Pharmakoepidemiologische Analyse zu
okulärer Hypertension, Offenwinkelglaukom und Katarakt
als unerwünschte Wirkungen von Glukokortikoiden

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach Klinische Pharmakologie

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Frau Dr. med. Edeltraut Garbe

geboren am 3.8.1955 in Braunschweig

Ärztin für Klinische Pharmakologie und Innere Medizin

Master of Science in Epidemiologie und Biostatistik

Präsident: Prof. Dr. Dr. h.c. H. Meyer

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. R. Felix

Eingereicht am: 23.4.1999

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. M. Wehling
2. Prof. Dr. med. P. A. Thürmann
3. Prof. Dr. med. N. Pfeiffer

Abstrakt

Die vorliegende Arbeit diskutiert methodische Aspekte und Ergebnisse eigener pharmakoepidemiologischer Untersuchungen zum Risiko von okulärer Hypertension, Glaukom und Katarakt unter verschiedenen Darreichungsformen von Glukokortikoiden. Prospektive Studien der frühen 60er Jahre haben gezeigt, daß die Verabreichung topischer Glukokortikoide am Auge bei ca. einem Drittel der Bevölkerung zu einem Augeninnendruckanstieg führt. Bei langdauernder Therapie kann sich ein Kortikosteroidglaukom entwickeln, das in seiner Symptomatik und den klinischen Befunden einem primären Offenwinkelglaukom entspricht.

Für orale Glukokortikoide untersuchten wir das Risiko von okulärer Hypertension und Ofenwinkelglaukom in einer großen Fall-Kontroll-Studie, die 9.793 augenärztliche Patienten mit neu diagnostizierter okulärer Hypertension und Offenwinkelglaukom einschloß und 38.325 augenärztliche Kontrollpatienten ohne diese Erkrankungen. Die Einnahme oraler Glukokortikoide war mit einem Risikoanstieg von über 40% verbunden. Es zeigte sich ein deutlicher Anstieg des Risikos mit zunehmender Glukokortikoid-Tagesdosis: Für Patienten, die mehr als 80 mg Hydrokortisonäquivalent pro Tag erhalten hatten, war das Risiko über 80% erhöht. Unsere Berechnungen zeigten, daß unter solch hohen Dosen 93 zusätzliche Fälle von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom pro 10.000 Patienten und Jahr auftreten können.

In derselben Fall-Kontroll-Studie analysierten wir auch das Risiko für inhalative und nasale Glukokortikoide. Zwar ist für diese Glukokortikoidformen das Risiko systemischer Glukokortikoidnebenwirkungen durch die topische Applikation deutlich reduziert, doch legen verschiedene klinisch-pharmakologische Untersuchungen nahe, daß inhalative Glukokortikoide in hoher Dosierung systemische Effekte ausüben können. Verschiedene Einzelfallberichte ließen ein erhöhtes Risiko von okulärer Hypertension und Glaukom für inhalative und nasale Glukokortikoide möglich erscheinen. Unsere Fall-Kontroll-Studie zeigte, daß inhalative Glukokortikoide, wenn sie in hohen Tagesdosen kontinuierlich über 3 Monate verabreicht werden, das Risiko von okulärer Hypertension und Offenwinkelglaukom um über 40% erhöhen. Wir beobachteten kein erhöhtes Risiko für nasale Glukokortikoide.

In einer weiteren Fall-Kontroll-Studie untersuchten wir das Kataraktrisiko für inhalative Glukokortikoide. Orale Glukokortikoide sind ein etablierter Risikofaktor für eine Katarakt. Für inhalative Glukokortikoide lagen widersprüchliche Studienergebnisse vor. Während mehrere kleine Studien an Kindern kein erhöhtes Risiko gezeigt hatten, war in einer großen populationsbasierten australischen Studie ein erhöhtes Kataraktrisiko unter inhalativen Glukokortikoiden beobachtet worden. Wir konnten das Ergebnis der australischen Studie in unserer Fall-Kontroll-Studie bestätigen, die 3.677 Fallpatienten und 21.868 Kontrollpatienten einschloß. Eine Verabreichung inhalativer Glukokortikoide über mehr als 3 Jahre führte zu einer Verdreifachung des Risikos einer Kataraktextraktion. Das Risiko war nur für hohe Dosen inhalativer Glukokortikoide statistisch signifikant erhöht, nicht jedoch für niedrige bis mittlere Tagesdosen.

Zusammengefaßt zeigen die Ergebnisse unserer Studien, daß inhalative Glukokortikoide in hoher Dosierung trotz topischer Applikation zu systemischen Glukokortikoidkomplikationen am Auge führen können. Dies läßt es geboten erscheinen, bei Patienten, die inhalative Glukokortikoide in hoher Dosierung erhalten, augenärztliche Kontrolluntersuchungen durchführen zu lassen.

Schlagwörter: Pharmakoepidemiologie, inhalative Glukokortikoide, orale Glukokortikoide, okuläre Hypertension, Glaukom, Katarakt

Abstract

This work presents methodological aspects and results of own pharmacoepidemiologic studies investigating the risk of ocular hypertension, glaucoma and cataract for different forms of glucocorticoids.. Prospective studies of the early 60ies have shown that administration of topical glucorticoids at the eye will lead to ocular hypertension in about one third of the population. If ophthalmic glucocorticoid treatment is prolonged, a corticosteroid glaucoma may develop which closely resembles primary open-angle glaucoma..

We investigated the risk of ocular hypertension or open-angle glaucoma for oral glucocorticoids in a large case-control-study which included 9,793 ophthalmology patients with newly diagnosed ocular hypertension or open-angle glaucoma and 38,325 ophthalmology patients without these diseases (controls). Intake of oral glucocorticoids led to an increase in risk by over 40%. The risk increased markedly with the daily dose of glucocorticoid. For patients who had received more than 80 mg hydrocortisone-equivalent per day, the risk was more than 80% elevated. Our calculations showed that for such high doses, 93 additional cases of ocular hypertension or glaucoma per 10,000 patients and year may be expected.

In the same case-control study, we analysed the risk of ocular hypertension and open-angle glaucoma for inhaled and nasal glucocorticoids. These forms of glucocorticoids have been developed to reduce the risk of systemic glucocorticoid complications by topical administration. Some clinical pharmacology studies have shown that high doses of inhaled glucocorticoids may cause systemic effects. Some published case reports suggested an increased risk of ocular hypertension and glaucoma for inhaled and nasal glucocorticoids. Our case-control study showed that high dose, continuous administration of inhaled glucocorticoids for more than 3 months increases the risk of ocular hypertension or open angle glaucoma by more than 40%. We did not observe an increased risk for nasal glucocorticoids.

In another case-control study, we investigated the risk of cataract for inhaled glucocorticoids. Oral glucocorticoids are an established risk factor for cataract. For inhaled glucocorticoids, there have been contradictory results from several studies. Whereas some small studies in children did not show an increased risk, a population-based larger study from Australia demonstrated an elevated risk. We confirmed this increase in risk in our case-control study which included 3,677 elderly cases and 21,868 elderly controls. We observed a more than 3-fold risk of cataract extraction in patients who had been treated with inhaled glucocorticoids for more than three years. The risk was significantly increased only for high daily doses of glucocorticoids, but not for low-to-medium doses.

In summary, the results of our studies show that high doses of inhaled glucocorticoids despite their topical administration may lead to systemic complications of glucocorticoids at the eye. Therefore it is recommended to have patients who are prescribed high daily doses of inhaled glucocorticoids examined by an ophthalmologist.

Keywords: Pharmacoepidemiology, inhaled glucocorticoids, oral glucocorticoids, ocular hypertension, glaucoma, cataract

Diese Habilitationsschrift basiert auf dem Inhalt der nachfolgenden Veröffentlichungen (V), die im Appendix zusammengestellt sind:

V 1: Heinemann LAJ, Garbe E. Cardiovascular Risks Associated with Oral Contraceptives. In: Rabe T, Runnebaum B (eds.). Fertility Control – Update and Trends. Springer Verlag Berlin Heidelberg 1999: 91-119

V 2: Heinemann LAJ, Garbe E. Third generation oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Middle East Fertility Society Journal 1998; 3: 29-34

V 3: Garbe E, Müller-Oerlinghausen B. Datenbanken im Ausland für die Arzneimittelforschung nach der Zulassung. Ein Modell auch für Deutschland? Deutsches Ärzteblatt 1998,49: 3138-3143

V 4: Garbe E, LeLorier J, Boivin J, Suissa S. Risk of ocular hypertension or open-angle glaucoma in elderly patients on oral glucocorticoids. Lancet 1997; 350: 979-982

V 5: Garbe E, LeLorier J, Boivin J, Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and the risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997; 277: 722-727

V 6: Garbe E, Boivin J, LeLorier J, Suissa S. Selection of controls in database case-control studies: Glucocorticoids and the risk of glaucoma. J Clin Epidemiol 1998; 51: 129-135

V 7: Garbe E, Suissa S. Inhaled glucocorticoids and the risk of cataracts (letter). New Engl J Med 1997; 337: 1555

V 8: Garbe E, LeLorier J, Suissa S. Association of inhaled corticosteroid use with cataract extraction in elderly patients. JAMA 1998, 280: 539-543

Die Arbeiten sind im Appendix zusammengestellt. Für die einzelnen Kapitel wird in der Überschrift angegeben, auf welche Veröffentlichungen (V) sie sich beziehen

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25.10.2005