombinierte Einfluss von druckunterstützter Atmung und Atmungsfrequenz ist nicht erforscht.


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Die klinische Relevanz einer solchen Fragestellung, der Untersuchung des Einflusses einer Überdruckatmung auf Parameter der sympathovagalen Balance, ergibt sich daraus, dass diese Form der „Beatmung“ heute eine Methode der Wahl in der Heimbeatmung z.B. bei Patienten mit einer SBAS oder neuromuskulären Erkrankungen darstellt. Ziel dieser Studie war es zu prüfen, ob die sympathovagale Balance durch eine experimentelle druckunterstützte Atmung, unabhängig von Änderungen der Atmungsfrequenz, beeinflusst wird. Dies ist von Bedeutung, da Parameter der sympathovagalen Balance wie z.B. die HRV unabhängige Risikomarker für das Herz-Kreislauf-System darstellen und als solche zur Beurteilung der Therapieeffektivität beim OSAS zur Anwendung kommen, wie im Rahmen dieser Arbeit erfolgt und oben bereits diskutiert.

Sollte es einen unabhängigen Einfluss von Überdruckatmung auf diese Parameter geben, so wären gewünschte Therapieeffekte (Beseitigung der Atemaussetzer) auf das Herz-Kreislauf-System durch diese zusätzlichen Nebeneffekte zu ergänzen bzw. zu korrigieren. Wir konnten in der Studie nachweisen, dass sowohl applizierter Überdruck als auch eine Änderung der Atmungsfrequenz Einfluss auf die sympathovagale Balance ausüben. Durch Druckapplikation von 5 mbar steigen sowohl bei einer Atmungsfrequenz von 12/min als auch 15/min Parameter der vagalen Reflexaktivität wie der a-HF Index, die HF-HRV und die HPD signifikant an. Im Gegensatz dazu kam es zu einer Steigerung des mittleren und diastolischen Blutdrucks. Eine weitere Drucksteigerung von 5 auf 10 mbar hingegen ergab keine zusätzlichen Änderungen der genannten Parameter, auch nicht des Blutdrucks. Einzig der mittlere Blutdruck nahm bei Drucksteigerung von 5 auf 10 mbar bei einer Atmungsfrequenz von 15/min weiter zu. Die Phasenbeziehung für die HF- und LF-Komponente von systolischem Blutdruck und Herzfrequenz änderte sich nicht, was zu der Vermutung führt, dass CPAP zu keiner Instabilität des Baroreflexes führt.

Die Erhöhung des Blutdrucks unter CPAP wiederum könnte, zumindest z. T. die Abnahme der Herzfrequenz erklären. Es bleibt jedoch unklar, warum sich der Blutdruck bereits bei geringen Änderungen des Druckes ändert. Möglich ist eine reflektorische Erhöhung des Blutdruckes aufgrund einer Kohlendioxid-Retention unter Druckatmung. Es ist zudem interessant, dass die Erhöhung des Blutdruckes im Gegensatz zu einer deutlichen Minderung bei OSAS-Patienten steht [335].

Pathosphysiologisch steigt bei Applikation von Überdruck (EPAP) der intrathorakale Druck und der venöse Rückstrom sinkt [59, 307]. Es sinken HZV und Blutdruck, wobei die Abnahme des Blutdruckes beim Gesunden gering ist (5–10 mmHg). Die Aktivität von Vorhofdehnungs- und Bezold-Jarisch-Reflex nimmt ab. Via Medulla oblongata wird die vagale Aktivität gemindert und die sympathische gesteigert. Konsekutiv nehmen Herzfrequenz, Schlagkraft und arterieller Blutdruck zu. Dies steigert wiederum die Aktivität der Barorezeptoren, was zu einer Aktivierung des Parasympathikus und einer Minderung des Sympathikus führt. Umgekehrt führt eine Abnahme des intrathorakalen Druckes, z.B. beim Müller-Manöver, zu einem verminderten rechtsatrialen Druck, einem Anstieg des venösen Rückstroms. Dies geht bis zu einem Druck von ca. - 4 mmHg. Danach kollabieren die großen Venen und der Zustrom zum Herzen nimmt ab [313]. Die intakte Funktion des [Seite 104↓]Baroreflexes nimmt eine zentrale Rolle in der Regulation des Systems Herz-Lunge-Kreislauf ein. Diese Zusammenhänge werden in einer Modifikation der Abb.1 nochmals in Abbildung 20 dargestellt.

Abbildung 20: Einfluss einer Steigerung des intrathorakalen Druckes durch druckunterstützte Atmung auf den Baroreflex

Unsere Resultate unterscheiden sich zudem von denen der einzig vergleichbaren Studie, der Arbeit von Törok et al [105, 394]. Die Autoren untersuchten den Einfluss der CPAP-Atmung auf den Baroreflex unter der Bedingung sehr langsamer Atmung (6/min). Sie schlussfolgern, dass CPAP zu keiner Änderung der BRS führt, da bereits die langsame Atmung eine deutliche Erhöhung der BRS ausmacht. Aber bereits langsames Atmen ohne Überdruck führt ebenfalls zu einer deutlichen Änderung der BRS [18, 19, 22, 42, 112, 120, 223]. Somit dürften die von Törok et al. [394] beschriebenen Änderungen der BRS im Wesentlichen durch die langsame Atmungsfrequenz bedingt [Seite 105↓]sein, die Aussagen über einen Effekt von CPAP nicht eindeutig zulässt. In unserer Studie haben wir den Einfluss der Atmungsfrequenz durch die Vorgabe in physiologischen Bereichen (12 bzw. 15/min) begrenzt und möglicherweise demzufolge auch eine Änderung der BRS nachweisen können. Der a–HF-Index stieg signifikant an. Die Tatsache, dass sich a–LF nicht änderte scheint daran zu liegen, dass sich unter CPAP der Vago- und weniger der Sympathikotonus ändert. Die Erhöhung der HF-HRV steht im Einklang mit den beschriebenen Änderungen und weist darauf hin, dass in der Tat der Baroreflex bei druckunterstützter Atmung eine entscheidende Rolle spielt und verantwortlich für die Zunahme der HPD zu sein scheint [269].

Die Mechanismen der Erhöhung der BRS können Effekte anderer Änderungen einschließen, wie z.B. die Änderung des Füllungsdrucks im linken Herzen und des transmuralen Druckgradienten [39, 248, 249] was wesentlich die Interaktion zwischen kardiopulmonalen (niedriger Druck) und arterialen Barorezeptoren (hoher Druck) beeinflusst. So kann die CPAP induzierte Deaktivierung der kardiopulmonalen Baroreflexes eine Stimulierung des arterialen Baroreflexes verursachen [66, 74]. Eine derartige kardiopulmonale Reflexdeaktivierung kann auch die Blutdrucksteigerung erklären. Wenn Überdruckatmung die Rezeptoren, die den Druck in den großen Venen und Arterien messen sollen deaktiviert, dann kann dies zu einer Erhöhung der peripheren sympathisch vermittelten Vasokonstriktion führen und zwar ohne Steigerung der Herzfrequenz. Dies deckt sich auch mit den Daten von Heindl et al. [139], die einen Anstieg der MSNA und des Blutdrucks bei Gesunden und herzinsuffizienten Patienten bei Applikation von Überdruck (5 und 10 mbar) beschreiben.

Die Steigerung des Blutdrucks schließlich aktiviert den Barorezeptor und kann reflektorisch zu einer, zumindest in unserer Studie nachgewiesenen Herzfrequenzabnahme führen. Ein Resetting des Barorezeptors mit Steigerung des Blutdrucks, ein zweiter möglicher Mechanismus der Änderung der Barorezeptorfunktion, kann hierbei jedoch nicht ausgeschlossen werden.

4.6.1 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf die Herzperiodendauer

Die HPD stieg bei druckunterstützter Atmung. Die Erhöhung des EPAP von 5 auf 10 mbar führte zu keinen weiteren Änderungen. Törok et al.[394] stellten keine Änderung der HPD fest, wobei hier der oben diskutierte Einfluss des langsamen Atmens sicher eine Rolle spielt. Ähnliches wurde von Butler et al.[43] bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz beschrieben. Statt einer reinen CPAP-Atmung, wie sie von Törok und anderen verwendet wurde, wählten wir (aus den schon genannten Gründen) einen Bi-Level-Modus. Da sich in diesem Modus der Druck bei Inspiration und Exspiration ändert, kann der Triggereffekt – vorgegebene Atemfrequenz erhöht die vagale Aktivität [268] – verstärkt worden sein. Ein gesteigerter Vagotonus, wie auch der o. g. Blutdruckanstieg kann den Anstieg der HPD erklären.

In anderen Studien wurde gezielt der Unterschied zwischen der Bi-Level- und CPAP-Beatmung in bezug auf hämodynamische Herz-Kreislauf-Parameter getestet [271, 413]. Es konnte gezeigt werden, dass BiPAP im Gegensatz zu CPAP z.B. bei OSAS-Patienten weniger bis keine Effekte auf Parameter wie das kardiale Auswurfvolumen, den pulmonal vaskulären Widerstand oder den pulmonal [Seite 106↓]intravaskulären bzw. transmuralen Druck hat [271]. Im Vergleich Spontan- zu CPAP-Atmung zeigten sich in den Parametern AMV, Atemfrequenz, Kohlendioxid- und Sauerstoffpartialdruck und kardiales Auswurfvolumen [346] keine Unterschiede[13].

4.6.2 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf den Blutdruck

Durch die druckunterstützte Atmung änderten sich der diastolische und mittlere Blutdruck, jedoch nicht der systolische Blutdruck. Eine Erhöhung des Druckes von EPAP 5 auf 10 mbar hatte keinen zusätzlichen Effekt. In einigen Studien zum Einfluss von Überdruckatmung auf Parameter der Hämodynamik wird berichtet, dass sich der Blutdruck nicht ändert [13, 346, 358], in anderen (Heindl et al. 2001) zeigt sich eine Erhöhung, ebenfalls des diastolischen Blutdrucks.

Der Anstieg des diastolischen Blutdruckes kann, wie bereits diskutiert, durch eine Erhöhung des peripheren Widerstandes und/oder die Änderung der Interaktion von kardiopulmonalen und arterialen Barorezeptoren, bedingt durch die Änderung des intrathorakalen Druckes und des venösen Rückstromes, erklärt werden. Ein Anstieg des peripheren Widerstandes führt zu einer Zunahme des diastolischen Blutdruckes, ein Anstieg im kardialen Auswurfvolumen würde sich eher in einer Zunahme des systolischen Wertes zeigen. Eine weitere Erklärung für die selektive Änderung nur des diastolischen Druckes mag darin liegen, dass er durch Wandspannungsänderungen in der Diastole empfindlicher auf Druckänderungen reagiert als der systolische Druck [356].

4.6.3 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf die HRV

Die Analyse der HRV erlaubt Rückschlüsse auf die sympathovagale Balance. Die HF-HRV spiegelt die vagale, die LF-HRV die sympathische als auch parasympathische Aktivität wider. Die Power wurde im Gegensatz zur Studie III hier nicht untersucht, aber zusätzlich eine Normierung der Werte von LF- und HF-HRV vorgenommen, um Einflussfaktoren zu minimieren [219].

Die HRV wurde durch die druckunterstützte Atmung nicht signifikant beeinflusst. Es zeigte sich keine Änderung der LF- bei Zunahme der HF-Komponente [82]. Diese Ergebnisse korrespondieren mit denen von Törok et al.[394], die eine unveränderte RSA unter CPAP beschreiben. Sie untersuchten den LF-Bereich von HRV und BDV, die Amplitude der RSA sowie die BRS. Dennoch hinkt ein Vergleich mit dieser Studie, da unter einer Atmungsfrequenz von 6/min neben dem Vagus auch der Sympathikus in der Lage ist, Oszillationen dieser Frequenz auf die HRV weiterzuleiten, wie oben bereits diskutiert. Butler et al. [43] beschreiben bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), dass nach 15 bis 45 min Überdruckatmung Anstiege in LF, HF und Power der HRV nachweisbar sind. Andere Autoren berichten von einer Abnahme der RSA [193, 219, 388]. Diese unterschiedlichen Ergebnisse sind auf die verschiedenen Methoden und Versuchspersonen – teils Probanden, teils Patienten – zurückzuführen. Butler et al.[43] machen die Lungendehnungsrezeptoren [388] für den Anstieg der HRV [43] verantwortlich. Nach de Boer et al. [65, 219] werden Änderungen der HRV jedoch via Baroreflex generiert. Auch ist zu bedenken, dass die von den o. g. Autoren untersuchten Patienten eine Herzinsuffizienz und somit am ehesten eine erniedrigte BRS hatten, womit der [Seite 107↓]Baroreflex als Ursprung der HRV-Oszillationen wahrscheinlich vernachlässigbar ist [43, 163].

Die weitere Druckerhöhung von 5 auf 10 mbar in unserer Studie führte zu keinen weiteren Änderungen der HRV. Einfluss könnte die Tatsache haben, dass eine Drucksteigerung von 0 auf 5 nicht mit der von 5 auf 10mbar vergleichbar ist, zumal die Druckregime ohne Pause appliziert wurden. Zusammenfassend weisen die Änderungen der HRV unter EPAP auf eine erhöhte tonisch-vagale Aktivität hin.

4.6.4 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf die BDV

Die LF-Oszillationen in der Blutdruckamplitude werden wahrscheinlich durch den sympathischen Anteil des vegetativen Nervensystems und den Baroreflex vermittelt [6, 340]. Die HF-Schwingungen werden über Änderungen des venösen Rückstroms mechanisch auf den Blutdruck übertragen. Sie finden sich mehr im systolischen als im diastolischen oder mittleren Blutdrucksignal [222]. In unserer Studie änderte sich, trotz Änderung des mittleren und diastolischen Blutdrucks, die BDV durch die Applikation von Druck nicht. Torök et al.[394] hingegen haben einen Anstieg der LF-BDV und der Power beschrieben. Die HF-BDV änderte sich dabei nicht; die Amplitude der BDV stieg im Vergleich von Spontan- zu kontrollierter Atmung (AF 6/min) an und erhöhte sich bei Applikation von CPAP weiter. Aus o. g. Gründen sind diese mit den von uns gewonnenen Daten nicht vergleichbar.

4.6.5 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf die BRS

Der a-Index, die BRS, änderte sich unter EPAP im LF-Bereich nicht, im HF-Bereich stieg er an[82]. Auf die Ergebnisse von Törok et al. [394] ist bereits eingegangen worden. Er beschreibt eine unveränderte BRS. Der Anstieg vom a-HF-Index in unserer Studie kann auf eine erhöhte vagale Reflexaktivität des Barorezeptors deuten, bedingt durch eine Erhöhung des intrathorakalen Druckes, Stimulation der Lungendehnungsrezeptoren und der kardiopulmonalen Barorezeptoren als auch auf den Einfluss von peripheren Reflexen (z.B. Lungendehnungsrezeptoren) oder zentrale Mitinnervation [283, 288, 305]. De Boer et al.[64] beschreiben, dass ab einer Atmungsfrequenz von 0.2 Hz (12/min) die BRS fast ausschließlich vagal vermittelt wird. Der Anstieg im HF-Bereich der BRS kann auch eine nur durch gesteigerten intrathorakalen Druck veränderte Rezeptoraktivität widerspiegeln [394].

4.6.6 Einfluss von Alter, BMI und Geschlecht auf HRV, BDV und BRS

Eine Korrelation der Parameter von HRV, BDV und BRS mit dem Alter zeigte sich nur in der LF-HRV und war bei den jüngeren mehr als bei den älteren Probanden. Dieses Verhalten zeigte sich auch im aLF-Index. Dies könnte auf einen größeren Einfluss des Sympathikus auf die sympathovagale Balance unter den gegebenen Untersuchungsbedingungen bei jüngeren Probanden hinweisen oder eben den bekannten Einfluss des Alters auf die sympathovagale Balance, unabhängig der Untersuchungsbedingungen, widerspiegeln. Eine verminderte vagale Aktivität im Alter ist bekannt, RSA [262, 396] und BRS [389] sind erniedrigt. Normierte Parameter wie HRV- und BDV-Ratio sind, wie auch in unserer Studie, unabhängig von Alter und Geschlecht, was auch für den Blutdruck zutrifft. [Seite 108↓]Das Geschlecht hatte auf unserer Ergebnisse keinen Einfluss. Lediglich die HPD war bei den Männern signifikant höher, sowohl ohne als auch mit druckunterstützter Atmung. Es ist bekannt, dass es hormonbedingte Schwankungen der sympathovagalen Balance gibt [234] und der Vagotonus bei Frauen höher ist [80, 308]. Mit dem Alter gleichen sich diese Unterschiede wieder an [383]. Andere Autoren berichten, dass die BRS geschlechtsunabhängig ist [389]. Der BMI hatte keinen Einfluss auf die Parameter der sympathovagalen Balance, wobei dessen geringe Spannweite zu bedenken ist, die hier sicherlich Einfluss hat.

4.6.7 HRV, BDV und BRS bei Druckänderung von 5 auf 10 mbar bei Gesunden und OSAS Patienten am Tage

Retrospektiv wurde ein Vergleich der HRV, BDV und BRS bei Drucksteigerung von 5 auf 10 mbar am Tage bei Probanden und Patienten durchgeführt. Der Vergleich bleibt auf diese eine Untersuchungsbedingung beschränkt, da die Patienten im Tagestest (Studie III) keine kontrollierte Ruheatmung, sondern im Unterschied zu den Probanden, eine Spontan-Ruheatmung vor Applikation des Druckregimes durchführten.

Im Zeitbereich zeigte sich bei den Probanden keine Änderung des Blutdrucks, der Herzfrequenz bzw. deren Parameter der Variabilität bei einer Drucksteigerung von 5 auf 10 mbar. Bei den Patienten hingegen ergab sich eine Zunahme der HRV (RMSSD) sowie eine Zunahme der systolischen BDV (Standardabweichung). Sonstige Änderungen ließen sich im Zeitbereich nicht nachweisen. Dennoch scheinen die genannten Änderungen Hinweis dafür, dass im Unterschied zu gesunden Personen, nicht nur die Druckapplikation (von 0 auf 5 mbar) sondern auch die Drucksteigerung bei OSAS Patienten Änderungen der sympathovagalen Balance hervorruft. Dies zeigt sich auch im Frequenzbereich, wo es sowohl bei 12 als auch 15/min Atmungsfrequenz zu einer Zunahme der HF-HRV als auch der Power der systolischen BDV kam. Die BRS zeigt keine Änderungen bei einer Drucksteigerung von 5 auf 10 mbar, weder bei den Probanden, noch den Patienten. Dies lässt vermuten, dass nicht nur die Druckapplikation, wie bei den Probanden nachgewiesen, sondern auch die Drucksteigerung eines druckunterstützten Atmungsregimes durchaus Auswirkungen auf die sympathovagale Balance haben kann, unabhängig vom eigentlichen Therapieeffekt. Die Bedeutung für OSAS Patienten scheint, zumindest unsere Ergebnisse betreffend, nicht erheblich bzw. klinisch nicht relevant. Welche Bedeutung diese Tatsache jedoch für Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen wie Hypertonus, Herzinsuffizienz usw. hat, bleibt Gegenstand weiterer Untersuchungen in denen CPAP bei Patienten appliziert wird, die keine Atmungsstörung, sondern ausschließlich die genannten Herzkreislauferkrankungen haben [105].

Es bleibt auch zu untersuchen, welchen Einfluss eine weitere Druckerhöhung über 10 mbar und eine Atmungsfrequenz über 15/min auf die sympathovagale Balance hat. Dies gilt auch für weitere Einflussfaktoren, wie Gewöhnungseffekt, Einfluss der plötzlichen Drucksteigerung, Amplitude der Druckänderung oder Einfluss des jeweiligen Studienregimes.


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03.12.2003