2 GEGENSTAND UND FORSCHUNGSMETHODEN DER PHARMAKOEPIDEMIOLOGIE (V1,V2,V3)

2.1 Pharmakoepidemiologie als Disziplin der Arzneimittelforschung nach der Zulassung

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Die moderne Medizin verfügt über sehr viel wirksamere Medikamente als in früheren Jahren. Diese tragen wesentlich zu einer verbesserten medizinischen Versorgung der Bevölkerung bei. Jede wirksame Arzneimitteltherapie beinhaltet jedoch auch ein Potential für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW). Obwohl in den klinischen Studien vor Marktzulassung (Phase I-III-Studien) Wirkungen und Nebenwirkungen eines Medikaments intensiv erforscht werden, ist der Kenntnisstand über das pharmakologische Profil und insbesondere die Anwendungssicherheit eines Arzneimittels bei Zulassung begrenzt. Viele der nach Abschluß der Phase III noch verbleibenden offenen Fragen können erst beantwortet werden, wenn das Arzneimittel breiter verfügbar ist. Diese Situation hat in den letzten Jahren zur Entwicklung der Pharmakoepidemiologie als eigenständiger neuer Forschungsdisziplin geführt.

Gegenstand der Pharmakoepidemiologie ist die wissenschaftliche Untersuchung von Anwendung, Nutzen und Risiken von Arzneimitteln nach Markteinführung in der breiten Bevölkerung. Einen Schwerpunkt stellt die Erforschung von Arzneimittelrisiken dar. Aufgrund der begrenzten Patientenzahl in den Phase I-III-Studien (meist <5.000) werden seltene und schwere UAW vor Markteinführung eines Arzneimittels oft nicht erfaßt.81 Statistisch gesehen ist z.B. die Wahrscheinlichkeit, bei Exposition von 5.000 Patienten eine UAW mit einer wahren Inzidenz von 1 in 10.000 wenigstens einmal zu beobachten, kleiner als 40% und bei einer UAW mit einer wahren Inzidenz von 1 in 100.000 sogar kleiner als 5% (berechnet nach Angaben aus 266). Manifestiert sich ein schweres unerwünschtes Ereignis erstmalig nach Markteinführung, so ist es auf Grund der spärlichen Datenlage oft nicht möglich, die Kausalität zwischen unerwünschtem Ereignis und Medikament zu beurteilen bzw. die Inzidenz oder Höhe des Risikos zu quantifizieren.80 Derartige Fragen können mit pharmakoepidemiologischen Studien untersucht werden. Die Ergebnisse dieser Studien liefern wichtige Erkenntnisse für die Nutzen-Risiko-Bewertung eines Medikamentes und Grundlagen für Empfehlungen, Indikationen einzuschränken, Kontraindikationen zu erweitern oder sogar eine Marktrücknahme aus Sicherheitsgründen zu veranlassen.

Pharmakoepidemiologische Studien bieten darüberhinaus die Möglichkeit, die Sicherheit (und Wirksamkeit) eines Arzneimittels in repräsentativen Patientenpopulationen zu untersuchen. Klinische Studien sind häufig durch eine starke Selektion der Studienpatienten limitiert und wenig repräsentativ für die Gruppe von Erkrankten, bei der das Arzneimittel nach Markteinführung tatsächlich zur Anwendung kommt.81 Kinder, Schwangere, alte oder multimorbide Patienten sind z.B. häufig von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Die in pharmakoepidemiologischen Untersuchungen ermittelte Inzidenz von UAW kann deshalb als ‚wirklichkeitsnäher‘ bezeichnet werden als diejenige aus klinischen Studien.

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Die zeitliche Begrenzung der klinischen Studien vor Zulassung ermöglicht es nicht, unerwünschte Wirkungen eines Arzneimittels mit langer Latenzzeit zu entdecken.81,268 Ein besonders krasses Beispiel hierfür ist die Einnahme von Diethylstilbestrol zur Abortprophylaxe in der Schwangerschaft. Erst 20 Jahre später wurde bei den In-utero exponierten Töchtern ein vermehrtes Vorkommen von Vaginal- und Zervixkarzinomen beobachtet.121 Andere Arzneimittel führen nur bei Langzeiteinnahme zu bestimmten unerwünschten Ereignissen. Zum Beispiel beobachteten wir ein erhöhtes Leberzellkarzinomrisiko unter oralen Kontrazeptiva (OC) nur bei Frauen, die OC über mehrere Jahre eingenommen hatten.118 Es liegt auf der Hand, daß solche UAW nicht im Rahmen klinischer Studien beobachtet werden können.

Mit ihrem bevölkerungsorientierten Ansatz erweitert die Pharmakoepidemiologie das klinische Basiswissen über ein Arzneimittel aus den Studien vor Zulassung und hat sich in verschiedenen Ländern zu einem wichtigen Teilgebiet der klinischen Pharmakologie entwickelt. Renommierte internationale Fachzeitschriften für klinische Pharmakologie haben eigenständige Rubriken für pharmakoepidemiologische Studien eingerichtet. In Deutschland hat sich die Pharmakoepidemiologie als eigenständige Forschungsdisziplin erst in den letzten Jahren zunehmend entwickelt. In den angelsächsischen Ländern und in Schweden handelt es sich dagegen um eine etablierte Disziplin, deren Anfänge dort auf das Ende der sechziger Jahre zurückgehen.

2.2 Methodische Ansätze in der Pharmakoepidemiologie

Für ihre Forschung bedient sich die Pharmakoepidemiologie des Instrumentariums epidemiologischer Methoden. Die klassischen Instrumente zur Generierung des Verdachts auf eine UAW basieren auf Einzelfallberichten und Fallserien, ergänzt durch sog. Monitoring- oder Surveillance-Studien, in denender Krankheitsverlauf arzneimittelexponierter Patienten in Beobachtungspraxen oder -kliniken über längere Zeit dokumentiert wird. Die im Rahmen der verschiedenen Spontanberichterfassungssysteme erfolgenden Einzelfallmeldungen von UAW sind jedoch aufgrund des unzureichenden Meldeverhaltens der Ärzte (Underreporting) und der Beeinflussung des Meldeverhaltens durch Berichterstattung in den Medien (Reporting oder Media Bias) nur sehr eingeschränkt zu verwerten und ermöglichen es in der Regel nicht, eine vergleichende Risikoabschätzung zwischen verschiedenen Medikamenten vorzunehmen.82,106 Hierfür sind systematische Studienansätze erforderlich wie z.B. analytische Kohortenstudien oder Fall-Kontroll-Studien. Neuere Studiendesigns wie z.B. das Case-Crossover-Design181 oder Case-Time-Control-Design269 sind an spezifische Voraussetzungen gebunden und wurden bisher nur selten in der pharmakoepidemiologischen Forschung eingesetzt. Im folgenden soll deshalb nur auf Fall-Kontroll-Studien und Kohortenstudien als die wesentlichen methodischen Instrumente der Pharmakoepidemiologie eingegangen werden.

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Bei der analytischen Kohortenstudie werden Gruppen von Patienten mit unterschiedlichem Expositionsstatus (Kohorten) über einen zumeist längeren Zeitraum beobachtet, um das Neuauftreten eines (oder mehrerer) interessierender Ereignisse zu messen. Neben der Berechnung des relativen Risikos ermöglicht dieser Studientyp auch eine Bestimmung der Inzidenz von UAW. Man unterscheidet die sog. prospektive Kohortenstudie (‚concu r rent prospective cohort study’) mit Beobachtungsbeginn in der Gegenwart von der historischen Kohortenstudie (‚historic prospective cohort study’) mit zurückverlegtem Beginn der Kohorte. Prospektive Kohortenstudien eignen sich nur für die Untersuchung relativ häufiger Ereignisse, da für die Abklärung seltener Arzneimittelrisiken exorbitant hohe Patientenzahlen notwendig werden. Zum Beispiel werden bei einer Hintergrundinzidenz eines Ereignisses von 1 in 1.000 mehr als 31.000 exponierte Patienten und ebensoviele Vergleichspatienten benötigt, um eine Verdopplung des Risikos einer UAW mit 5%-iger Irrtumswahrscheinlichkeit und 90%-iger Power zu erkennen, bei einer Hintergrundinzidenz von 1 in 10.000 steigt diese Zahl auf über 315.000 Patienten für jede Kohorte.267 Eine Untersuchung seltener UAW im Rahmen einer Kohortenstudie ist deshalb in der Regel nur als historische Kohortenstudie denkbar, wenn die benötigten großen Datenmengen bereits zur Verfügung stehen, wie z.B. bei der pharmakoepidemiologischen Forschung mit großen Gesundheitsdatenbanken. Da der Untersucher in dieser Situation (anders als bei einer prospektiven Kohortenstudie) keinen Einfluß auf die Datenerhebung hat, ist das Potential für systematische Fehler (Bias) bei diesem Design ähnlich wie bei einer Fall-Kontroll-Studie.

Eine Fall-Kontroll-Studie kommt häufig bei der Untersuchung seltener Arzneimittelrisiken zum Einsatz, da sie eine effiziente Stichprobenauswahl aus der zu untersuchenden Population darstellt.291 In einer Fall-Kontroll-Studie vergleicht man eine Gruppe von Erkrankten, die Fälle, mit einer Gruppe von Nichterkrankten, den Kontrollen, hinsichtlich einer zeitlich vorausgegangenen Exposition durch einen oder mehrere Risikofaktoren. Im Gegensatz zur Kohortenstudie ist bei einer Fall-Kontroll-Studie keine longitudinale Beobachtung der gesamten Kohorte oder Population notwendig, um Fälle (oder Ereignisse) zu erfassen, woraus sich die höhere Effizienz und sehr viel geringere Patientenzahl für diesen Studientyp erklärt. In einer Fall-Kontroll-Studie kann das relative Risiko für eine Vielzahl von Arzneimitteln innerhalb derselben Studie ermittelt werden155, allerdings ist in krankenhausbasierten Fall-Kontroll-Studien keine Bestimmung der Inzidenzrate eines Ereignisses möglich.182 Durch ihr retrospektives Design ermöglichen Fall-Kontroll-Studien eine relativ rasche Abklärung von Arzneimittelrisiken mit langer Latenzperiode, für deren Bestimmung anderenfalls jahrelange prospektive Untersuchungen notwendig wären.155

2.3 Systematische Fehler (Bias)

Beobachtungsstudien beinhalten verschiedene Möglichkeiten für systematische Fehler230, die zu einer Fehleinschätzung der untersuchten Assoziation zwischen Exposition und Ereignis führen können. Ihre Vermeidung macht eine sorgfältige Studienplanung und –durchführung erforderlich. Systematische Fehler werden im allgemeinen in die folgenden vier Kategorien eingeteilt: Auswahlverzerrung der Studienpopulation (‚Selektionsbias‘), Fehler bei der Messung von Exposition, Ereignis oder Störfaktoren (‚Informationsbias‘), Verzerrung durch einen in der Analyse nicht berücksichtigten dritten Faktor (‚Confounding Bias‘) und fälschlich umgekehrte Schlußfolgerung hinsichtlich der Kausalität von Exposition und Ereignis (‚protopathisches Bias‘).155

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In pharmakoepidemiologischen Studien stellen darüberhinaus Indikation, Kontraindikation und Verschreibungsverhalten der Ärzte wesentliche Einflußgrößen dar, die bei der Planung und Analyse jeder Studie zu berücksichtigen sind. Im Gegensatz zu anderen Bereichen der Epidemiologie, in denen die Erforschung von Risikofaktoren am sonst häufig gesunden Menschen erfolgt, setzt der Risikofaktor Pharmakotherapie einen kranken Patienten voraus, dessen Erkrankung bei der Ermittlung eines Arzneimittelrisikos mit zu berücksichtigen ist. Die spezifischen Besonderheiten für systematische Fehler in pharmakoepidemiologischen Studien sollen kurz Erwähnung finden, da ihre Vermeidung zusätzliche Anforderungen an die Studienplanung und –durchführung stellt.

2.3.1 Verzerrung durch die Indikation (‚Confounding by Indication‘)

Ein ‚Confounder‘ ist in der Epidemiologie definiert als ein Störfaktor, der (unabhängig von der Exposition) einen Risikofaktor für ein Ereignis (‚Outcome‘) darstellt und korreliert ist zur Exposition, ohne Teil der Ereigniskette zwischen Exposition und Outcome zu sein155 (Abb. 1).

Abb. 1. Mechanismus von ‚Confounding‘

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Ein ‚Confounding by Indication‘ ist zu befürchten, wenn die zur Arzneimitteltherapie führende Erkrankung selbst einen Risikofaktor für das Ereignis darstellt, da die Erkrankung notwendigerweise zur Arzneimitteltherapie korreliert ist.60 Diese Konstellation kann es unmöglich machen, das Risiko der Grunderkrankung von dem Risiko der Arzneimitteltherapie zu trennen. Zum Beispiel wurde in einigen epidemiologischen Studien ein Diabetes mellitus als möglicher Risikofaktor für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ermittelt157,159, während in anderen Studien eine antidiabetische Therapie als Risikofaktor diskutiert wurde.161 Es ist in diesem Fall kaum möglich, Diabetes als Risikofaktor für HCC von einer antidiabetischen Therapie abzugrenzen, es sei denn, ein Risiko besteht nur für einzelne und nicht für alle Antidiabetika. Wird das Risiko der Grunderkrankung nicht berücksichtigt, kommt es zu einer Überschätzung des Risikos für die Arzneimitteltherapie.

Ein Sonderfall des ‚Confounding by Indication‘ ist die Verzerrung durch den Schweregrad der Erkrankung (‚Confounding by Disease Severity‘). Hierzu kann es kommen, wenn (1) die zu untersuchenden Medikamente bei verschiedenen Schweregraden der Erkrankung eingesetzt werden und (2) das Risiko des Ereignisses mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert ist. Dies ist z.B. zu befürchten, wenn ein Arzneimittel als wirksamer als die verfügbaren Vergleichspräparate vermarktet wird und deshalb bevorzugt bei schwerer erkrankten Patienten zur Anwendung kommt (‚Channeling Bias‘).19 Eine Verzerrung durch den Schweregrad der Erkrankung wurde z.B. als Ursache des beobachteten höheren Asthmamortalitätsrisikos unter Fenoterol im Vergleich zu Salbutamol angenommen.259 Eine eingehende Datenanalyse zeigte, daß Fenoterol vorzugsweise schwerer erkrankten Asthmatikern verordnet worden war.35

2.3.2 Verzerrung durch Kontraindikation (‚Confounding by Contraindication‘)

Zu einer Verzerrung in pharmakoepidemiologischen Studien kann es auch kommen durch Beachtung von (relativen) Kontraindikationen eines Medikamentes (‚Confounding by Contraindication‘). Gilt ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR) z.B. als weniger magenverträglich als ein anderes NSAR und wird deshalb in geringerem Umfang an Patienten mit Magenproblemen verordnet, so kann es sich beim Vergleich des Ulkusblutungsrisikos unter beiden Medikamenten als protektiv erweisen, wenn eine frühere Ulkusanamnese bzw. Magenprobleme bei den Patienten nur unvollständig erfaßt wurden.60 Ein ‚Confounding by Contraindication‘ wurde kürzlich als Ursache des beobachteten höheren Risikos venöser Thromboembolien (VTE) unter Gestoden- bzw. Desogestrel-haltigen OC (‚OC der dritten Generation‘) im Vergleich zu Levonorgestrel-haltigen OC (‚OC der zweiten Generation‘) diskutiert. In verschiedenen Untersuchungen wurde gezeigt, daß OC der dritten Generation bevorzugt Frauen mit einem höheren VTE-Risiko verschrieben wurden, da sie als sicherer galten als OC der zweiten Generation.119,120

2.3.3 Zeittrends im Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen

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Für Arzneimittel wird in der ersten Zeit nach Markteinführung oft ein scheinbar höheres Risiko beobachtet als nach jahrelanger Nutzung. Ein Teil dieser Risikoreduktion kann vermutlich auf eine größere Erfahrung im Umgang mit dem Medikament und Modifikationen der klinischen Praxis (z.B. Änderung der Dosis, Erweiterung von Kontraindikationen etc.) zurückgeführt werden.135 Zu der beobachteten Risikoreduktion scheint jedoch auch ein Kohorteneffekt beizutragen. Dieser beruht darauf, daß Patienten ein Medikament, das bei ihnen zu einer UAW geführt hat, häufig absetzen, während sie dasselbe Medikament bei guter Verträglichkeit in der Regel weiter benutzen werden. Befindet sich ein Medikament bereits längere Zeit auf dem Markt, so wird es vorwiegend von Patienten eingenommen, bei denen eine gute Verträglichkeit, d.h. ein geringeres Risiko für UAW besteht.193 Dieser Kohorteneffekt wurde empirisch für die Anwendung von NSAR belegt und wird auch als ‚Healthy User Bias‘ oder ‚Depletion of Susceptibles‘ bezeichnet.310

Beim Vergleich des Risikos zweier Medikamente kann der beschriebene Kohorteneffekt zu einer Risikoüberschätzung für das noch nicht lange auf dem Markt befindliche Arzneimittel führen, wenn die Dauer der Einnahme nicht in der statistischen Analyse berücksichtigt wird. Da die Dauer der Einnahme kein Confounder, sondern ein Effekt-Modifikator des Risikos ist, ist eine Adjustierung für die Dauer der Einnahme im statistischen Modell nicht adäquat, sondern es muß eine nach der Dauer stratifizierte Analyse durchgeführt werden.156,270 Die Möglichkeit eines ‚Healthy User Bias’ wurde kürzlich für das beobachtete höhere Risiko VTE unter OC der dritten Generation gegenüber OC der zweiten Generation diskutiert.119,169,170 Eine erweiterte Analyse der Daten der Transnationalen Studie zeigte, daß sich das Risiko für OC der zweiten und dritten Generation bei Erstnutzerinnen angleicht, wenn für die Dauer der Nutzung in der statistischen Analyse stratifiziert wird.270

2.3.4 Vorausgegangene Arzneimittelutilisation

Der Wechsel von einem Präparat auf ein anderes ist neben fehlender Wirksamkeit auch häufig Ausdruck einer Unverträglichkeitsreaktion.9 Es ist denkbar, daß Patienten, die häufig von einem Präparat auf ein anderes wechseln (sog. ‚Switcher‘), stärker zu Arzneimittelunverträglichkeiten neigen und deshalb ein höheres Risiko für UAW aufweisen als Patienten, die bei der Einnahme eines Präparates bleiben. Es ist deshalb bei dem Vergleich des Risikos von Arzneimitteln in pharmakoepidemiologischen Studien notwendig, die Arzneimittelutilisation der Patienten in der Vergangenheit zu erfassen und angemessen in der statistischen Analyse zu berücksichtigen.241,286


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25.10.2005