1 ZUSAMMENFASSUNG

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Gegenstand der Pharmakoepidemiologie ist die wissenschaftliche Untersuchung von Anwendung, Nutzen und Risiken von Arzneimitteln nach Markteinführung in der breiten Bevölkerung. Für ihre Forschung bedient sich die Pharmakoepidemiologie des Instrumentariums epidemiologischer Methoden. Epidemiologische Beobachtungsstudien ermöglichen die Untersuchung seltener unerwünschter Arzneimittelwirkungen, stellen jedoch hohe methodische Anforderungen zur Vermeidung systematischer Fehler (Bias). Spezifische Möglichkeiten für Bias in pharmakoepidemiologischen Studien werden charakterisiert. Eine wichtige Datenquelle für die pharmakoepidemiologische Forschung in Nordamerika und verschiedenen Ländern Europas sind große Gesundheitsdatenbanken. Vorteile und Limitationen pharmakoepidemiologischer Forschung mit diesen Datenbanken werden dargestellt. Ergebnisse von zwei eigenen pharmakoepidemiologischen Fall-Kontroll-Studien werden präsentiert, in denen das Risiko von okulärer Hypertension, Offenwinkelglaukom und Katarakt für verschiedene Glukokortikoid-Darreichungsformen anhand der Daten einer großen kanadischen Gesundheitsdatenbank analysiert wurde.

Im Gegensatz zu topisch applizierten Glukokortikoiden am Auge ist das Risiko von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom für orale, inhalative und nasale Glukokortikoide bisher nur unzureichend charakterisiert. Für orale Glukokortikoide zeigten retrospektive Studien zwar eine Erhöhung des mittleren Augeninnendrucks um im Schnitt 1,6-1,8 mm Hg, doch fehlten bisher Untersuchungen, in denen das Risiko von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom als klinische Endpunkte mit ausreichender statistischer Macht analysiert werden konnten. Auch wiesen die bisherigen Studien widersprüchliche Ergebnisse zum Einfluß der Glukokortikoid-Dosis und -Therapiedauer auf den Augeninnendruck auf. Unsere populationsbasierte Fall-Kontroll-Studie schloß 9.793 Fallpatienten mit inzidenter okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom und 38.325 Kontrollpatienten ein. Die Einnahme oraler Glukokortikoide zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (Indexdatum) erhöhte das Risiko von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom um 41%. Ein erhöhtes Risiko war bereits in den ersten Monaten einer oralen Glukokortikoid-Therapie nachweisbar. Mit zunehmender Dosis oder Dauer der Therapie im ersten Behandlungsjahr kam es zu einem Anstieg des Risikos. Für hohe Dosen oraler Glukokortikoide (> 80 mg Hydrokortison-Äquivalent) betrug die Risikoerhöhung beinahe 90%. Zwei Wochen nach Absetzen der Therapie war das Risiko nicht länger signifikant erhöht. Theorien zu Pathomechanismen der Glukokortikoid-induzierten okulären Hypertension werden diskutiert.

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In der Literatur sind mehrere Einzelfälle publiziert, in denen die Therapie mit inhalativen und nasalen Glukokortikoiden mit der Entwicklung einer okulären Hypertension oder eines Offenwinkelglaukoms assoziiert war. Dieser Zusammenhang wurde bisher nicht in systematischen epidemiologischen Studien untersucht. Im Rahmen unserer Fall-Kontroll-Studie analysierten wir das Risiko von okulärer Hypertension und Offenwinkelglaukom für inhalative und nasale Glukokortikoide. Eine längerfristige kontinuierliche Einnahme (>3 Monate) hoher Dosen inhalativer Glukokortikoide führte zu einer Risikoerhöhung um 44%, nicht jedoch eine längerfristige Einnahme niedriger-mittlerer Dosen. Nasal applizierte Glukokortikoide erhöhten auch bei längerer Verabreichungsdauer nicht das Risiko. Diese Ergebnisse werden mit den Beobachtungen von Studien verglichen, in denen andere Endpunkte zur Charakterisierung des systemischen Nebenwirkungspotential inhalativer und nasaler Glukokortikoide gemessen wurden. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Unterschiede einzelner Glukokortikoid-Wirkstoffe werden dargestellt und im Hinblick auf Risikounterschiede diskutiert.

In unserer Fall-Kontroll-Studie stellte die valide Selektion von Kontrollpatienten hohe methodische Anforderungen. Bei primärer Studienbasis (wie in unserer Studie) werden Kontrollen häufig als Zufallstichprobe unter allen Patienten ausgewählt, die nicht die Fallerkrankung aufweisen (‚Bevölkerungskontrollen‘). Demgegenüber definierten wir in unserer Studie Kontrollpatienten als Patienten mit augenärztlichen Untersuchungen (‚ophthalmologische Kontrollen‘). Durch Selektion einer zweiten Kontrollgruppe (Bevölkerungskontrollen) belegten wir empirisch, daß diese Wahl von Kontrollen zu Selektionsbias und einer dramatischen Risikoüberschätzung für okulär applizierte Glukokortikoide geführt hätte. Für nasale Glukokortikoide wäre das Risiko ebenfalls, wenn auch in geringerem Maße, überschätzt worden. Als Gründe hierfür werden der asymptomatische Verlauf von okulärer Hypertension und Offenwinkelglaukom und häufigere augenärztliche Untersuchungen bei Patienten mit okulärer und nasaler Glukokortikoid-Therapie diskutiert. Weitere methodische Überlegungen zur Studie werden dargestellt.

In der zweiten Fall-Kontroll-Studie untersuchten wir das Kataraktrisiko unter inhalativer Glukokortikoid-Therapie. Orale Glukokortikoide sind ein etablierter Risikofaktor für die Entwicklung einer posterior subkapsulären Katarakt. Für das Risiko inhalativer Glukokortikoide liegen widersprüchliche Studienergebnisse vor. Mehrere, meist kleine Studien beobachteten kein erhöhtes Kataraktrisiko unter inhalativer Glukokortikoid-Therapie. Demgegenüber wurde in einer großen australischen Querschnittsstudie ein erhöhtes Kataraktrisiko unter Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden beschrieben. Die von uns durchgeführte populationsbasierte Fall-Kontroll-Studie mit 3.677 Fallpatienten (Kataraktextraktion) und 21.686 Kontrollpatienten bestätigte ein erhöhtes Kataraktrisiko für inhalative Glukokortikoide. Patienten, die im Beobachtungszeitraum keine Verschreibungen oraler Glukokortikoide erhalten hatten, wiesen nach über 3-jähriger kumulativer Therapiedauer eine mehr als dreifache Risikoerhöhung auf. Bei Analyse des Risikos in Abhängigkeit von der durchschnittlichen Tagesdosis und Therapiedauer mit inhalativen Glukokortikoiden zeigte sich ein erhöhtes Risiko nur für eine längerdauernde hochdosierte Glukokortikoid-Therapie. Eine längerfristige Therapie mit niedrigen-mittleren Tagesdosen inhalativer Glukokortikoide führte demgegenüber nicht zu einer signifikanten Risikoerhöhung. Methodische Aspekte dieser Studie werden diskutiert und Theorien zum Pathomechanismus der Kortikosteroidkatarakt dargestellt. Weitere Perspektiven für die Forschung werden diskutiert.


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25.10.2005