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5.  Zusammenfassung

Gemeinsames Ziel der vorliegenden Studien war die Untersuchung des Herzkreislaufrisikos bei Patienten mit einem milden-moderaten und schweren obstruktiven Schlafapnoe Syndrom (OSAS) mittels Parameter der sympathovagalen Balance.

Anhand z. T. neuer Auswerte- und Analyseverfahren und Anwendung nichtinvasiver kontinuierlicher Untersuchungstechniken wurden Parameter des Schlafes und des Herzkreislaufsystems objektiviert und mit denen von Gesunden verglichen. Der Einfluss vom Ausprägungsgrad des OSAS, von Alter und BMI, von arterieller Hypertonie und vom Schlafstadium sowie der Effekt einer nächtlichen Beatmungstherapie sowie experimenteller druckunterstützter Atmung am Tage auf diese Parameter wurde untersucht.

Zielparameter waren die Arousal im Schlaf (Studie I) und die Herzfrequenz (HRV)- und Blutdruckvariabilität (BDV) sowie Barorezeptorsensitivität (BRS) (Studie II-V).

Messinstrument war für die Schlafaufzeichnungen die kardiorespiratorische Polysomnographie (PSG) in Kombination mit einer nichtinvasiven kontinuierlichen Blutdruckmessung (Portapres) und am Tage die kardiorespiratorische Polygraphie inklusive der kontinuierlichen Blutdruckmessung. Die therapeutische Überdruckbeatmung im Schlaf erfolgte bei den Patienten mit einem OSAS. Es wurde die CPAP (Continuous Positive Airway Pressure)- und Bi-Level-Beatmung angewandt. Die experimentelle druckunterstützte Atmung am Tage mit unterschiedlichen Drucken und Atmungsfrequenzen wurde bei Patienten und Gesunden durchgeführt. Bei den Patienten erfolgten die genannten Untersuchungen im Schlaf bzw. am Tage jeweils vor und nach Beginn einer CPAP-Therapie.

Arbeitsprogramm

Studie I: Objektivierung der klinischen Beschwerden und der Mikrostruktur im Schlaf bei Patienten mit einem milden OSAS vor und nach Einleitung einer Beatmungstherapie.

Studie II: Untersuchung von HRV, BDV und BRS im Schlaf bei Patienten mit einem milden-moderaten OSAS mit oder ohne zusätzlich bestehende arterielle Hypertonie, jeweils vor und nach Einleitung einer Beatmungstherapie.

Studie III: Untersuchung von HRV, BDV und BRS am Tage ohne und mit experimenteller druckunterstützter Atmung bei Patienten mit einem milden-moderaten und schweren OSAS mit oder ohne zusätzlich bestehender arterieller Hypertonie, jeweils vor, unmittelbar nach und 4 Wochen nach Einleitung einer Beatmungstherapie.

Studie IV: Untersuchung von HRV, BDV und BRS im Schlaf bei schlafgesunden Probanden.

Studie V: Untersuchung von HRV, BDV und BRS am Tage bei schlafgesunden Probanden ohne und mit experimenteller druckunterstützter Atmung.


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Untersuchungsziele

Studie I: Analyse der respiratorischen und Bewegungs- Arousal im Schlaf bei Patienten mit einem milden OSAS vor und mit einer Beatmungstherapie und Untersuchung des Zusammenhanges zwischen der Mikrostruktur des Schlafes und den mittels Fragebogen und Tagestests objektivierten klinischen Beschwerden.

Studie II: Analyse von Parametern im Zeit- und Frequenzbereich der HRV, BDV und BRS im Schlaf bei Patienten mit einem milden-moderaten OSAS in Intervallen ohne Atmungsstörungen. Untersuchung des Einflusses des Schlafstadiums, einer begleitenden arteriellen Hypertonie und des Therapieeffektes auf die genannten Parameter.

Studie III: Analyse von Parametern im Zeit- und Frequenzbereich der HRV, BDV und BRS am Tage bei OSAS Patienten. Untersuchung des Einflusses vom Ausprägungsgrad des OSAS, einer begleitenden arteriellen Hypertonie und des Therapieeffektes auf die genannten Parameter. Untersuchung des Einflusses von experimenteller druckunterstützter Atmung auf die genannten Parameter in Abhängigkeit vom applizierten Druck und der Atmungsfrequenz.

Studie IV: Analyse von Parametern im Zeit- und Frequenzbereich der HRV, BDV und BRS im Schlaf bei gesunden Probanden unter Berücksichtigung des Schlafstadiums. Vergleich mit OSAS Patienten.

Studie V: Analyse von Parametern im Zeit- und Frequenzbereich der HRV, BDV und BRS am Tage bei gesunden Probanden. Untersuchung des Einflusses von experimenteller druckunterstützter Atmung auf die genannten Parameter in Abhängigkeit vom applizierten Druck und der Atmungsfrequenz.

Ergebnisse

Studie I: Die Überdruckbeatmung bei Patienten mit einem milden OSAS führt zu einer Änderung der Mikrostruktur des Schlafes. Die Makrostruktur ändert sich nicht. Die respiratorischen Arousal nehmen, bei Konstanz der Bewegungsarousal, ab. Es zeigt sich eine Korrelation zwischen der Änderung der Anzahl der Hypopnoen unter der Therapie und der Verbesserung der klinischen Symptomatik am Tage, objektiviert durch den Multiplen Schlaflatenz-Test.

Studie II: Die Überdruckbeatmung führt bei Patienten mit einem milden-moderaten OSAS zu einer Zunahme der BRS, vornehmlich im HF-Bereich und zu einer Abnahme der Herzfrequenz im Schlaf. Diese beiden Effekte zeigten sich im NREM ausgeprägter als im REM-Schlaf und waren in der Gesamtgruppe der Patienten und nur bei den Hypertonikern signifikant, bei normotonen OSAS Patienten nicht nachweisbar. Der Blutdruck im Schlaf änderte sich nicht. Die HRV nahm unter der Therapie eher ab und die BDV zu. Dieser Effekt war unabhängig vom Schlafstadium, aber bei den hypertonen deutlicher ausgeprägt als bei normotonen OSAS Patienten.

Studie III: Die Überdruckbeatmung führt bei OSAS Patienten am Tage zu einer signifikanten Zunahme der BRS und der HF-Power der HRV. Dieser Effekt ist nur nach dem 2. CPAP Tag nachweisbar, nicht mehr nach 4 Wochen Anwendung der Therapie. Die BDV ändert sich nicht. Die beschriebenen Änderungen sind abhängig vom Schweregrad des OSAS und dem Bestehen einer


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arteriellen Hypertonie. Nur bei hypertonen Patienten mit einem schweren OSAS sind die oben beschriebenen Änderungen der HRV und BRS am Tage nachweisbar. Bei diesen Patienten sind vor Therapie die HRV im HF-Bereich und die BRS im Vergleich zu Patienten mit einem milden-moderaten OSAS ohne Hypertonie signifikant geringer. Bei experimenteller druckunterstützter Atmung am Tage zeigt sich keine Änderung der BRS. Nachweisbar sind eine Erhöhung der HRV im Zeit- und Frequenz (HF)-Bereich sowie eine Erhöhung der BDV im Zeit- und Frequenzbereich.

Studie IV: Bei gesunden Schläfern zeigt sich eine signifikante Abnahme der Variabilität der Herzfrequenz (Abnahme der Herzfrequenz, Zunahme der Ratio-HRV, Abnahme der HF-HRV) im REM im Vergleich zum NREM Schlaf. Die Blutdruckvariabilität (SD) nimmt im REM-Schlaf zu und die Barorezeptorsensitivität (HF-Bereich) ab.

Der Vergleich der Daten mit denen von Patienten mit einem milden-moderaten OSAS (Studie II) zeigt signifikante Unterschiede der BRS im NREM Schlaf, die bei den Patienten verringert ist. Die BDV ist in beiden Schlafstadien bei Patienten größer (geringere Ratio) und die HRV zeigt eine niedrigere LF-Power bei den Patienten mit verminderter Ratio, jedoch ist dieser Befund bezogen auf die Schlafstadien nicht einheitlich.

Studie V: Experimentelle druckunterstützte Atmung mit einem EPAP (expiratory positive airway pressure) von 5 mbar bei gesunden Probanden am Tage führt zu einer Abnahme der Herzfrequenz und Zunahme des mittleren und diastolischen Blutdrucks. Die HF-Power von HRV und BRS nimmt zu. Die BDV ändert sich nicht. Eine weitere Drucksteigerung auf 10 mbar führt, ähnlich wie bei den Patienten, zu keinen zusätzlichen Änderungen von HRV, BDV und BRS. Die Phasenbeziehung zwischen Herzfrequenz- und Blutdruckänderungen ändert sich unter Druckapplikation nicht.

Schlussfolgerungen

Studie I: Patienten mit einem milden-moderaten OSAS haben ein erhöhtes nächtliches Herzkreislaufrisiko, objektiviert durch die signifikant hohe Anzahl an (respiratorisch bedingten) Arousal. Arousal stören den Schlaf und sind mit meist deutlichen Blutdruck- und Herzfrequenzschwankungen sowie einer Zunahme des Sympathikotonus assoziiert. Die klinische Relevanz der respiratorischen Arousal zeigt sich unter einer CPAP-Therapie. Die Arousal nehmen deutlich ab und obwohl keine zusätzlichen Änderungen der Schlafstruktur nachweisbar sind, bessert sich die klinische Symptomatik, objektiviert durch den MSLT.

Die Notwendigkeit einer Beatmungstherapie von Patienten mit einem milden OSAS lässt sich ableiten.

Studie II & IV: Patienten mit einem milden-moderaten OSAS haben ein erhöhtes Herzkreislaufrisiko im Schlaf, objektiviert durch Unterschiede der sympathovagalen Balance bei Patienten und gesunden Personen. Beim OSAS ist die BRS im NREM Schlaf deutlich vermindert und die BDV in beiden Schlafstadien, REM und NREM, erhöht. Diese Befunde lassen vermuten, dass bei Patienten mit einem milden-moderaten OSAS eine sympathovagale Dysbalance mit Zunahme des Sympathiko- und


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Abnahme des Parasympathikotonus im Schlaf besteht. Es wurden vergleichbare Intervalle normaler Atmung im Schlaf bei Patienten und Probanden untersucht und dennoch deutliche Unterschiede nachgewiesen. Das OSAS führt demnach auch in Phasen mit Normalatmung zu nachweisbaren Änderungen der sympathovagalen Balance im Schlaf. Die Prävalenz der Unterschiede im NREM Schlaf scheint mit dem Auftreten von Atmungsaussetzern vornehmlich in diesem Schlafstadium in Verbindung zu stehen. Die HRV zeigt keine Unterschiede zwischen Probanden und Patienten.

Eine effektive Therapie des OSAS führt bei den Patienten zu einer Abnahme der nächtlichen Herzfrequenz und Zunahme der BRS. In Übereinstimmung mit dem Probandenvergleich zeigt sich dieser Effekt vornehmlich im NREM-Schlaf. Berücksichtigt man zusätzlich den arteriellen Hypertonus in der Anamnese der OSAS-Patienten, so sind die beschriebenen Änderungen nur bei den hypertonen, nicht bei den normotonen OSAS Patienten nachweisbar. Dies lässt darauf schließen, dass Patienten mit einem milden-moderaten OSAS hinsichtlich des Herzkreislaufrisikos genau dann von einer Therapie profitieren, wenn es von einer arteriellen Hypertonie begleitet ist. Es muss darauf hingewiesen werden, dass hier Kurzzeiteffekte innerhalb der zweiten Therapienacht beschrieben werden. Es ist bemerkenswert, dass bereits in dieser 2.Nacht signifikante Änderungen der sympathovagalen Balance nachweisbar sind. Wir wissen nicht, wie sich dieser Effekt im Langzeitverlauf verhält und welchen Effekt die Überdruckatmung an sich auf die untersuchten Parameter hat. Letzterer Zusammenhang wird in Studie V untersucht und der Langzeiteffekt am Tage in Studie III. Warum die BDV zu- und die HRV eher abnimmt, bleibt unklar. Hier scheint der Einfluss der Atmung auf HRV und BDV eine entscheidende Rolle zu spielen.

Der nächtliche Blutdruck änderte sich unter der CPAP-Therapie nicht, was dem derzeitigen Kenntnisstand von Blutdruckänderungen unter OSAS-Therapie entspricht, zumal wir keine Blutdruckunterschiede zwischen Patienten und Probanden weder im REM noch NREM Schlaf nachweisen konnten.

Studie III: Auch am Tage, objektiviert in einer standardisierten Messung von HRV, BDV und BRS in Ruhe und bei Spontanatmung zeigen sich Änderungen der sympathovagalen Balance nach Einleitung einer Beatmungstherapie. Diese sind jedoch nur bei Patienten mit einem schweren OSAS und begleitender arterieller Hypertonie nachweisbar. Bei diesen Patienten sind die HRV im HF-Bereich und die BRS vor Therapie geringer und die HRV-Ratio vermehrt ausgeprägt als bei normotonen Patienten bzw. Patienten mit einem milden-moderaten OSAS. Dies lässt auf einen verringerten Vagotonus am Tage schließen, der abhängig vom Ausprägungsgrad des OSAS und dem Vorhandensein eines Hypertonus ist. Unter einer nächtlichen Beatmungstherapie lässt sich ein Effekt der Änderung der sympathovagalen Balance und damit hinsichtlich des Herzkreislaufrisikos genau bei den Patienten nachweisen, bei denen vor Therapie eine Dysbalance besteht. Es kommt zu einer Zunahme des Vagotonus, objektiviert durch die Zunahme der HF-HRV und der BRS bei hypertonen Patienten mit einem schweren OSAS. Warum dieser Effekt nach 4 Wochen Anwendung der Beatmungs-Therapie nicht mehr nachweisbar ist, bleibt offen, zumal sich der Blutdruck am Tage nicht


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änderte. Möglicherweise liegt nach der 2. Therapienacht, ähnlich dem REM-Rebound in den ersten Therapienächten, ein Rebound des Vagotonus am Tage vor. Die BDV am Tage ändert sich bei keiner der untersuchten Patientengruppen unter der Therapie, was darauf schließen lasst, dass Änderungen im Blutdruck und dessen Variabilität am Tage bei den untersuchten OSAS Patienten weder nach der 2. noch 30. Therapienacht auftreten.

Die experimentelle druckunterstützte Atmung am Tage, insbesondere die Drucksteigerung von EPAP 5 auf 10 mbar verursacht keine Änderung der BRS. Die HF-HRV steigt, ebenso die BDV. Diese uneinheitlichen Befunde lassen keinen Schluss hinsichtlich einer Änderung der sympathovagalen Balance zu, zumal die Ausgangswerte an sich ja z. T. pathologisch verändert sind.

Studie V: Ob die Atmung mit bzw. gegen einen Überdruck aber auch ohne bestehende nächtliche Atmungsstörungen Einfluss auf die sympathovagale Balance hat, haben wir bei gesunden Personen am Tage getestet. Der Nachweis konnte erbracht werden. Die Erhöhung des Blutdrucks bei experimenteller druckunterstützter Atmung, möglicherweise aufgrund einer CO2-Retention, könnte eine reflektorisch bedingte Abnahme der Herzfrequenz erklären. Weitere mögliche Pathosmechanismen für die Blutdruckerhöhung sind der Einfluss des Baroreflex, z.B. über eine CPAP induzierte kardiopulmonale Reflexdeaktivierung, was sich u. a. in der Änderung der HF-HRV widerspiegelt. Auch ein Resetting des Barorezeptors mit Steigerung des Blutdrucks kann nicht ausgeschlossen werden. Im Frequenzbereich zeigen sich keine Änderungen der BDV. Die HRV im HF-Bereich und die BRS im HF- und LF-Bereich nehmen zu. Letzteres könnte auf eine Zunahme des Vagotonus deuten, steht dann aber im Widerspruch zur Blutdruckerhöhung. Eine weitere Drucksteigerung auf 10 mbar hat keinen zusätzlichen Effekt auf die sympathovagale Balance. Der Effekt einer Überdruckatmung auf die Parameter der sympathovagalen Balance bei gesunden Probanden lässt darauf schließen, dass deren Anwendung bei OSAS-Patienten mit zusätzlich erhöhtem Herzkreislaufrisiko, z.B. einer KHK, Herzinsuffizienz oder Rhythmusstörungen aus pathopyhsiologischer Sicht eher noch mit Vorsicht zu erfolgen hat, da sich Nebeneffekte auf die sympathovagale Balance zeigen, die jedoch noch weiterer Klärung bedürfen.

Es sind z. T. deutliche Effekte der Beatmungstherapie auf die sympathovagale Balance bei Patienten mit einem milden-moderaten Schlafapnoe Syndrom nachweisbar, die darauf hinweisen, dass bereits bei einer milden-moderaten Ausprägung der Erkrankung ein Herzkreislaufrisiko vorliegt. Dieses kann effektiv und kurzfristig mit einer Beatmungstherapie vermindert werden. Einfluss auf diese Effekte haben das Alter, das Ausmaß der Schlafapnoe, das Schlafstadium, die Begleiterkrankungen, insbesondere der hier untersuchte arterielle Hypertonus und der Zeitpunkt der Messung der sympathovagalen Balance. Die Messung im Schlaf ist praktikabel und scheint aussagefähiger und klinische relevanter zu sein.


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03.12.2003