Aus der Klinik für Innere Medizin m. S. Kardiologie, Pulmologie, Angiologie
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

Barorezeptorsensitivität, Herzfrequenzvariabilität und Blutdruckvariabilität bei Patienten mit einem milden-moderaten und schweren obstruktiven Schlafapnoe Syndrom und bei gesunden Probanden

Habilitationsschrift

Zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Innere Medizin

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Dr. Ingo Fietze
geboren am 22. Juli 1960 in Cottbus

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Gutachter:
1. Prof. Dr. S. Andreas
2. Prof. Dr. M. E. Schläfke

Datum der Einreichung: 19. November 2002

Datum der Habilitation: 26. Juni 2003

Zusammenfassung

Die Behandlung von Patienten mit einem mild-moderaten obstruktiven Schlafapnoe Syndrom (OSAS) wird von der klinischen Symptomatik und dem Herzkreislaufrisiko bestimmt. Wir konnten nachweisen, dass bei einem mild-moderaten OSAS unter der Beatmungstherapie neben der Beseitigung der nächtlichen Atmungsstörung auch eine Änderung der Mikrostruktur des Schlafes (Arousal) und der Müdigkeit am Tage zu verzeichnen ist.

Das Herzkreislaufrisiko untersuchten wir anhand noninvasiver Parameter der sympathovagalen Balance. Dazu wurden die Herzfrequenzvariabilität (HRV), die Blutdruckvariabilität (BDV) und die Barorezeptorsensitivität (BRS) im Zeit- und Frequenzbereich bestimmt und diese Größen bei Patienten mit einem mild-moderaten OSAS im Vergleich zu gesunden Probanden als auch der Effekt einer CPAP-Therapie - im Schlaf als auch am Tage - analysiert.

Bei gesunden Probanden fanden wir eine HRV- und BRS-Abnahme sowie eine BDV-Zunahme im REM- gegenüber dem NREM-Schlaf. OSAS Patienten haben im Vergleich zu Gesunden eine niedrigere BRS im NREM und eine erhöhte BDV sowohl im REM- als auch NREM-Schlaf. CPAP führt beim OSAS zu einer Abnahme der Herzfrequenz und Zunahme der BRS, vornehmlich im NREM Schlaf und bei zusätzlich bekannter Hypertonie. Die HRV nimmt ab und die BDV zu, jeweils unabhängig vom Schlafstadium bzw. einer bestehenden Hypertonie. Am Tage zeigt sich nur ein Kurzzeiteffekt hinsichtlich Zunahme der BRS und HRV. Dieser Effekt ist vom Ausmaß des OSAS und dem Vorhandensein einer Hypertonie abhängig und nach 4 Wochen Therapie nicht mehr nachweisbar.

Untersucht man den Effekt der Beatmungstherapie auf HRV, BDV und BRS bei gesunden Probanden im Akutversuch, dann findet man eine Erhöhung des Blutdruckes bei Abnahme der Herzfrequenz und Zunahme der BRS.

HRV, BDV und BRS als Parameter für das kardiovaskuläre Risiko zeigen nachweisbare Veränderungen bei Schlafapnoe Patienten, auch wenn nur ein mild-moderates OSAS vorliegt. Ein Therapieeffekt lässt sich anhand dieser Parameter auch nachweisen, wobei ein vorhandener Akuteffekt von Überdruckbeatmung auf HRV, BDV und BRS unabhängig von einem OSAS zu berücksichtigen ist.

Eigene Schlagworte: Schlafapnoe, Herzfrequenzvariabilität, Blutdruckvariabilität, Barorezeptorsensitivität

Abstract

The treatment of patients with mild to moderate obstructive sleep apnoea syndrome, OSAS, is determined by the clinical symptom complex and by the cardiovascular risk. In patients with mild to moderate OSAS who received therapy in the form of assisted ventilation, we succeeded in evidencing that it is possible to influence the microstructure of sleep (i.e., of arousal) as well as fatigue experienced during the day, in addition to eliminating nocturnal respiratory disturbance. We investigated the cardiovascular risk by examining non-invasive parameters for sympathovagal balance. Therefore we analyzed heart-rate variability (HRV), blood-pressure variability (BPV), and baroreceptor sensitivity (BRS) over time and frequency ranges in patients with mild to moderate OSAS, in comparison to healthy controls. We likewise assessed the effects of CPAP therapy on these parameters, both during sleeping as well as non-sleeping hours.

Among healthy test subjects, we determined decreases in HRV and BRS, as well as increase in BPV, during REM sleep, in comparison to NREM sleep. In comparison to healthy controls, OSAS patients have lower BRS during NREM and increased BPV in both REM and NREM sleep. In OSAS patients, CPAP leads to a decrease in heart rate and increase in BRS, especially in NREM sleep and in patients for whom hypertension is also known. HRV diminishes and BPV increases, in both cases regardless of the sleep stage or presence or absence of hypertension. During the day, only a short-term effect becomes apparent with respect to increases in BRS and HRV. This effect depends on the extent of OSAS and on the existence of hypertension; after four weeks of therapy, the effect is no longer in evidence.

Acute testing of the effect of assisted ventilation on HRV, BPV, and BRS among healthy controls discloses increase in blood pressure, accompanied by decrease in heart rate and increase in BRS.

HRV, BPV, and BRS as parameters for cardiovascular risk reveal evidence of alterations in sleep-apnoea patients, even for those suffering only from mild to moderate OSAS. Therapeutic effects are also in evidence on the basis of these parameters, whereby an existing acute effect of positive-pressure ventilation on HRV, BPV, and BRS regardless of OSAS must also be taken into account.

Eigene Schlagworte: Sleep Apnoea, Heart Rate Variability, Blood Pressure Variability, Baroreceptor Sensitivity

Inhaltsverzeichnis

• 1.  Einleitung
  • 1.1 Zielstellung
  • 1.2 Schlafbezogene Atmungsstörungen – Epidemiologie und Risiko
  • 1.3 Schlafbezogener Atmungsstörungen – Pathophysiologie und Klinik
  • 1.4 Schlafbezogene Atmungsstörungen – Diagnostik und Therapie
  • 1.5  Arousal – Parameter der Mikrostruktur des Schlafes
  • 1.6 Die sympathovagale Balance – klinische Bedeutung
  • 1.7 Kopplung zwischen Atmung, Herzfrequenz und Blutdruck
  • 1.8  Methoden zur Bestimmung der sympathovagalen Balance
  • 1.9 Respiratorische Sinusarrhythmie
  • 1.10 Herzfrequenzvariabilität (HRV)
    • 1.10.1 Physiologische Grundlagen
    • 1.10.2 Messung der HRV
    • 1.10.3 Bedeutung der HRV
  • 1.11 Blutdruckvariabilität (BDV)
  • 1.12  Barorezeptorsensitivität (BRS)
  • 1.13 HRV, BDV und BRS im Schlaf
  • 1.14 Sympathovagale Balance und Obstruktives Schlafapnoe Syndrom
  • 1.15 Zielstellung
• 2.  Methoden
  • 2.1 Patientenrekrutierung
  • 2.2 Probandenrekrutierung
  • 2.3 Auswahl der Patienten und Probanden
    • 2.3.1 Studie I
    • 2.3.2 Studie II
    • 2.3.3 Studie III
    • 2.3.4 Studien IV und V
  • 2.4 Ablauf der Studien
    • 2.4.1 Studie I
    • 2.4.2 Studie II
    • 2.4.3 Studie III
    • 2.4.4 Studie IV
    • 2.4.5 Studie V
  • 2.5  Untersuchungstechniken
  • 2.6 Auswertung
    • 2.6.1 Auswertung des Schlafes und der Arousal
    • 2.6.2 Auswertung der Atmung
    • 2.6.3 Analyse von EKG, Blutdruck und Atmung zur Ermittlung der HRV, BDV und BRS
      • 2.6.3.1 Analyse im Zeitbereich
      • 2.6.3.2  Analyse im Frequenzbereich
  • 2.7 Statistik
    • 2.7.1 Studie I
    • 2.7.2 Studien II und III
    • 2.7.3 Studie IV
    • 2.7.4 Studie V
    • 2.7.5 Darstellung der Ergebnisse
    • 2.7.6 Einfluss von Alter, Geschlecht und Body Mass Index
• 3.  Ergebnisse
  • 3.1 Studie I
    • 3.1.1 Atmungsparameter
    • 3.1.2 Schlafstadien und Schlaflatenzen
    • 3.1.3 Arousal und Atmungsstörungen
    • 3.1.4 MSLT und Fragebögen
    • 3.1.5 Korrelationsanalyse
    • 3.1.6  Zusammenfassung
  • 3.2 Studie II
    • 3.2.1 Schlaf und Atmung vor Einleitung einer Beatmungstherapie
    • 3.2.2 HRV, BDV und BRS im REM- und NREM-Schlaf vor und mit CPAP-Therapie
      • 3.2.2.1 Herzfrequenzvariabilität
      • 3.2.2.2  Blutdruckvariabilität
      • 3.2.2.3 Barorezeptorsensitivität
    • 3.2.3 Schlafstadienabhängiger Vergleich von HRV, BDV und BRS
      • 3.2.3.1 Herzfrequenzvariabilität
      • 3.2.3.2 Blutdruckvariabilität
      • 3.2.3.3 Barorezeptorsensitivität
    • 3.2.4  HRV, BDV und BRS im REM- und NREM-Schlaf vor und mit CPAP-Therapie bei normotensiven und hypertensiven OSAS-Patienten
    • 3.2.5 Zusammenfassung
  • 3.3 Studie III
    • 3.3.1 Schlaf und Atmung vor Einleitung einer Beatmungstherapie
    • 3.3.2 Effekt der zweiten CPAP-Nacht auf Schlaf und Atmung
    • 3.3.3 Befindlichkeit am Tage nach 4 Wochen CPAP-Therapie
    • 3.3.4 HRV vor und mit CPAP-Therapie
    • 3.3.5 BDV vor und mit CPAP-Therapie
    • 3.3.6 BRS vor und mit CPAP-Therapie
    • 3.3.7  HRV bei Druckerhöhung im Tagestest
    • 3.3.8 BDV bei Druckerhöhung im Tagestest
    • 3.3.9  BRS bei Druckerhöhung im Tagestest
    • 3.3.10 Zusammenfassung
  • 3.4  Studien IV und V
    • 3.4.1 Patientenbezogene Daten
    • 3.4.2 Studie IV
      • 3.4.2.1 Zusammenfassung
    • 3.4.3 Studie V
      • 3.4.3.1 HRV, BDV und BRS bei Ruhe- und druckunterstützter Atmung
      • 3.4.3.2 Einfluss von Alter, Geschlecht und BMI auf HRV, BDV und BRS bei Gesunden
      • 3.4.3.3 Zusammenfassung
• 4.  Diskussion
  • 4.1 Methodendiskussion
    • 4.1.1 Studie I
    • 4.1.2 Studien II bis V
    • 4.1.3 Studien II und IV
    • 4.1.4 Studien III und V
  • 4.2  Studie I
  • 4.3 Studie II
    • 4.3.1 BRS im Schlaf bei OSAS vor und mit Therapie
    • 4.3.2 HRV im Schlaf bei OSAS vor und mit Therapie
    • 4.3.3 BDV im Schlaf bei OSAS vor und mit Therapie
  • 4.4 Studie III
    • 4.4.1 HRV vor, 2 Tage und 4 Wochen nach Einleitung einer CPAP-Therapie
      • 4.4.1.1 HRV beim OSAS in Abhängigkeit vom AHI und einem Hypertonus am Tage
      • 4.4.1.2 HRV beim OSAS vor, 2 Tage und 4 Wochen nach Einleitung einer CPAP-Therapie am Tage
    • 4.4.2 BRS und BDV vor, 2 Tage und 4 Wochen nach Einleitung einer CPAP-Therapie
      • 4.4.2.1 BRS und BDV beim OSAS in Abhängigkeit vom AHI und einem Hypertonus am Tage
      • 4.4.2.2 BRS und BDV beim OSAS vor, 2 Tage und 4 Wochen nach Einleitung einer CPAP-Therapie am Tage
    • 4.4.3 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf die sympathovagale Balance am Tage
  • 4.5 Studie IV
    • 4.5.1 Rekrutierung von gesunden Schläfern
    • 4.5.2 HRV, BDV und BRS im REM- und NREM-Schlaf bei Gesunden
    • 4.5.3 HRV, BDV und BRS im REM- und NREM-Schlaf bei Gesunden und OSAS-Patienten
  • 4.6 Studie V
    • 4.6.1 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf die Herzperiodendauer
    • 4.6.2 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf den Blutdruck
    • 4.6.3 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf die HRV
    • 4.6.4 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf die BDV
    • 4.6.5 Einfluss von druckunterstützter Atmung auf die BRS
    • 4.6.6 Einfluss von Alter, BMI und Geschlecht auf HRV, BDV und BRS
    • 4.6.7 HRV, BDV und BRS bei Druckänderung von 5 auf 10 mbar bei Gesunden und OSAS Patienten am Tage
• 5.  Zusammenfassung
• Literatur
• Abkürzungsverzeichnis
• Danksagung
• Eidesstattliche Versicherung

Tabellen

• Tabelle 1: Parameter der HRV, BDV und BRS im Zeit- und Frequenzbereich. * Ermittlung jeweils für HRV und BDV (systolische, diastolische); LF = LF-Power; HF = HF-Power, q(f) nur in Studie V.
• Tabelle 2: Schlafparameter in einer Diagnostiknacht und 3 folgenden Nächten mit einer Beatmungstherapie bei 22 Patienten mit einem milden Schlafapnoe Syndrom [aus Fietze et al. 1999]
• Tabelle 3: Arousal-Indices bei 22 Patienten mit einem milden Schlafapnoe Syndrom in einer Diagnostiknacht und 3 folgenden Nächten mit einer Beatmungstherapie [aus Fietze et al. 1999]
• Tabelle 4: Alter, BMI, Atmungsparameter (AI-Apnoe-Index, HI-Hypopnoe-Index, AHI-Apnoe-Hypopnoe-Index) und S chlafparameter (SWS - Slow Wave Sleep (Tiefschlaf), REM - Rapid Eye Movement Sleep (Traumschlaf) und Arousal) bei 14 normotonen und 7 hypertonen OSAS Patienten. Die Atmungs- und Schlafparameter sind jeweils vor und mit der Beatmungstherapie (CPAP) dargestellt.
• Tabelle 5: Vergleich der Herzfrequenzvariabilität (HRV), Blutdruckvariabilität (systolisch: BDS und diastolisch: BDD) und Barorezeptorsensitivität (BRS) sowie deren Komponenten im Zeit- und Frequenzbereich ohne und mit CPAP-Therapie (Median) (*:p<0.05; †:p<0.01; ‡:p<0.001)
• Tabelle 6: Vergleich der Parameter von HRV, BDV und BRS im Zeit- und Frequenzbereich vor und mit einer nCPAP-Therapie bei 21 OSAS Patienten im REM- und NREM-Schlaf (*:p<0.05; †: p<0.01; ‡:p<0.001).
• Tabelle 7: Vergleich der Parameter HRV, BDV und BRS im Zeit- und Frequenzbereich vor (Diagnostik) und mit einer CPAP-Therapie in Abhängigkeit des Schlafstadiums NREM und REM bei 14 normotensiven und 7 hypertensiven OSAS Patienten. Die Signifikanzen beziehen sich auf den Unterschied zwischen Diagnostik- und Therapie-Daten (*=p<0.05, †=p<0.01, ‡=p<0.001).
• Tabelle 8: 48 Patienten mit einem milden-schweren OSAS vor Einstellung auf eine Beatmungstherapie.
• Tabelle 9: Demographische Daten und Angaben zur nCPAP-Therapie bei 48 Patienten mit einem milden-moderaten (M) oder einem schweren (S) Schlafapnoe Syndrom ohne bzw. mit (H) einer arteriellen Hypertonie (MW ± SEM, *p<0.05).
• Tabelle 10: Polysomnographische Daten der Diagnostiknacht bei 48 Patienten mit (H) bzw. ohne arterielle Hypertonie und milden-moderatem (M) bzw. schwerem (S) OSAS
• Tabelle 11: Korrelation von RMSSD bzw. HF-HRV und BRS bei 48 OSAS Patienten vor Einleitung einer nCPAP-Therapie.
• Tabelle 12: Korrelation der LFn-HRV und Ratio-HRV zu RMSSD und BRS-HF bei 48 OSAS Patienten vor Einleitung einer CPAP-Therapie.
• Tabelle 13: Korrelationen der BRS mit Parametern der HRV und BDV im Zeitbereich sowie Alter und BMI bei 48 OSAS Patienten vor Einleitung einer nCPAP-Therapie (‡: p<0.001; *p<0.05)
• Tabelle 14: HRV-Parameter Ratio (LF/HF) bei 48 OSAS Patienten vor Einleitung einer Beatmungstherapie in einem Tagestest ohne bzw. mit druckunterstützter Atmung mit unterschiedlichen expiratorischen Drucken (EPAP) und fixierten Atmungsfrequenzen (AF).
• Tabelle 15: Vergleich der Parameter von HRV, BDV und BRS im Zeit- und Frequenzbereich bei gesunden Probanden im NREM und REM-Schlaf.
• Tabelle 16: Parameter der HRV, BDV und BRS im Zeit- und Frequenzbereich bei gesunden Probanden und OSAS-Patienten im NREM- und REM-Schlaf.
• Tabelle 17: Parameter von HRV, BDV und BRS im Zeit- und Frequenzbereich bei gesunden Probanden am Tage unter den Bedingungen getriggerter Atmung mit vorgegebener Atmungsfrequenz (AF) und verschiedenen expiratorischen Drücken (EPAP) einer Überdruckatmung. Statistischer Vergleich der Ruheatmung ohne Überdruck mit der Drucksteigerung auf 5 mbar (* p<0.05, † p<0.01, ‡ p<0.001).

Bilder

• Abbildung 1: Das System Herz-Kreislauf-Atmung: I: inspiratorisch; PI: postinspiratorisch; E: exspiratorisch; PD: proportional differential; X: Vagus; IX: Glossopharyngeus [Endres 2002[81]]
• Abbildung 2: Signalaufzeichnung und Vorverarbeitung
• Abbildung 3: Signalanalyse
• Abbildung 4: Vergleich der Herzfrequenzvariabilität (HRV), Blutdruckvariabilität (systolisch: BDS und diastolisch: BDD) und Barorezeptorsensitivität (BRS) im Frequenzbereich ohne und mit CPAP-Therapie (Median) (*:p<0.05; **:p<0.01; ***:p<0.001)
• Abbildung 5: Die Ratio der HRV vor (VK), nach 2 Tagen (TK) und nach 4 Wochen (TK-4) mit einer nCPAP-Therapie bei 48 Patienten mit (H) bzw. ohne arterielle Hypertonie und milden-moderatem (M) bzw. schwerem (S) OSAS
• Abbildung 6: SD-BDS vor (VK), nach 2 Tagen (TK) und nach 4 Wochen (TK-4) einer nCPAP-Therapie in den Patientengruppen M: milde Schlafapnoe, MH: M + Hypertonus, S: schwere Schlafapnoe und SH: S + Hypertonus
• Abbildung 7: BRS, a-LF [ms/mmHg] vor (VK), nach 2 Tagen (TK) und nach 4 Wochen (TK-4) einer CPAP-Therapie bei Patienten mit: milder Schlafapnoe (M), M + Hypertonus (MH), schwerer Schlafapnoe (S) und S + Hypertonus (SH) ( *: p<0.05)
• Abbildung 8: BRS (a-HF) vor (VK), nach 2 Tagen (TK) und nach 4 Wochen (TK-4) einer nCPAP-Therapie bei Patienten mit: milder Schlafapnoe (M), M + Hypertonus (MH), schwerer Schlafapnoe (S) und S + Hypertonus (SH) ( *: p<0.05)
• Abbildung 9: RMSSD bei Ruhe- und druckunterstützter Atmung bei OSAS Patienten (* p<0.05, ‡:p<0.001).
• Abbildung 10: HF-HRV bei Ruhe- und druckunterstützter Atmung bei OSAS Patienten (* p<0.05, ‡:p<0.001).
• Abbildung 11: SD-BDS bei Ruhe- und druckunterstützter Atmung bei OSAS Patienten vor Beginn einer nCPAP-Therapie (* p<0.05, ‡:p<0.001).
• Abbildung 12: Power-BDS bei Ruhe- und druckunterstützter Atmung bei OSAS Patienten (*p<0.05, ‡:p<0.001).
• Abbildung 13: Rekrutierung von 47 gesunden Schläfern aus 286 Freiwilligen (aus Fietze, Diefenbach 2002).
• Abbildung 14: BRS im REM und NREM Schlaf bei gesunden Probanden (* p<0.05).
• Abbildung 15: HPD und Ratio-HRV im REM und den NREM Stadien I+II und III+IV (SWS) bei gesunden Probanden (* p<0.05, ** p<0.01).
• Abbildung 16: Einfluss von EPAP auf die HPD (* p<0.05)
• Abbildung 17: Einfluss von EPAP auf den mittleren und diastolischen Blutdruck (* p<0.05)
• Abbildung 18: Einfluss von druckunterstützter Atmung auf die BRS (a-HF) (* p<0.05, † p<0.01)
• Abbildung 19: Einfluss des Geschlechts auf die HPD (* p<0.05)
• Abbildung 20: Einfluss einer Steigerung des intrathorakalen Druckes durch druckunterstützte Atmung auf den Baroreflex