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3.  Pathogenese

Die Entwicklung neuer Elektroden, Elektrodenkonfigurationen und Schockformen zur verbesserten Defibrillation setzt ein weitergehendes Verständnis der Vorgänge bei der Entstehung und Defibrillation von Kammerflimmern voraus. Der Einsatz optischer und elektrischer Mappingsysteme, Mikroelektroden und mathematischer Modelle ermöglicht die Erforschung der zugrunde liegenden Pathomechanismen. In sieben tierexperimentellen Arbeiten wurden die Pathomechanismen der Defibrillation und Entstehung von Herzrhythmusstörungen untersucht. Hierzu wurden verschiedene Mappingtechniken eingesetzt.

Elektrisches Mapping

Das in der Arbeitsgruppe von Prof Ideker, (Birmingham, Alabama) entwickelte Mappingsystem erlaubt die Registrierung von 528 bioelektrischen Signalen mit einer Frequenz von 2000 Hz pro Kanal [22-24]. Es stehen mehrere Mappingelektroden zur Verfügung.

— Epikardiale Sockelektrode (Abb. 1 und 2)
Die epikardiale Sockelektrode besteht aus 528 Einzelelektroden, die in elastisches Nylon eingebettet sind. Der Vorteil dieser Sockelektrode liegt darin, dass das gesamte Epikardium gleichzeitig erfasst werden kann. Dies erlaubt Aussagen über die epikardiale Lokalisation (early site) von ventrikulären Extrasystolen und Tachykardien. Das Auflösungsvermögen der epikardialen Sockelektrode beträgt 4-6 mm je nach Sockgröße. Der Nachteil ist, dass nur das Epikardium erfasst werden kann und keine Aussage über die endokardiale bzw. transmyokardiale Lokalisation von Rhythmusstörungen möglich ist.

Abb. 1: Im linken Bild ist die epikardiale Sockelektrode mit den Einzelelektroden sichtbar. Im rechten Bild ist die Sockelektrode in situ dargestellt.


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Abb. 2: Die linke Schemazeichnung stellt die Lokalisation der Sockelektrode in Relation zu einzelnen kardialen Strukturen dar (RA = rechter Vorhof, LAD = left anterior descendend). In beiden Schemazeichnungen markiert der schwarze Kreis (l) die Spitze des rechtsventrikulären endokardialen Stimulationskatheters.
Die rechte Schemazeichnung ist die sogenannte „Polar”-Ansicht. Die rechtsventrikuläre Basis (RVB), die linksventrikuläre Basis (LVB) und die LAD sind beschriftet. Die zur Auswertung notwendige Geometriedatei bedingt eine Spiegelung der rechts- und linksventrikulären Basis verglichen mit der linken Schemazeichnung. Die „Polar”-Ansicht wird zur Darstellung der epikardialen Aktivität verwendet.

— Transmyokardiale Nadelelektrode (Plunge needle, Abb. 3 und 4)
Nadelelektroden bestehen aus 3-6 Einzelelektroden, verteilt über die Nadellänge. Es stehen verschiedene Nadellängen für den rechten Ventrikel, den linken Ventrikel und das Septum zur Verfügung. Der Vorteil ist, dass diese Nadelelektroden eine transmyokardiale Erfassung der elektrischen Potentiale erlauben. Der Nachteil ist die invasive Platzierung mit lokalem Trauma (lokale Ischämie, Blutung) und die mögliche Störung des elektrischen Feldes.


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Abb. 3: Transmyokardiale Nadelelektroden im Größenvergleich. Linkes Bild: Nadelelektroden, die Einzelelektroden sind nicht sichtbar. Rechtes Bild: Die transmyokardialen Elektroden in situ.

Abb. 4: Das linke Schema zeigt den Aufbau und die Positionierung der Nadelelektroden (RVA = rechtsventrikulärer Apex, LVA = linksventrikulärer Apex). Die rechte Zeichnung zeigt die Nadelelektroden (schwarze Striche, die in das Myokard ragen) in „Explosions”-Ansicht (RV = rechter Ventrikel, LV = linker Ventrikel).


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Experimentelle Untersuchungen

Im Rahmen der Vorbereitung der tierexperimentellen Arbeiten wurde ein Buchbeitrag zur Pathophysiologie der Dispersion der Refraktärzeit bei mono- und biphasischen Schockformen verfasst. In diesem Buchbeitrag wird auf die verschiedenen Modelle der Defibrillation und auf das Entstehen von Kammerflimmern eingegangen.

Die folgenden sieben tierexperimentellen Arbeiten wurden in enger Zusammenarbeit mit Dr. Chattipakorn durchgeführt und beschäftigen sich mit dem Entstehen und der Defibrillation von Kammerflimmern. Die experimentellen Daten zeigen, dass Kammerflimmern fokal und initial geordnet entsteht (Veröffentlichung 3.2.-3.6.). In diesem Tiermodell breitet sich Kammerflimmern von einem Fokus ausgehend in einer geordneten Welle aus. Diese Ordnung zerfällt nach 500-1000 ms und es entstehen multiple Foci und Wellenfronten. Im Gegensatz zu einer Kammertachykardie liegt initial kein Reentry vor.

In den tierexperimentellen Studien gibt es weiterhin Anhalte, dass sich das initiale Entstehen durch Modifikation im Endomyokard (Purkinje-System) des linken Ventrikels beeinflussen lässt. Diese Ergebnisse werden unter Punkt 4 der Habilitationsschrift weitergehend diskutiert. Einschränkend ist bei diesen Arbeiten, dass sie in einer akuten Messsituation und am herzgesunden Tier durchgeführt wurden. Unklar ist, wieweit sich diese Daten auf Herzen mit einer strukturellen Myokardschädigung übertragen lassen.

In einer weiteren Arbeit wurde deshalb die epikardiale Aktivierung bei Tieren mit einer chronischen nicht-ischämischen (dilatativen) Kardiomyopathie untersucht (Veröffentlichung 3.7.). Hierbei konnte gezeigt werden, dass die chronische Herzinsuffizienz mit erhöhtem linksventrikulärem enddiastolischen Druck die epikardiale Aktivierungszeit verlängert, aber ein akuter Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen Druckes (z.B. ausgelöst durch eine Extrasystole) die epikardiale Aktivierungszeit verkürzt. Diese Kombination kann die Heterogenität der Aktivierung vergrössern und damit ein Substrat für einen Reentry bilden.

Parallel zu diesen Untersuchungen erfolgte die Entwicklung eines Tiermodells mit ischämischer Kardiomyopathie und einem erhöhten Risiko für den Plötzlichen Herztod (Veröffentlichung 3.8.). Angestrebt ist das chronische Mapping von spontan-auftretenden malignen Herzrhythmusstörungen.


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3.1.  Fotuhi P, Zhou X, Knisley S, Ideker R. Effects of monophasic and biphasic defibrillation shocks on dispersion of ventricular depolarization and repolarization, in Franz M (ed.): Monophasic Action Potentials: Bridging Cell and Bedside. Futura Inc, NY 2000. p. 781-803

Dieser Buchbeitrag beschäftigt sich mit den Effekten elektrischer Stimulation und Defibrillation auf das Aktionspotential und die Refraktärperiode.

Durch einen Defibrillationsschock kann es zur Verlängerung der Refraktärzeit der Myokardzelle kommen. Diese Verlängerung der Refraktärzeit jeder einzelnen Myokardzelle ist abhängig von der Schockform (mono- oder biphasisch), dem Repolarisations-/Depolarisationszeitpunkt (d.h. wann der Schock die Zelle erregt) und von der Schockstärke. Die Schockfelddichte ist am größten direkt an der Schockelektrode und fällt mit zunehmendem Abstand zur Schockelektrode hin ab. Aus diesem Abfall der Schockfelddichte ergibt sich der Potentialgradient. So kann z.B. ein Defibrillationsschock das Aktionspotential einer Zelle in einem Myokardbereich mit hoher Schockfelddichte deutlich verlängern. Hingegen kann derselbe Schock das Aktionspotential einer anderen Zelle in einem Myokardbereich mit niedriger Schockfelddichte unverändert lassen. Durch die unterschiedliche Beeinflussung des Aktionspotentials in den verschiedenen Myokardarealen kann die Dispersion der Refraktärität im Myokard zunehmen. Auch kann es durch die defibrillationsschockbedingte Verlängerung der Refraktärität zu einem temporären elektrischen unidirektionalen Block im Myokard kommen. Die Zunahme der Dispersion der Refraktärität und das Auftreten eines unidirektionalen Blockes können zum Entstehen eines „Kritischen Punktes“ führen (siehe auch Kapitel 4, „Diskussion“), wodurch es wiederum zum Entstehen von Herzrhythmusstörungen kommen kann.


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3.2.  Chattipakorn N, Fotuhi P, Sreenan K, White B, Ideker R. Pacing after shocks stronger than the upper limit of vulnerability: impact on fibrillation induction. Circulation 2000;101:1337-1343

Die 5 nachfolgenden tierexperimentellen Arbeiten basieren auf den in dem vorangegangen Buchbeitrag beschriebenen Konzeptes des „Kritischen Punktes“ als Entstehungsmechanismus von Herzrhythmusstörungen.

Ein Schockimpuls, abgegeben während der vulnerablen Phase der T-Welle, kann Kammerflimmern auslösen. Überschreitet der Schockimpuls allerdings eine bestimmte Stärke, dann löst der Schock kein Kammerflimmern mehr aus (obere Grenze der Vulnerabilität = upper limit of vulnerability = ULV). Diese ULV-Schocks sind ein Modell zur Untersuchung des Entstehens von Kammerflimmern.

Bei 6 Schweinen wurde mittels „Sock“-Elektrode das epikardiale Aktivierungsmuster nach ULV-Schocks untersucht. Im ersten Versuchsschritt wurde versucht durch ULV-Schocks Kammerflimmern auszulösen, was nicht gelang. Im zweiten Schritt wurde versucht bei diesen Tieren mittels programmierter ventrikulärer Stimulation (drei Extrastimuli analog einer klinischen elektrophysiologischen Untersuchung) Kammerflimmern zu induzieren. Auch dies gelang bei den herzgesunden Tieren nicht. Im dritten Schritt erfolgte die Kombination von ULV-Schock mit anschließender programmierter Stimulation. Durch diese Kombination, Schock und post-Schock-Stimulation mit drei Extrastimuli, konnte Kammerflimmern induziert werden.

Erklärungsmechanismus ist, dass durch den ULV-Schock ein temporäres Substrat für z.B. einen unidirektionalen Block entsteht und dann durch die programmierte Stimulation auf dem Boden eines solchen Substrates ein „Kritischer Punkt“ als Ursache der Rhythmusstörungen auftritt.

Das epikardiale Aktivierungsmuster der Initiierung von Kammerflimmern zeigte zwei verschiedene Typen der Aktivierung 1) fokal (74%) und 2) Reentry (26%). Der Ursprung der epikardialen Aktivierung lag in diesem Tiermodell im Bereich der Spitze des linken Ventrikels.


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3.3.  Chattipakorn N, Fotuhi P, Zheng X, Ideker R. Left ventricular apex ablation decreases the upper limit of vulnerability. Circulation 2000;101:2458-2460

In der vorangegangen Studie konnte gezeogt werden, dass bei ULV-Schocks der Fokus für das Entstehen von Kammerflimmern im Bereich des linken Apex liegt. In dieser Arbeit an 5 Schweinen wurde untersucht, ob sich das Entstehen von Kammerflimmern durch Modifikation dieses linksventrikulären Apexbereiches beeinflussen lässt.

In diesem Tiermodell konnte durch Radiofrequenzablation das linksventrikuläre Endokard verändert und dadurch die Induzierbarkeit von Kammerflimmern signifikant gesenkt werden. Diese Untersuchung ist ein weiterer Hinweis, dass die elektrische Aktivierung im Bereich des linksventrikulären Apex eine wichtige Rolle beim Entstehen von Kammerflimmern spielt.


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3.4.  Chattipakorn N, Fotuhi P, Ideker R. Prediction of defibrillation outcome by epicardial activation patterns following shocks near the defibrillation threshold. J Cardiovasc Electrophysiol. 2000;11:1014-1021

Die beiden vorangegangen Arbeiten untersuchten den Entstehungsmechanismus von Kammerflimmern nach ULV-Schocks. Ein weiterer tierexperimenteller Ansatz zur Untersuchung von Kammerflimmern sind Defibrillationsschocks. Die Defibrillation von Kammerflimmern ist probabalistisch, d.h. Schocks mit niediger Energie haben eine geringere Wahrscheinlichkeit Kammerflimmern zu terminieren als Schocks mit höherer Energie. Die Energie, die benötigt wird, um immer sicher Kammerflimmern zu terminieren, wird als Defibrillationsschwelle oder ED 100% bezeichnet. Die Energiemenge, die ausreicht um in 50% der Versuche Kammerflimmern zu terminieren, wird als ED 50% bezeichnet.

In 5 Schweinen wurde Kammerflimmern induziert und nach 10 Sekunden ein Schock mit einer Defibrillationsenergie von ED 50% abgegeben. Dies wurde je Tier 10 mal wiederholt. Von den insgesamt 50 Defibrillationsversuchen waren 25 erfolgreich und 25 nicht erfolgreich. Bei allen Defibrillationsversuchen wurde die epikardiale Aktivierung mittel „Sock“-Elektrode gemappt. Es wurde untersucht, ob nach einem erfolglosen ED 50% Defibrillationsschock Kammerflimmern anhält oder erneut re-initiiert wird (Hypothese des „Kritischen Punktes“, siehe Diskussion). Weiterhin wurde untersucht, ob es in der epikardialen Aktivierung Hinweise zur Vorhersage der Erfolgswahrscheinlichkeit eines ED 50% Schocks gibt.

Die Daten zeigten, dass – zumindest soweit bei epikardialem Mapping erfassbar – Kammerflimmern nach ED 50% Schocks immer terminiert, aber in 50% der Fälle im linksventrikulären Apexbereich neu-initiiert wird. Durch die Bestimmung der Zykluslänge der ersten drei epikardialen Aktivierungen und die Bildung eines Quotienten (Overlapp-Index) war es möglich, den Erfolg oder Misserfolg eines Defibrillationsschocks vorherzusagen. Hier zeigte sich, dass mindestens 3 Zyklen notwendig sind, um Kammerflimmern neu zu initiieren.


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3.5.  Chattipakorn N, Fotuhi P, Ideker R. Pacing following shocks stronger than the defibrillation threshold: Impact on defibrillation outcome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2000;11:1022-1028

In den bisherigen tierexperimentellen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass Kammerflimmern durch ULV-Schocks und anschließender programmierter Stimulation mit 3 Extrastimuli induziert werden kann. Weiterhin wurde gezeigt, dass 3 Extraschläge notwendig sind, um nach einem ED 50% Schock Kammerflimmern neu zu initiieren. Die folgende Tierversuchsreihe baut auf diesen vorangegangenen Untersuchungen auf.

Erneut wurden an 5 Schweinen je 10 Defibrillationsschocks gegeben. Diesmal wurden ED 100% Schocks appliziert, d.h. jeder Schock terminierte sicher Kammerflimmern. Analog zu den Untersuchungen mit ULV-Schocks erfolgte auch in dieser Versuchsreihe eine programmierte Stimulation direkt nach dem Defibrillationsschock.

In dieser Untersuchung konnte, nachdem der Defibrillationsschock Kammerflimmern terminiert hatte, durch programmierte Stimulation post-Defibrillationsschock Kammerflimmern erneut initiiert werden. Wie in den bisherigen Versuchen waren 3 Extraschläge/-stimuli notwendig, um Kammerflimmern zu induzieren.

In diesem Modell zum Entstehen von Kammerflimmern konnten ebenfalls zwei Arten der epikardialen Aktivierung unterschieden werden: 1) fokal (88%) und 2) Reentry (12%). Die Initiierung der epikardialen Aktivierung lag auch in diesem Modell im Bereich der Spitze des linken Ventrikels.


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3.6.  Chattipakorn N, Fotuhi P, Chattipakorn SC, Ideker RE. Three-dimensional mapping of earliest activation after near-threshold ventricular defibrillation shocks. J Cardiovasc. 2003;14:65-9

Mittels „Sock“-Elektrode kann nur die epikardiale Aktivierung erfasst werden (siehe auch Seite 12). Unklar ist, ob die epikardial erfasste fokale Aktivierung wirklich fokal ist, oder ob es sich hier nur um einen „Austrittspunkt“ (exit-point) eines endokardialen und mid-myokardialen Reentry handelt.

An 6 Schweinen wurde erstmals mittels nicht-metallischer transmyokardialer Nadelelektroden untersucht, ob Kammerflimmern fokal entsteht oder ob es sich bei der vermeintlichen fokalen Entstehung nur um einen, durch die epikardiale Mappingtechnik bedingten Messfehler handelt.

In dieser Untersuchung wurden erneut ED 50% Defibrillationsschocks nach 10 Sekunden Kammerflimmern abgegeben. Dieses Modell wurde gewählt, um die spontane post-Schock-Aktivierung zu erfassen. Hier zeigte sich, dass das Kammerflimmern durch die Defibrillationsschocks immer terminiert, aber in 50% der Fälle im linksventrikulären Apexbereich neu-initiiert wurde. Durch die 3-D Mappingtechnik konnte erstmal gezeigt werden, dass die erste Aktivierung fokal im Bereich des linksventrikulären Apex entsteht. Der Hauptfokus lag im epikardialen Apexbereich (76±17%), in 16±12% lag der Fokus mid-myokardial und in 8±6% endokardial.

Diese 3-D Mappinguntersuchung bestätigt die in den epikardialen Mappingversuchen erhobenen Daten.


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3.7.  Fotuhi P, Chattipakorn N, Rollins D, Sims A, Bicknell J, Killingsworth C, Walcott G, Smith W, Ideker R. Effect of altering the left ventricular pressure on epicardial activation time in dogs with and without pacing-induced heart failure. J Intervent Cardiac Electrophys. 2000;4:561-568

Problematisch bei diesen Untersuchungen ist, dass sie am herzgesunden Tier in einer akuten Messsituation durchgeführt wurden. Unklar ist, wieweit sich diese Daten auf Herzen mit einer strukturellen Myokardschädigung wie z.B. bei Kardiomyopathie übertragen lassen.

In einer folgenden Arbeit wurde deshalb die epikardiale Aktivierung bei Tieren mit einer chronischen nicht-ischämischen (dilatativen) Kardiomyopathie untersucht. Die Untersuchung erfolgte an 6 Hunden, da Schweine aufgrund der deutlich höheren Sterblichkeit für ein solches chronisches Tiermodell nicht geeignet sind.

Durch schnelle ventrikuläre Stimulation wurde bei den Tieren eine Herzinsuffizienz induziert. Drei der sechs Hunde überlebten die Induktionsperiode nicht. Bei den verbleibenden Tieren konnte gezeigt werden, dass die chronische Herzinsuffizienz mit erhöhtem linksventrikulären enddiastolischen Druck die epikardiale Aktivierungszeit verlängert, aber ein akuter Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen Druckes (z.B. ausgelöst durch eine Extrasystole) die epikardiale Aktivierungszeit verkürzt. Diese Kombination kann die Heterogenität der Aktivierung vergrößern und damit ein Substrat für einen Reentry bilden.


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3.8.  Fotuhi P, Hill M, Rakow N, Hilpisch K, Taepke R, Grangaard R, Mulligan L, Chattipakorn N, Feeney D, Baumann G. Initial experience with an animal model of ischemic heart failure. eingereicht

In den bisherigen Untersuchungen wurde Kammerflimmern durch ULV-Schocks oder Defibrillationsschocks induziert. Hierbei handelt es sich um etablierte Modelle zur Entstehung von Kammerflimmern. Zum Verständnis der Pathomechanismen ist allerdings ein Modell mit spontanem Kammerflimmern vorteilhafter. Vor diesem Hintergrund entwickelten wir ein Tiermodell mit einer ischämischen Kardiomyopathie und einem erhöhten Risiko für den Plötzlichen Herztod.

Alle 6 Hunde überlebten den Vorderwandinfarkt und die schnelle ventrikuläre Stimulation zur Induktion der Herzinsuffizienz. In dem Nachbeobachtungszeitraum verstarben 2 der 6 Hunde am Plötzlichen Herztod mit dokumentiertem Kammerflimmern. Die verbleibenden vier Tiere zeigten eine stabile Herzinsuffizienz mit einer linksventrikulären Auswurfleistung unter 30%.

In einem solchen Tiermodell könnten neue Herzinsuffizienztherapieformen vor deren klinischer Prüfung evaluiert und spontan auftretendes Kammerflimmern mittels eines chronischen Mappingsystems untersucht werden.


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11.02.2004