4 GLUKOKORTIKOIDE UND OKULÄRE HYPERTENSION UND OFFENWINKELGLAUKOM (V4,V5,V6)

4.1 Fallberichte und Studien zum Risiko okulär applizierter Glukokortikoide

↓11

Es ist seit langem bekannt, daß die Verabreichung topischer Glukokortikoide am Auge mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer okulären Hypertension einhergeht. Bereits 1954 beschrieb Francois eine gut dokumentierte Fallserie von 8 Patienten mit okulärer Hypertension unter Therapie mit Steroid-Augentropfen.88 Andere Fallberichte zeigten, daß sich bei langdauernder Augeninnendruckerhöhung durch okulär applizierte Steroide ein sog. Kortikosteroidglaukom entwickeln kann.47,52,53,101,142 Dieses entspricht in seiner Symptomatik und den klinischen Befunden in der Mehrzahl der Fälle dem eines primären Offenwinkelglaukoms (POWG).17 Wie beim POWG bleiben auch beim Kortikosteroidglaukom zentrale Sehfunktionen über lange Zeit erhalten. Die zunächst parazentral und peripher auftretenden Gesichtsfeldausfälle werden vom Patienten oft nicht wahrgenommen, so daß die Diagnose häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt wird. Selbst Erblindungen als Folge einer topischen Applikation von Glukokortikoiden am Auge wurden in der Literatur beschrieben.94,288

Das Risiko einer okulären Hypertension unter Verabreichung von Glukokortikoid-Augentropfen wurde in den 60er und 70er Jahren in einer Vielzahl prospektiver Studien charakterisiert.10,11,24,26,68,148,168,224,235,236,295 Untersucht wurden gesunde Probanden, Glaukompatienten und Verwandte ersten Grades von Glaukompatienten. Die Studienteilnehmer erhielten über mehrere Wochen Glukokortikoid-Augentropfen in eines der Augen, während das andere, unbehandelte Auge als Kontrolle diente. Bei circa 30% der gesunden Probanden zeigte sich nach 4-wöchiger Glukokortikoid-Augentropfenbehandlung ein Augeninnendruckanstieg um 6-15 mm Hg (‚Intermediate Responder‘) und bei 5% sogar um mehr als 15 mm Hg (‚High Responder‘), während bei 65% der Probanden nur ein geringer oder kein Augeninnendruckanstieg beobachtet wurde (‚Low Responder‘).10,12,17,24,26 Der Druckanstieg war in der Regel auf das behandelte Auge beschränkt und manifestierte sich häufig bereits nach der ersten Behandlungswoche, doch wurden hypertensive Augeninnendruckwerte oft erst nach mehrwöchiger Applikation beobachtet.11,26 In der Gruppe mit niedrigem Response Level hatte der Augeninnendruck nach 2 Wochen sein Maximum erreicht, während der Augeninnendruck in den Gruppen mit mittlerem und hohem Response Level auch nach 4 Wochen noch weiter anzusteigen schien.12,17 Die Dosis und relative glukokortikoide Potenz des Steroids erwiesen sich als bedeutsame Einflußfaktoren für den Druckanstieg16,142,148,196,224, nicht jedoch die Augeninnendruckwerte vor Behandlung.168 Nach Absetzen der Therapie normalisierte sich der Augeninnendruck in der Regel innerhalb von Tagen bis wenigen Wochen.17

↓12

Im Gegensatz zu Probanden zeigte sich bei nahezu allen Patienten mit POWG ein ausgeprägter Augeninnendruckanstieg unter Glukokortikoid-Augentropfen, und zwar unabhängig davon, ob ein Normaldruckglaukom oder ein hypertensives Glaukom vorlag.10 Der Druckanstieg war im Mittel deutlich höher als bei gesunden Probanden und erforderte oft eine Beendigung der Applikation bereits nach wenigen Wochen.10,24,26 Auch Verwandte ersten Grades von Patienten mit POWG wiesen häufiger einen Augeninnendruckanstieg auf als gesunde Probanden, allerdings weniger häufig und weniger stark ausgeprägt als die Glaukompatienten selbst.24 Patienten mit anderen Formen eines Glaukoms wie z.B. Engwinkelglaukom, sekundärem Glaukom oder kongenitalem Glaukom waren eher den Probanden vergleichbar.17

Die Vererbung der topischen Glukokortikoid-Sensitivität und die Beziehung zur Genese des POWG waren Gegenstand spezieller wissenschaftlicher Auseinandersetzungen. Becker postulierte einen monogen autosomal-rezessiven Erbgang für die Steroidsensitivität und Identität des verantwortlichen Gens mit demjenigen für POWG. Nach seiner Theorie repräsentiert der hohe Glukokortikoid-Response-Level phänotypisch das homozygote Allelpaar für POWG und der Intermediate-Response-Level phänotypisch das heterozygote Allelpaar.25 Diese Hypothese wurde in späteren Familien- und Zwillingsstudien nicht bestätigt.92,235,236 Armaly postulierte eine polygene Vererbung des POWG und nahm an, daß das Gen für die Vererbung der Glukokortikoid-Sensitivität nur eines aus der polygenen Vererbung des Glaukoms wäre.13,15 Andere Autoren konnten die Vererblichkeit der Steroid-Empfindlichkeit bei Untersuchungen an ein- und zweieiigen Zwillingen nicht bestätigen, woraus sie schlossen, daß andere als genetische Faktoren eine größere Rolle für die Entwicklung der Glukokortikoidsensitivität spielen.234-237

4.2 Untersuchung des Risikos für orale Glukokortikoide (V4)

4.2.1 Bisheriger Kenntnisstand

Bereits in den 50er und 60er Jahren wurde in verschiedenen Einzelfallberichten darauf verwiesen, daß auch orale Glukokortikoide eine okuläre Hypertension und ein Offenwinkelglaukom verursachen können.6,63,116,158,264 Für diese Darreichungsform ist das Risiko allerdings weniger gut untersucht, da kontrollierte prospektive klinische Studien fehlen. Einige retrospektive Untersuchungen zeigen jedoch, daß auch orale Glukokortikoide bei einem Teil der Patienten den Augeninnendruck erhöhen können.4,28,99,162,211,246,281,299 Eine Übersicht dieser zumeist relativ kleinen Studien gibt Tab. 1. Es wurden Patienten augenärztlich untersucht, die über unterschiedlich lange Zeiträume mit Glukokortikoiden behandelt worden waren. Die Untersuchungen schlossen verschiedene Patientengruppen ein, wie z.B. Patienten mit Asthma bronchiale, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Kollagenosen, Dermatosen, chronisch entzündliche Darmerkrankungen und nierentransplantierte Patienten. In einigen Studien wurden auch nicht Glukokortikoid-behandelte Patienten als Vergleichsgruppe augenärztlich untersucht.28,99,281,299 Die meisten Studien wurden bei Erwachsenen durchgeführt, eine Studie auch bei Kindern.281

↓13

In der Regel wurde der mittlere Augeninnendruck als Hauptzielparameter analysiert, da okuläre Hypertension und Offenwinkelglaukom zu selten auftraten, um sie als Endpunkte statistisch auszuwerten. Glukokortikoid-behandelte Patienten wiesen im Vergleich zu unbehandelten Patienten signifikant höhere mittlere Augeninnendruckwerte auf, die zwischen 1,6 und 1,8 mm Hg über dem mittleren Augeninnendruck der Kontrollgruppe lagen.28,99,281 In der bisher größten Studie von Williamson wurde bei 6 von 162 Patienten mit Glukokortikoid-Behandlung und bei 3 von 194 Patienten ohne Glukokortikoid-Behandlung eine okuläre Hypertension diagnostiziert.299 Allerdings läßt sich auch aus dieser Studie das Risiko einer okulären Hypertension nicht eindeutig quantifizieren, da der Augeninnendruck zwar bei allen Glukokortikoid-behandelten Patienten, jedoch nur bei 100 der 194 Patienten der Kontrollgruppe (63%) gemessen wurde. Aufgrund des asymptomatischen Verlaufs der okulären Hypertension ist es deshalb möglich, daß dieser Endpunkt in der Kontrollgruppe zu selten diagnostiziert wurde, was zu einer Überschätzung des Risikos für Glukokortikoid-behandelte Patienten führen würde.

Tab. 1: Studien zum Augeninnendruck und okulärer Hypertension/Glaukom unter oralen Glukokortikoiden

Studien ohne Vergleichsgruppe

Autor, Jahr

N (mit / ohne Steroide)

Alter

(Jahre)

Dauer der Behandlung

Mittlerer IOD ± STD (mit / ohne Steroide) in mm Hg

Pat. mit okulärer Hypertension oder Glaukom (behandelt / nicht behandelt)

Indikation für

Steroidtherapie

Lee, 1958305

13

40 – 69

7 Tage – 6 Jahre

20,35

Range: 13,5 – 26,5

1 Patient mit Offenwinkelglaukom

Asthma bronchiale

Paterson, 1966185

35

32-69

> 2 Jahre – 10 Jahre

rechtes Auge: 14,25 ± 3,2

linkes Auge: 15,43 ± 4,1

1 Patient mit okulärer Hypertension

Asthma, rheumatoide Arthritis, Dermatosen

Adhikari, 198227

62

25-60

Mittel: 36

3 Monate – 5 ½ Jahre

 

6 Patienten mit okulärer Hypertension

Nierentransplantation

Studien mit Vergleichsgruppe

Bernstein,1962138

48 / 41

 

1 Monat - > 4 Jahre

17,58 ± 4,12 / 16,08 ± 2,83

(p < 0,05)

 

rheumatoide Arthritis, Der-matosen, Asthma, Kolla-genosen

Williamson,1969163

162 / 194

18-83

0,5 Jahre - > 8 Jahre

Mittel: 3,15 Jahre

 

okuläre Hypertension: 6 Pat. / 3 Pat.*

Offenwinkelglaukom: 1 Pat. / 1 Pat.

vorwiegend rheumatoide Arthritis

Godel, 1972136

60 / 60

Mittel: 42

 

17,73 ± 3,38 / 16,00 ± 2,19

(p < 0,001)

 

Kollagenosen, hämatol. Erkrankungen, rheumatoide Arthritis, Asthma, Pemphigus

Tripathi,1992137

54 / 51

7-21

Mittel: 13,9

1 Monat – > 8 Jahre

15,62 ± 4,11 / 13,83 ± 2,42

(p < 0,01)

 

chronisch entzündliche

Darmerkrankungen

N= Anzahl der Patienten in Studie oder Behandlungsgruppe; IOD=intraokulärer Druck; STD=Standardabweichung
* Augeninnendruckmessungen wurden nur bei 63% der nicht Glukokortikoid-behandelten Patienten durchgeführt

Nur in wenigen Studien wurde der Einfluß von Dosis und Dauer der Glukokortikoid-Therapie auf den Anstieg des Augeninnendrucks analysiert und diese Studien gelangten zu widersprüchlichen Ergebnissen.28,99,281 Godel beobachtete einen Anstieg des mittleren Augeninnendrucks mit steigender Glukokortikoid-Dosis, nicht jedoch mit längerer Therapiedauer99, während Bernstein genau die umgekehrte Beziehung fand, d.h. einen Anstieg des Augeninnendrucks mit zunehmender Therapiedauer, nicht jedoch mit steigender Glukokortikoid-Dosis.28 Tripathi beobachtete innerhalb der Glukokortikoid-behandelten Gruppe keine signifikante Beziehung zwischen der Höhe des intraokulären Drucks und der kumulativen Glukokortikoid-Dosis, der Therapiedauer oder der Anzahl der Tage mit hoher Glukokortikoid-Dosis.281

4.2.2 Darstellung eigener Forschungsergebnisse und Diskussion

↓14

Um das Risiko von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom unter oralen Glukokortikoiden zu quantifizieren und den Einfluß der Glukokortikoid-Dosis und Therapiedauer auf das Risiko zu analysieren, führten wir eine große, populationsbasierte Fall-Kontroll-Studie in der kanadischen Provinz Quebec durch. Grundgesamtheit für unsere Studie waren alle >65-jährigen Einwohner der Provinz. Als Datenquelle nutzten wir die administrative Gesundheitsdatenbank der Provinz Quebec, in der Diagnosen, Arzneimittel, diagnostische Maßnahmen und therapeutische Eingriffe für alle über 65 Jahre alten Einwohner der Provinz (>750.000) erfaßt sind. Diese Datenbank wurde in der Vergangenheit häufig für die Untersuchung pharmakoepidemiologischer Fragestellungen benutzt. In einer Validierungsstudie wurde ein hoher Grad an Vollständigkeit und Akkuratheit der Arzneimitteldaten in der Datenbank demonstriert.272 Für unsere Studie benutzten wir eine 20%-ige Zufallsstichprobe der Datenbank aus den Jahren 1990-92 und eine 10%-ige Zufallsstichprobe aus den Jahren 1987-94. Doppelt vorkommende Patienten wurden nur einmal berücksichtigt.

Wir identifizierten 9.793 augenärztliche Patienten mit inzidenter okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom (Fälle) und 38.325 augenärztliche Patienten ohne diese Erkrankungen (Kontrollen). Diese große Zahl von Studienpatienten ermöglichte erstmalig eine Quantifizierung des Risikos von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom unter oralen Glukokortikoiden mit ausreichender statistischer Macht. Die Einnahme von oralen Glukokortikoiden innerhalb der letzten 14 Tage vor dem Indexdatum führte zu einer 41%-igen Erhöhung des Risikos. Es zeigte sich eine deutliche Beziehung zwischen der oralen Glukokortikoid-Dosis und der Höhe des Risikos mit einem Anstieg des Risikos für höhere Glukokortikoid-Dosierungen (Abb. 2). Diese Beobachtung deckt sich mit den Ergebnissen prospektiver Studien für okuläre Glukokortikoide148, wurde jedoch in den bisherigen Studien zur Veränderung des Augeninnendrucks unter oralen Glukokortikoiden nicht schlüssig belegt.28,281 Unsere Berechnungen zeigen, daß unter einer Tagesdosis von 80 oder mehr mg Hydrokortisonäquivalent 93 zusätzliche Fälle von okulärer Hypertension oder Offenwinkel-glaukom pro 10.000 Patienten und Jahr auftreten können.

Abb. 2: Odds Ratios (und 95% KI) für okuläre Hypertension und Offenwinkelglaukom in Abhängigkeit von der oralen Glukokortikoid-Dosis

↓15

Wir beobachteten ein erhöhtes Risiko bereits in den ersten Monaten einer kontinuierlichen Therapie mit oralen Glukokortikoiden. Dies stimmt mit dem zeitlichen Verlauf des Risikos für okuläre Glukokortikoide überein, widerspricht jedoch der Auffassung einiger Autoren, nach der sich eine okuläre Hypertension unter oralen Glukokortikoiden erst nach monate- bis jahrelanger Therapie entwickelt.1,16,226 Diese Auffassung basiert vermutlich auf Einzelfallberichten, in denen eine okuläre Hypertension erst nach längerer Therapiedauer mit oralen Glukokortikoiden entdeckt wurde.6,63,116,299 Es ist jedoch möglich, daß bei diesen Patienten der erhöhte Augeninnendruck aufgrund des asymptomatischen Verlaufs nicht im Frühstadium diagnostiziert wurde. Hierfür sprechen auch einige andere Einzelfallberichte, in denen die Therapie mit oralen Glukokortikoiden bereits innerhalb von Tagen zu hypertensiven Augeninnendruckwerten führte, die sich nach Absetzen der Therapie normalisierten.176,264 Der von uns beobachtete zeitliche Verlauf des Augeninnendruckanstiegs verweist auf die Notwendigkeit, unter hochdosierter oraler Glukokortikoid-Therapie relativ frühzeitig Augeninnendruckkontrollen durchzuführen, um gegebenenfalls rechtzeitig eine Augeninnendruck-senkende Therapie einzuleiten.

Mit zunehmender kontinuierlicher Therapiedauer mit oralen Glukokortikoiden erhöhte sich das Risiko in den ersten 11 Behandlungsmonaten (Abb. 3). Bei Patienten mit 6- bis 11-monatiger kontinuierlicher Therapiedauer war das Risiko um fast 90% erhöht, während Patienten mit 1- bis 2-monatiger Therapiedauer nur eine circa 30%-ige Risikoerhöhung aufwiesen.

Abb. 3: Odds Ratios (und 95% KI) für okuläre Hypertension und Offenwinkelglaukom in Abhängigkeit von der Dauer der Glukokortikoid-Einnahme

↓16

Für okuläre Glukokortikoide ist der zeitliche Verlauf des Augeninnendrucks unter längerdauernder Therapie nicht bekannt, da die prospektiven Studien nur einen Zeitraum von 4-8 Wochen umfaßten. Allerdings beschrieb Armaly, daß der Augeninnendruck nach einer 4-wöchigen Therapie mit Steroidaugentropfen in der ‚Intermediate-Responder-Gruppe‘ und der ‚High-Responder-Gruppe‘noch weiter im Anstieg begriffen zu sein schien17, was auf eine Erhöhung des Risikos mit zunehmender Therapiedauer hindeuten könnte. Unsere Beobachtung spricht dafür, bei kontinuierlicher Therapie mit oralen Glukokortikoiden mehrfache Kontrolluntersuchungen im ersten Jahr vorzunehmen, wie dies auch für okuläre Glukokortikoide empfohlen wird.245

Wir fanden ein erhöhtes Risiko nur für Patienten, die orale Glukokortikoide innerhalb der letzten 14 Tage vor dem Indexdatum erhalten hatten. Patienten, bei denen die Glukokortikoid-Therapie vor diesem Zeitraum beendet worden war, wiesen kein signifikant erhöhtes Risiko auf. Unsere Beobachtung deckt sich mit dem Zeitverlauf des Risikos für okuläre Glukokortikoide, für die eine Normalisierung der erhöhten Augeninnendruckwerte in der Regel innerhalb von Tagen bis Wochen nach Absetzen der Glukokortikoid-Therapie beschrieben wurde.17 In Einzelfällen wurde jedoch auch ein Weiterbestehen okulär hypertensiver Werte nach Absetzen der Glukokortikoid-Therapie beschrieben.26,256,258 Möglicherweise waren dies Patienten mit POWG, deren Glaukom durch die Steroidbehandlung erst ‚demaskiert‘ wurde.245 Es ist allerdings auch nicht auszuschließen, daß eine langdauernde Glukokortikoid- Therapie zu irreversiblen Veränderungen im trabekulären Maschenwerk und damit zum Persistieren einer okulären Hypertension führen kann.

Die Therapie mit oralen Glukokortikoiden war mit einem geringeren Risiko von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom assoziiert als die Therapie mit okulär applizierten Glukokortikoiden. Dies entspricht den vielfach geäußerten klinischen Erwartungen104,142,226, wurde bisher jedoch nicht eindeutig belegt. Im allgemeinen wird angenommen, daß die Therapie mit okulären Glukokortikoiden zu höheren Glukokortikoid-Konzentrationen in der Vorderkammer des Auges führt als die Therapie mit oralen Glukokortikoiden130,301, doch liegen hierzu keine vergleichenden Messungen vor. Die hohe systemische Bioverfügbarkeit oraler Glukokortikoide, die 70% für Betamethason, 80% für Dexamethason und Methylprednisolon und 98% für Prednison beträgt58, läßt allerdings auch eine beträchtliche Bioverfügbarkeit dieser Darreichungsform im Auge möglich erscheinen, die das beobachtete Risiko, aber auch die therapeutische Wirksamkeit bei Entzündungen tieferer okulärer Strukturen erklärt.

↓17

Glukokortikoide können zu einer okulären Hypertension oder einem Offenwinkelglaukom führen, in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und individuellen Suszeptibilität.14 Eine okuläre Hypertension war früher Bestandteil der Definition eines Offenwinkelglaukoms und gilt heute als bedeutendster Risikofaktor für die Erkrankung.223 Die diagnostische Kodierung in der Datenbank erlaubte uns nicht, zuverlässig zwischen der Diagnose ‚okuläre Hypertension‘ und ‚Offenwinkelglaukom‘ zu unterscheiden und das Risiko für beide Zustände getrennt zu analysieren. Wir wissen deshalb nicht, welcher Anteil Glukokortikoid-behandelter Patienten bereits einen permanenten Schaden am Nervus opticus entwickelt hatte. Da sich für orale Glukokortikoide das Risiko nach Absetzen der Therapie rasch zurückbildete, liegt die Vermutung nahe, daß viele Fallpatienten eine okuläre Hypertension aufwiesen, da eine entsprechende Rückbildung des Risikos bei irreversibler Schädigung des optischen Nervs nicht zu erwarten wäre.

Zur Abschätzung der Notwendigkeit therapeutischer Konsequenzen analysierten wir das Risiko für orale Glukokortikoide in zwei Subgruppen von Fallpatienten. Bei der einen Gruppe war am Indexdatum eine Augeninnendruck-senkende Therapie eingeleitet worden, während die andere Gruppe nur die Diagnose okuläre Hypertonie oder Weitwinkelglaukom gestellt bekam, ohne daß jedoch therapeutische Maßnahmen begonnen wurden. Das Risiko für orale Glukokortikoide war in beiden Subgruppen sehr ähnlich mit einer Odds Ratio von 1,38 (95% KI, 1,14-1,67) in der Fallgruppe mit Augeninnendruck-senkender Therapie und einer Odds Ratio von 1,43 (95% KI, 1,18-1,73) in der Fallgruppe ohne therapeutische Maßnahmen. Dieses Ergebnis zeigt, daß unter oraler Glukokortikoid-Therapie therapeutische Interventionen für die Regulation des intraokulären Drucks unter oralen Glukokortikoiden erforderlich werden können und rechtfertigt die Empfehlung, auch unter dieser Darreichungsform Augeninnendruckkontrollen durchzuführen.

4.2.3 Theorien zum Pathomechanismus der Glukokortikoid-induzierten okulären Hypertension

Der pathophysiologische Mechanismus der Glukokortikoid-induzierten Augeninnendruckerhöhung ist nicht vollständig geklärt. Die Augeninnendruckerhöhung wird wahrscheinlich durch einen erhöhten Widerstand im Kammerwasserabfluß verursacht11,26,28,194, während einer vermehrten Kammerwasserproduktion im Ziliarkörper, die in manchen der früheren Studien als Ursache vermutet wurde75, nur wenig Bedeutung zukommt.245 Der Abfluß des Kammerwassers erfolgt vorwiegend durch das trabekuläre Maschenwerk des Auges, dem eine wichtige Funktion in der intraokularen Druckregulation zukommt.105 Patienten mit Steroidglaukom weisen charakteristische morphologische Veränderungen im trabekukären Maschenwerk auf.132,227,228,302 Ultrastrukturelle Untersuchungen zeigten massive Ablagerungen von amorphem und fibrösem oder faserigem Material in der tiefsten Schicht des Trabekelwerks, dem sog. juxtakanalikulären Maschenwerk.132,227,228 Die Ablagerung von extrazellulärem Material im trabekulären Maschenwerk könnte zu einer Verlegung des transtrabekulären Abflusses des Kammerwassers führen und dadurch den Augeninnendruck erhöhen.263

↓18

Auf zellulärer und molekularer Ebene werden Glukokortikoideffekte zumeist durch eine Stimulation oder Inhibition der Transkriptionsrate von hormonresponsiven Zielgenen bewirkt.20 Vermittelt werden die Glukokortikoideffekte über den ubiquitär exprimierten Glukokortikoidrezeptor (GR), ein im Zytosol lokalisiertes, ca. 94 000 Dalton großes Protein (Abb. 4).127 Der GR besteht aus 777 Aminosäuren und hat 3 funktionelle Domänen: die hormonbindende Domäne am carboxy-terminalen Ende des Proteins (Hormonbindungsdomäne); die DNS-bindende Domäne im Zentrum des Proteins (DNS-Bindungsdomäne) und die an der Aktivierung der Transkription beteiligte Domäne am amino-terminalen Ende des Proteins (Transaktivierungsdomäne).97 In unligiertem Zustand ist der GR an einen größeren Komplex aus Hitzeschockproteinen (HSP) gebunden, wodurch eine Inaktivierung des Rezeptors bewirkt wird.39,221 Als lipophile Substanzen können Glukokortikoide die Zellmembran ungehindert passieren und an die Hormonbindungsdomäne des Rezeptors binden. Dies bewirkt eine Konformationsänderung des Rezeptors und damit dessen Aktivierung: der aktivierte Rezeptor dissoziiert vom HSP-Komplex und transloziert

Abb. 4: Genomische und nicht-genomische Mechanismen der zellulären Glukokortikoid-Wirkung

vom Zytoplasma in den Zellkern. Dort bindet der Steroid-Rezeptor-Komplex mit seiner DNS-Bindungsdomäne an eine spezifische DNS-Sequenz in der Promoterregion des betreffenden Glukokortikoid-responsiven Gens, die auch als ”Glucocorticoid Response Element” bezeichnet wird. Diese Interaktion bewirkt in der Regel eine erhöhte Transkriptionsrate Glukokortikoid-sensitiver Gene. Die Steigerung der Transkriptionsrate führt über den sich anschließenden Prozeß der Translation zu einer vermehrten Produktion von Zielproteinen und damit zur Änderung des zellulären Funktionszustandes. Dieser Mechanismus stellt den klassischen Wirkmechanismus von Steroidhormonen dar und wird auch als Typ 1 der Glukokortikoidwirkung bezeichnet.20 Neben der Stimulierung der Transkription über das GRE bindet der GR-Komplex auch an das ‚negative Glucocorticoid Response Element (nGRE)‘ und hemmt dadurch die Synthese verschiedener Zytokine und Enzyme. Dieser sog. Typ 2-Mechanismus der Glukokortikoidwirkung betrifft vor allem inhibitorisch beeinflußte Gene mit immunologischer Bedeutung. Neben rezeptorvermittelten genomischen Effekten, die frühestens nach 30 Minuten einsetzen und ihr Wirkmaximum meist erst nach mehreren Stunden erreichen, rufen Glukokortikoide bei Verabreichung hoher Dosen auch im Sekundenbereich auftretende, von Trankription und Translation unabhängige Sofortwirkungen hervor.54 Hierfür wird ein Einbau von Glukokortikoiden in die Zellmembran diskutiert, der eine Änderung der physikochemischen Eigenschaften der Membran bewirkt und eine ‚membranstabilisierende Wirkung‘ zur Folge hat.54

↓19

Verschiedene Befunde sprechen dafür, daß auch die Glukokortikoidwirkungen am Auge über spezifische GR hoher Affinität und Dichte vermittelt werden. GR wurden im trabekulären Maschenwerk und verschiedenen anderen okulären Geweben in vitro294 und in vivo124 nachgewiesen. Nach Inkubation menschlicher Trabekelzellen mit Dexamethason waren beinahe zwei Drittel der Steroidbindung in der Zellkern- und ein Drittel in der Zytoplasmafraktion lokalisiert294, was als indirekte Evidenz für die nach Glukokortikoidbindung erwartete Translokation des GR in den Zellkern angesehen werden kann. Am Kaninchenauge wurde gezeigt, daß die Translokation des GR vom Zytoplasma in den Zellkern sowohl nach systemischer255 als auch nach okulärer Applikation 252 von Glukokortikoiden erfolgt und daß das Ausmaß der Translokation abhängig ist von der Glukokortikoid-Dosis und der relativen glukokortikoiden Potenz des Wirkstoffs.252 Da auch in vivo das Ausmaß der Augeninnendrucksteigerung mit der Dosis und relativen glukokortikoiden Potenz okulär applizierter Glukokortikoide korreliert ist16,142,148,196,224, könnte die Translokation des GR in den Zellkern eine Voraussetzung für die okuläre Hypertension unter Glukokortikoiden darstellen.252

Der Mechanismus für die Verlegung der Abflußwege unter Glukokortikoiden ist nicht bekannt. Es wurden verschiedene Möglichkeiten in Betracht gezogen: (1) eine erhöhte Synthese oder ein verminderter Abbau von Bestandteilen der extrazellulären Matrix oder spezifischer Proteine im trabekulären Maschenwerk; (2) eine Verringerung der Phagozytoseaktivität der Trabekelzellen und (3) verschiedene weitere Mechanismen, wie z.B. eine Aktivitätserhöhung des Na-K-Cl-Kotransport-Systems in Trabekelzellen.

(1) Änderungen der Synthese- oder Abbaurate extrazellulärer Matrixbestandteile oder spezifischer Proteine im trabekulären Maschenwerk: Früher war die Hypothese weitverbreitet, daß Glukokortikoide durch Hemmung des Abbaus polymerisierter Glykosaminoglykane (GAG) zu einer Akkumulation dieser Mukopolysaccharide im trabekulären Maschenwerk führen.17,89-91,145,256,262,312 Den GAG kommt vermutlich eine ent-scheidende Rolle in der Regulation des intraokulären Drucks zu, indem sie eine Barriere für den Kammerwasserabfluß darstellen.3 Zu den GAG im trabekulären Maschenwerk gehören u.a. Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat und Heparansulfat. Nach Glukokortikoid-Applikation wurde in ultrastrukturellen Untersuchungen am Kaninchenauge vermehrt Hyaluronidase-sensitives Material im okulären Ausflußtrakt nachgewiesen, was auf eine Akkumulation von Hyaluronsäure im trabekulären Maschenwerk hindeutet.91 Von einigen Autoren wurde angenommen, daß Glukokortikoide zu einer Stabilisierung von Lysosomenmembranen führen und dadurch die Freisetzung GAG-depolymerisierender Enzyme wie z.B. Hyaluronidase aus den Lysosomen vermin-dern.89,151,251,312

↓20

Viele Autoren haben in Zell- oder Organkulturen menschlicher Trabekelzellen eine vermehrte Expression von GAG und anderen extrazellulären Matrixbestandteilen unter Glukokortikoiden untersucht. Knepper beobachtete nach 4-wöchiger Dexamethason-Applikation am Kaninchenauge eine Erhöhung von Chondroitinsulfat und eine Abnahme von Hyaluronsäure152, während Johnson in einer Studie an Organkulturen menschlicher Augen nach 2-3-wöchiger Dexamethason-Applikation nur eine Zunahme der nicht digestiblen GAG-Fraktion, nicht jedoch der anderen GAG-Fraktionen fand.134 Bei Kulturen menschlicher Trabekelzellen wurde eine signifikante Abnahme von Hyaluronsäure nach Kurz- und Langzeitapplikation von Dexamethason beobachtet.79 Unter Dexamethason-Applikation wurde bei Kulturen menschlicher oder boviner Trabekelzellen eine erhöhte109,241, aber auch eine erniedrigte122 Kollagenexpression und eine vermehrte Expression von Elastin311, Laminin72 und dem extrazellulären Glykoprotein Fibronektin241,263 beschrieben.

Polansky und Mitarbeiter wiesen bei Kulturen menschlicher Trabekelzellen nach 3-wöchiger Dexamethason-Applikation die progressive Expression eines spezifischen Proteins in der 55-kDa-Region nach, das sowohl intra- wie auch extrazellulär nachweisbar war.216 Die progressive Induktion dieses später als TIGR-(Trabecular Meshwork inducible Glucocorticoid Response)-Protein oder Myocilin bezeichneten Proteins217 wurde im trabekulären Maschenwerk in situ bestätigt.133 Das TIGR-Protein wird von den Trabekelzellen rasch in das Zell-Medium sezerniert und repräsentiert wahrscheinlich die initiale Form einer Gruppe von variabel glykosylierten Proteinen.218 In der zweidimensionalen Gelelektrophorese betrug das in Trabekel-Zellen induzierte TIGR-Protein 4-6% des Gesamtproteins und repräsentiert damit die größte Proteininduktion, die bisher in einer normalen Säugetierzelle unter Glukokortikoiden beobachtet wurde.217 Die für die Induktion des TIGR-Proteins erforderlichen Glukokortikoid-Konzentrationen werden bei topischer Glukokortikoid-Applikation im Kammerwasser erreicht218, lagen jedoch deutlich höher als die Glukokortikoid-Konzentrationen, die für die Hemmung der Prostaglandin-Produktion in Trabekelzellen erforderlich sind.216 Die exakte Rolle des TIGR-Proteins bzw. des inzwischen klonierten TIGR-Gens204 bei der kortikosteroid-induzierten okulären Hypertension ist noch unklar. Die Induktion des TIGR-Proteins könnte zur Erhöhung des Widerstands im Kammerwasserabfluß beitragen, indem das TIGR-Protein mit anderen Proteinen der extrazellulären Matrix interagiert.217 Da die Synthese des TIGR-Proteins nicht nur durch Glukokortikoide, sondern in geringerem Ausmaß auch durch verschiedene Streßfaktoren wie z.B. Wasserstoffperoxid, Tissue Plasminogen Activator (TPA) oder Hitzeschock induziert wird84, wäre bei pathophysiologischer Relevanz dieses Mechanismus auch eine Interaktion von Medikamenten- und Umwelteinflüssen bei der Entstehung der intraokulären Hypertension unter Glukokortikoiden denkbar.

Unter Dexamethason-Applikation wurde bei menschlichen Trabekelzell- und Organkulturen eine signifikante Verringerung verschiedener, am Matrix-Abbau beteiligter Enzyme im Medium nachgewiesen, wie z.B. eine Verringerung von Stromelysin, TPA und Kollagenase IV.248 Dies könnte darauf hindeuten, daß eine Verringerung der Aktivität proteolytischer Enzyme an der Akkumulation extrazellulärer Matrixbestandteile beteiligt ist. Die Reduktion dieser Enzyme wurde in einer weiteren Perfusionsstudie am menschlichen Auge jedoch nicht bestätigt.231

↓21

(2) Änderung der Phagozytoseaktivität in Trabekelzellen: Es ist bekannt, daß Glukokortikoide die Phagozytose-Aktivität verschiedener Zelltypen unterdrücken können.197 Einige Untersuchungen sprechen dafür, daß Glukokortikoide auch die Phagozytose-Aktivität in Trabekelzellen supprimieren können186,240 und dadurch zur okulär hypertensiven Wirkung beitragen.32 Trabekelzellen haben die Fähigkeit zur Phagozytose, die dazu beiträgt, das Kammerwasser von Debris zu reinigen, bevor es die innere Wand des Schlemm’schen Kanals erreicht. Die trabekuläre Phagozytose ist darüber hinaus auch am Umsatz der extrazellulären Matrix beteiligt durch Ingestion des von Matrix-Enzymen verdauten extrazellulären Materials. Von einigen Autoren wird angenommen, daß die Anhäufung von Debris und unverdautem extrazellulären Material zur Abflußbehinderung für Kammerwasser und dadurch zur intraokulären Druckerhöhung führt.32 Experimentell wurde in Studien bei menschlichen Trabekelzell-240 und Organkulturen186 eine Reduktion der Phagozytoseaktivität beschrieben, in der zuletzt genannten Studie um beinahe 60% nach 3-wöchiger Dexamethason-Applikation.

(3) Weitere Theorien: Einige Autoren haben diskutiert, daß an der Erhöhung des Augeninnendrucks unter Glukokortikoiden das Na-K-Cl-Kotransport-System in Trabekelzellen mitbeteiligt sei.222 Das Na-K-Cl-Kotransport-System reguliert das intrazelluläre Volumen der Trabekelzellen und trägt so möglicherweise zur Modulierung des Abflußwiderstandes für das Kammerwasser bei. Bei Aktivitätssteigerung nimmt das Zellvolumen durch Erhöhung der Salz- und Wasser-Aufnahme in die Zelle zu, was zu einer Zunahme des Abflußwiderstandes im Trabekelwerk beitragen könnte. Unter Glukokortikoiden wurde eine Aktivitätserhöhung dieses Systems und eine vermehrte Expression des Transportproteins bei Kulturen boviner und menschlicher Trabekelzellen beobachtet.222 Allerdings hält die Aktivitätserhöhung in vitro nur einige Tage an, was die zunehmende Abflußobstruktion unter Kortikosteroiden nur schwer erklären würde.

Zusammenfassend sind verschiedene Mechanismen für die beobachtete intraokuläre Druckerhöhung unter Glukokortikoiden diskutiert worden, doch ist unklar, welche Mechanismen klinische Relevanz besitzen. Auch erklären die diskutierten Mechanismen nicht, warum Glukokortikoide nur bei einigen Patienten eine Erhöhung des Augeninnendrucks bewirken. Hierfür könnte z.B. ein unterschiedlicher Metabolismus von Glukokortikoiden im Auge, eine unterschiedliche Glukokortikoid-Sensitivität der Zellen des Kammerwasser-Abflußsystems oder bereits vor Glukokortikoid-Therapie bestehende Unterschiede im Abflußsystem verantwortlich sein.142 Es gibt bisher wenig Anhaltspunkte, über welche Mechanismen der unterschiedliche Responderstatus vermittelt wird. Von einigen Autoren wurde als Ursache der Glukokortikoid-induzierten okulären Hypertension eine Anomalität im okulären Kortisol-Metabolismus diskutiert. Ihre Untersuchungen zeigten, daß 5-ß-Dihydrokortisol, ein Kortisol-Metabolit, sich abnorm in Trabekelzellen von Patienten mit POWG anhäuft150 und dieser Metabolit bei Kaninchen den Effekt lokal applizierten Dexamethasons auf die Augeninnendrucksteigerung potenziert.253

4.3 Untersuchung des Risikos für inhalative und nasale Glukokortikoide (V5)

4.3.1 Bisherige Erkenntnisse zu systemischen Wirkungen inhalativer und nasaler Glukokortikoide

↓22

Bei der Behandlung des Asthma bronchiale mit inhalativen Glukokortikoiden werden hohe, entzündungshemmende Konzentrationen in der Lunge erzielt, während unerwünschte Wirkungen einer systemischen Glukokortikoid-Therapie aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit inhalativer Glukokortikoide deutlich reduziert werden. Der frühzeitige Einsatz inhalativer Glukokortikoide im Krankheitsverlauf des Asthma bronchiale, ihre oft langjährige Anwendung und Empfehlungen, bei unzureichendem Behandlungserfolg die Dosis zu steigern22,40,41, haben jedoch zu Befürchtungen geführt, daß es auch unter der topischen Applikation zu den gefürchteten systemischen Langzeitkomplikationen einer Glukokortikoid-Therapie kommen kann.6,23,123,264,303

Bei inhalativer Glukokortikoid-Applikation erreichen nur ca. 15-30% der applizierten Wirkstoffmenge die Bronchien, der größere Teil wird im Oropharynx deponiert und verschluckt.275 In die systemische Zirkulation gelangt der Wirkstoff im wesentlichen über zwei Wege: (1) durch Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt und (2) durch Resorption über die Lungen. Ein geringer Teil wird auch bukkal resorbiert, doch ist dieser Resorptionsweg aufgrund der geringen Resorptionsfläche und kurzen Expositionsdauer quantitativ von untergeordneter Bedeutung.172 Von dem verschluckten und aus dem Magen-Darm-Trakt resorbierten Anteil gelangt ebenfalls nur ein geringer Teil unverändert in die systemische Zirkulation, da die neueren inhalativen Glukokortikoide durch einen hohen First-Pass-Metabolismus in der Leber inaktiviert werden. Für das Ausmaß der systemischen Bioverfügbarkeit ist deshalb die inhalierte Fraktion von größerer Bedeutung als der im Oropharynx deponierte Anteil.44,59,71,172,250 Es wird angenommen, daß der gesamte, am Lungenrezeptor verfügbare Wirkstoff systemisch aufgenommen wird.70 Aufgrund der hohen glukokortikoiden Potenz inhalativer Glukokortikoide sind selbst bei Resorption nur geringer Wirkstoffmengen systemische Effekte denkbar. Während die auf Kortisol bezogene, relative glukokortikoide Potenz für die oral verfügbaren hochwirksamen Glukokortikoide Dexamethason und Betamethason mit 30 angegeben wird, beträgt die relative glukokortikoide Potenz für Flunisolid 3.750, Beclomethasondipropionat (BDP) 18.750, Budesonid 31.125 und Fluticasonpropionat (FTP) 93.375.203 Tab. 2 gibt eine Übersicht über pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter inhalativer Glukokortikoide.

Bei nasaler Applikation von Glukokortikoiden kommen dieselben Wirkstoffe zum Einsatz wie bei inhalativer Applikation. Nasale Glukokortikoide stellen die wirksamste symptomatische Therapie der saisonalen und ganzjährigen allergischen Rhinitis dar.178,243 In der Vergangenheit wurden Befürchtungen geäußert, daß auch diese Darreichungsform bei Langzeittherapie oder Gabe exzessiver Dosen systemische Nebenwirkungen verursachen könne.243 Es gibt bisher nur sehr wenig Untersuchungen zur systemischen Bioverfügbarkeit nasaler Glukokortikoide. Wie bei inhalativer Applikation wird ein Teil des nasal verabreichten Glukokortikoids verschluckt und aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, doch ist dieser Resorptionsweg aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus in der Leber quantitativ von untergeordneter Bedeutung.243 Für Budesonid betrug die absolute Bioverfügbarkeit nach nasaler Instillation mit Mikropipette (zur Minimierung des gastrointestinal deponierten Anteils) 102%, was als Evidenz dafür interpretiert werden kann, daß der nasal verfügbare Anteil gut resorbiert und nicht in der nasalen Mukosa metabolisiert wird.77 Allerdings gibt diese Untersuchung keinen Aufschluß über die absolute Bioverfügbarkeit von Budesonid nach der sonst üblichen nasalen Applikation als Aerosol oder Spray. Für Flunisolid wurde die systemische Bioverfügbarkeit mit 49% nach nasaler und 39% nach bronchialer Inhalation ermittelt.210

↓23

In einer Vielzahl meist kleinerer Studien wurde untersucht, ob es unter der Anwendung inhalativer und nasaler Glukokortikoide zu einer Suppression der Hypothalamus-Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrinden-Achse kommt. Die Untersuchungen für inhalative Glukokortikoide wurden in der Regel bei Asthmatikern durchgeführt, da diese aufgrund ihrer Bronchialobstruktion eine geringere Lungendeposition inhalativer Substanzen aufweisen als gesunde Probanden.190 Es zeigte sich, daß die Applikation hoher Dosen inhalativer Glukokortikoide bei Kindern und auch bei Erwachsenen zu einer Suppression der Nebennierenrinde (NNR) führen kann.33,45,46,160,206,207,213,247,277,309 Bei Kindern reichte hierfür bereits eine Tagesdosis von 400 µg BDP oder Budesonid205, während bei Erwachsenen deutlich höhere Tagesdosen erforderlich waren, die sich in verschiedenen Studien zwischen

Tabelle 2: Pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter inhalativer Glukokortikoide

 

Foral (%)

Finh (%)

fu (%)

VDSS (L)

t1/2 (h)

CL (l/h)

RRA

Triamcinolonacetonid

23

22

29

103

2,0

37

233

Flunisolid

20

39

20

96

1,6

58

180

Beclomethasondipropionat

15

25

13

-

0,1

230

53

Beclomethasonmonopropionat

-

-

-

-

-

-

1345

Budesonid

11

28

12

183

2,8

84

935

Fluticasonpropionat

<1

16

10

318

7,8

69

1800

en: Foral= Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe; Finh = Bioverfügbarkeit nach Inhalation; Fu = ungebundene Fraktion des Arzneimittels im Plasma; VDSS = Verteilungsvolumen im Steady State; t½ = Plasmaeliminationshalbwertszeit; Cl = Clearance; RAA = relative Rezeptoraffinität verglichen mit Dexamethason (RRA=100); Tabelle modifiziert nach 69

800 und 2000 µg BDP, Budesonid oder FTP pro Tag bewegten.22,23,45,46,57,102,206,247 Niedrigere Dosen als 400 µg/Tag bei Kindern oder 800 µg/Tag bei Erwachsenen verursachten in der Regel keine Suppression der NNR-Funktion143,173,289,290, selbst wenn die inhalativen Glukokortikoide über mehrere Jahre verabreicht wurden.289,290 Für eine Unterdrückung der NNR-Funktion scheint auch die individuelle Glukokortikoidempfindlichkeit von Bedeutung zu sein, da sich bei gleichen Tagesdosen eine Unterdrückung des Regelkreises nur bei einigen der Asthmatikermanifestierte.100,173,207,220,247,261 Nasale Glukokortikoide führten in den meisten Studien nicht zu einer Unterdrückung der NNR-Funktion48,59,210,287, selbst wenn höhere Tagesdosen als die empfohlenen appliziert wurden.287 Allerdings gibt es auch einige Studien mit dazu widersprüchlichen Ergebnissen.300,306

↓24

In verschiedenen Studien wurde untersucht, ob die unter inhalativen Glukokortikoiden beobachtete Suppression der NNR-Funktion auch ein erhöhtes Risiko systemischer Langzeitkomplikationen impliziert. Bei Kindern wurde in knemometrischen Messungen gezeigt, daß 400 µg BDP/Tag oder 800 µg Budesonid/Tag das Längenwachstum des Unterschenkels signifikant reduzieren.180 In einer großen Kohortenstudie wiesen asthmatische Kinder, die >400 µg inhalative Glukokortikoide pro Tag über mehrere Jahre erhalten hatten, eine niedrigere Wachstumsrate auf als asthmatische Kinder ohne entsprechend hochdosierte Glukokortikoid-Therapie.189 Inhalative Glukokortikoide können in hoher Dosierung zu einer Hemmung des Knochenstoffwechsels, einer Minderung der Knochendichte und bei Risikofaktoren für eine Osteoporose zu einer Erhöhung des Frakturrisikos führen.78,278,279,307 Diese Beobachtungen legen nahe, daß hohe Dosen inhalativer Glukokortikoide auch das Risiko anderer systemischer Komplikationen einer Glukokortikoid-Therapie erhöhen können.

4.3.2 Publizierte Fallberichte zu okulärer Hypertension und Offenwinkelglaukom

Verschiedene Einzelfallberichte haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom unter inhalativer und nasaler Glukokortikoid-Therapie nahegelegt.76,209 Die jeweilige Glukokortikoid-Tagesdosis ist in diesen Berichten nur ungenügend dokumentiert. Eine 57-jährige Patientin wies nach 6-monatiger Therapie mit BDP wegen Asthma bronchiale ein hypertensives Offenwinkelglaukom auf, für das es bei einer augenärztlichen Kontrolle 18 Monate vorher keine Anzeichen gegeben hatte. Nach Absetzen von BDP normalisierte sich der Augeninnendruck.76 Bei einem 60-jährigen Patienten mit grenzwertig erhöhten Augeninnendruckwerten entwickelte sich eine ausgeprägte okuläre Hypertension, nachdem seine BDP-Inhalation von einem Hub pro Tag auf viermal zwei Hübe pro Tag erhöht worden war.209 Bei einem 71-jährigen Patienten, der BDP nasal zur Behandlung einer allergischen Rhinitis applizierte, wurden nach 1-monatiger Therapie noch normale, nach 5-monatiger Therapie jedoch erhöhte Augeninnendruckwerte dokumentiert, die sich nach Absetzen von BDP normalisierten.209 Eine 61-jährige Patientin entwickelte unter der Applikation nasaler Glukokortikoide deutlich erhöhte Augeninnendruckwerte, die sich nach Absetzen der Therapie im oberen Normbereich bewegten. Nach oraler Einnahme von Prednison kam es bei dieser Patientin erneut zu einem deutlichen Augeninnendruckanstieg.209 Der Zusammenhang zwischen inhalativer und nasaler Glukokortikoid-Therapie und der Entwicklung einer okulären Hypertension oder eines Offenwinkelglaukoms wurde bisher nicht in epidemiologischen oder klinischen Studien systematisch untersucht.

4.3.3 Ergebnisse eigener Forschung und Diskussion

Wir untersuchten das Risiko von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom für inhalative und nasale Glukokortikoide anhand der Daten unserer unter 3.2.2 beschriebenen bevölkerungsbasierten Fall-Kontroll-Studie. Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, daß eine längerdauernde kontinuierliche Einnahme hoher Dosen inhalativer Glukokortikoide das Risiko von okulärer Hypertension oder Weitwinkelglaukom um ungefähr 40% erhöht. Niedrige-mittlere Tagesdosen inhalativer Glukokortikoide gingen demgegenüber nicht mit einem erhöhten Risiko einher. Dieses Ergebnis ist im Einklang mit den bereits dargestellten Studien, in denen nur hohe Tagesdosen inhalativer Glukokortikoide zu einer Suppression der NNR-Funktion führten.22,23,45,46,57,102,206,247

↓25

Ein erhöhtes Risiko zeigte sich erst bei mehr als 3-monatiger kontinuierlicher Applikation inhalativer Glukokortikoide. Auch in den publizierten Fallserien wurde über eine Erhöhung des Augeninnendrucks in der Regel erst nach mehrmonatiger Anwendung inhalativer oder nasaler Glukokortikoide berichtet.76,209 Aus den prospektiven Studien zur Entwicklung des Augeninnendrucks unter okulären Glukokortikoiden ist demgegenüber bekannt, daß sich eine okuläre Hypertension meist bereits innerhalb von Wochen entwickelt.17,149,245 Unsere Daten erlauben keine Aussage darüber, ob der beobachtete Unterschied im Zeitverlauf des Druckanstiegs für okuläre und inhalative Glukokortikoide tatsächlich vorhanden ist oder auf eine Verzögerung der Diagnosestellung bei unseren Studienpatienten zurückgeführt werden muß. Diese Unterscheidung wäre erst in einer prospektiven klinischen Studie möglich, in der engmaschige Augeninnendruckkontrollen durchgeführt werden. Unter der Annahme, daß der intraokuläre Druckanstieg Folge einer Glukokortikoid-induzierten Neusynthese oder Abbauhemmung extrazellulärer Matrixbestandteile im trabekulären Maschenwerk des Auges ist, erscheint es pathophysiologisch denkbar, daß inhalative Glukokortikoide zu einem langsameren Druckanstieg führen als okulär applizierte Glukokortikoide, bedenkt man ihre vermutlich geringere lokale Bioverfügbarkeit am Auge und dadurch möglicherweise auch langsamere Akkumulation extrazellulärer Matrixbestandteile.

Wir beobachteten kein erhöhtes Risiko von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom unter einer längerdauernden Applikation nasaler Glukokortikoide. Dieses Ergebnis ist in Übereinstimmung mit verschiedenen Studien, in denen keine Suppression der NNR-Funktion unter nasalen Glukokortikoiden beobachtet wurde.48,59,210 Zwar wurde für Flunisolid nach nasaler Applikation sogar eine geringfügig höhere systemische Bioverfügbarkeit als nach inhalativer Applikation beschrieben (49% versus 39%)210, doch ist zu berücksichtigen, daß nasale Glukokortikoide in deutlich geringerer Dosierung angewendet werden als inhalative Glukokortikoide.42,43,210 Die für Erwachsene empfohlene Tagesdosis nasaler Glukokortikoide beträgt in der Regel nicht mehr als 400 μg, wohingegen die Tagesdosis inhalativer Glukokortikoide bei unzureichender Kontrolle des Asthma bronchiale bis auf 1500-2000 μg gesteigert werden kann.42,43,48,210 Es war in unserer Studie nicht möglich, das Risiko für eine längerdauernde, hochdosierte kontinuierliche Therapie mit nasalen Glukokortikoiden zu untersuchen. Nur wenige Patienten waren überhaupt mit nasalen Glukokortikoiden kontinuierlich über einen längeren Zeitraum behandelt worden. Die Zahl von Patienten, die längerfristig hohe Tagesdosen erhalten hatten, war zu gering, um das Risiko für diese Gruppe als eigenständige Kategorie zu analysieren.

Auch war die Zahl exponierter Patienten in unserer Studie nicht groß genug, um das Risiko für einzelne Wirkstoffe inhalativer Glukokortikoide gesondert zu untersuchen. Wie man in Tab. 2 sieht, weisen die einzelnen Wirkstoffe inhalativer Glukokortikoide eine sehr unterschiedliche systemische Bioverfügbarkeit und Rezeptoraffinität auf. Zum Beispiel weist Flunisolid eine deutlich höhere systemische Bioverfügbarkeit auf als FTP, doch ist seine Rezeptoraffinität 10-fach geringer. Die unterschiedlichen Konstellationen pharmako-kinetischer und pharmakodynamischer Parameter der einzelnen Wirkstoffe erlauben es nicht, Voraussagen zum Potential systemischer Nebenwirkungen zu treffen. Die Beurteilung wird weiterhin erschwert durch einen Lungenmetabolismus einzelner inhalativer Wirkstoffe. Zum Beispiel wird BDP in der Lunge zum aktiveren Monoester Beclomethason-17-monopropionat (BMP) metabolisiert308, während andere inhalative Glukokortikoide wie z.B. Budesonid keinem Lungenmetabolismus unterliegen oder hierzu für weitere Substanzen aussagekräftige Untersuchungen fehlen. Die in Tab. 2 dargestellten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Unterschiede lassen es möglich erscheinen, daß die einzelnen Wirkstoffe mit einem unterschiedlichen Risiko assoziiert sind, eine okuläre Hypertension oder ein Offenwinkelglaukom zu entwickelnIn zukünftigen Studien sollte deshalb eine gesonderte Untersuchung des Risikos auch für einzelne Wirkstoffe inhalativer Glukortikoide angestrebt werden.

↓26

Wir hatten in unserer Studie keine Angaben über die Anwendung von Vorschaltkammern (sog. Spacer oder Expander) als Inhalationshilfe. Spacer können bei Verwendung von Dosieraerosolen zwischen Dosieraerosol-Auslaßventil und Mundstück eingesetzt werden und führen zu einer verminderten lokalen Oropharynxdeposition inhalativer Glukokortikoide und möglicherweise auch zu einer Verringerung systemischer Nebenwirkungen.21 In zwei Studien wurde gezeigt, daß BDP bei Inhalation mit Spacer seltener die NNR-Funktion supprimiert als bei Inhalation ohne Spacer.100,238 Darüber hinaus ist das verwendete Inhalationssystem von Bedeutung für das Ausmaß der systemischen Bioverfügbarkeit. Während bei Verwendung von Treibgasdosieraerosolen nur circa 10-15% der Dosis die Bronchien erreichen, verdoppelt sich die Wirkstoffdeposition in den Bronchien bei Anwendung von Trockenpulverinhalatoren und es kommt zu einer Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit.187,275 Bei Mundspülung mit Wasser nach Inhalation mit Trockenpulverinhalatoren wird demgegenüber die Suppression der NNR-Funktion reduziert.214,238 Es wäre interessant, diese Parameter zukünftig bei der Analyse des Risikos von okulärer Hypertension und Offenwinkelglaukom unter inhalativen Glukokortikoiden miteinzubeziehen und damit ihre klinische Relevanz zu bestimmen. In unserer Studie war dies aufgrund unzureichender Angaben nicht möglich.

Zusammengefaßt zeigt unsere Studie ein erhöhtes Risiko von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom nach längerfristiger Verabreichung inhalativer, nicht jedoch nasaler Glukokortikoide. Die Erhöhung des Risikos um 40% ist absolut betrachtet zwar nicht sehr hoch, jedoch wegen der weit verbreiteten Anwendung inhalativer Glukokortikoide in der Therapie des Asthma bronchiale trotzdem von Bedeutung. Ärzte sollten bei Patienten mit neu diagnostizierter okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom die Anwendung inhalativer Glukokortikoide routinemäßig erfragen. Bei Patienten mit längerdauernder hochdosierter inhalativer Glukokortikoid-Therapie sollten Kontrollen des Augeninnendrucks durchgeführt werden. Weitere Studien sind erforderlich, um das Risiko für einzelne Wirkstoffe und unterschiedliche Inhalationssysteme zu spezifizieren.

4.4 Diskussion methodischer Aspekte des Glaukomprojekts (V6)

Wir untersuchten das Risiko von okulärer Hypertension und Weitwinkelglaukom für verschiedene Darreichungsformen von Glukokortikoiden innerhalb einer Fall-Kontroll-Studie, da es dieser Studientyp ermöglicht, das Risiko für verschiedene Expositionen bzw. Risikofaktoren innerhalb derselben Untersuchung zu bestimmen. Die Planung einer Fall-Kontroll-Studie stellt jedoch hohe methodische Anforderungen zur Vermeidung von systematischen Fehlern. Als eine der schwierigsten Aufgaben einer Fall-Kontroll-Studie gilt im allgemeinen die valide Wahl der Kontrollgruppe.155 Diese Schwierigkeit kommt in den oft sehr allgemeinen Aussagen zu den Eigenschaften einer Kontrollgruppe zum Ausdruck, wie das folgende Beispiel aus einem epidemiologischen Lehrbuch illustriert: ‚Perhaps the best control group would consist of a representative sample of subjects free of the outcome who would have been included as cases if they had developed the outcome‘.155 Wird eine ungeeignete Kontrollgruppe für die Studie gewählt, entsteht ein Selektionsbias, das zu falschen Schlußfolgerungen hinsichtlich der Kausalität eines Ereignisses führen kann. Da ein Selektionsbias auch durch nachträglich angewandte statistische Verfahren nicht korrigiert werden kann, kommt der Definition von Kontrollen in der Planung einer Fall-Kontroll-Studie eine entscheidende Bedeutung zu.

↓27

Für die Selektion von Kontrollen schafft das von Miettinen in die moderne Epidemiologie eingeführte Prinzip der Studienbasis (‚Study Base Principle‘) und die Unterscheidung in eine primäre und sekundäre Studienbasis weitere konzeptionelle Klarheit.191 Fälle und Kontrollen müssen nach diesem Prinzip gleichermaßen repräsentativ sein für die Studienbasis192, die auch als Grundgesamtheit der Studienpopulation charakterisiert werden kann. In einer Fall-Kontroll-Studie mit primärer Studienbasis ist die Grundgesamtheit im vorhinein zeitlich und geographisch (oder durch andere Kriterien) definiert. Fallpatienten sind alle Patienten der Studienbasis, die die Fallerkrankung entwickeln. Kontrollpatienten können in dieser Situation als Zufallsstichprobe aus der Studienbasis rekrutiert werden291, da von einer Zufallsstichprobe Repräsentativität für die Studienbasis angenommen werden kann. Bei einer Fall-Kontroll-Studie mit primärer Studienbasis besteht die Schwierigkeit deshalb vor allem darin, alle Fallpatienten zu rekrutieren. Führen bestimmte Selektionsfaktoren zur Identifizierung nur bestimmter Fallpatienten, ist das Prinzip der Studienbasis verletzt und es ist ein Selektionsbias zu befürchten.291

Ist bei der Planung einer Studie absehbar, daß nicht alle Fälle innerhalb einer Population rekrutiert werden können (z.B. bei Fällen aus nur wenigen Krankenhäusern einer Region), wird in der Regel eine Fall-Kontroll-Studie mit sekundärer Studienbasis durchgeführt. In dieser Situation ist die Studienbasis nicht im vorhinein definiert, sondern ein hypothetisches Konstrukt, das durch die Eigenschaften der Fallpatienten bestimmt wird 291. Da von den Kontrollen Repräsentativität für die zugrundeliegende Studienbasis gefordert wird, ist eine korrekte ‚Rekonstruktion‘ der zugrundeliegenden Studienbasis der Fallpatienten für die valide Selektion von Kontrollen von entscheidender Bedeutung. Bei Fall-Kontroll-Studien mit sekundärer Studienbasis stellt deshalb die valide Definition von Kontrollen die eigentliche Herausforderung dar. Da die Fallpatienten häufig nicht repräsentativ sind für die Gesamtbevölkerung, sondern spezifische Besonderheiten aufweisen wie z.B. Zugehörigkeit zu einer bestimmten sozialen Schicht, Wohnsitz in einem Wohngebiet mit besonderer Umweltverschmutzung etc., ist die sekundäre Studienbasis häufig nicht gleichzusetzen mit der Gesamtbevölkerung. Es ist deshalb bei Fall-Kontroll-Studien mit sekundärer Studienbasis oft nicht möglich, Kontrollen als Zufallsstichprobe aus der Bevölkerung zu rekrutieren.

Fall-Kontroll-Studien mit Daten von großen Gesundheitsdatenbanken sind in der Regel Studien mit einer primären Studienbasis, da die in der Datenbank erfaßten Patienten eine vorab definierte Grundgesamtheit darstellen. Entsprechend werden Kontrollen in Datenbankstudien häufig als Zufallsstichprobe unter denjenigen Patienten ausgewählt, die nicht die Ein- und Ausschlußkriterien der Fallpatienten erfüllen.18,107,108 Auch unsere Fall-Kontroll-Studie hatte eine durch Alter, geographische Lage und Beobachtungszeitraum definierte Grundgesamtheit, nämlich die >65-jährige Bevölkerung der kanadischen Provinz Quebec im Zeitraum 1987-1994. Trotz dieser definierten Grundgesamtheit hielten wir eine Selektion von Kontrollen als Zufallsstichprobe aus der Datenbank aus den folgenden Gründen für unangebracht: (1) Wegen des weitgehend asymptomatischen Verlaufs von okulärer Hypertension und Offenwinkelglaukom125,142,223, der dazu führt, daß ca. 50% aller Patienten mit Offenwinkelglaukom keine Kenntnis von ihrer Erkrankung haben67,74,128,249 und (2) wegen der vorwiegenden Diagnosestellung von okulärer Hypertension und Offenwinkelglaukom im Rahmen augenärztlicher Konsultationen, da für die Diagnosestellung spezielle Untersuchungsgeräte und Expertise benötigt werden, über die in der Regel nur Augenärzte verfügen.

↓28

Wir definierten deshalb Kontrollen nicht als Zufallsstichprobe aus der gesamten Datenbank, sondern als Zufallsstichprobe aus der Gesamtheit aller Patienten mit augenärztlichen Untersuchungen in der Datenbank (‚ophthalmologische Kontrollpatienten‘). Diese Selektion von Kontrollen berücksichtigt die Tatsache, daß Patienten in der Regel nur über augenärztliche Untersuchungen als Fallpatienten identifiziert werden. Wacholder hat dieses Problem in verallgemeinerbarer Form formuliert 292: ‘When the probability of case identification among members of a primary base depends on a variable, the study base principle is violated and there can be selection bias, unless control selection depends proportionally on values of that variable’. Die von Wacholder für die Fallidentifikation notwendige Variable stellt in unserem Studienbeispiel die augenärztliche Untersuchung dar und wird durch die Selektion augenärztlicher Kontrollpatienten berücksichtigt.

Für unsere methodischen Überlegungen war die Frage von Interesse, ob die sonst übliche Selektion von Kontrollen bei primärer Studienbasis zu einer Verzerrung der Studienergebnisse geführt hätte. Die bereits komputerisierten Daten ermöglichten es uns, diese Frage empirisch zu untersuchen, indem wir eine zweite Kontrollgruppe auswählten, die wir als Zufallsstichprobe aus der gesamten Datenbank (‚Bevölkerungskontrollen‘) definierten. Wir identifizierten 38.887 Bevölkerungskontrollen und analysierten das Risiko für den gegenwärtigen Gebrauch okulärer, oraler, inhalativer und nasaler Glukokortikoide.

Für okuläre Glukokortikoide veränderte sich das Risiko je nach Wahl der Kontrollgruppe dramatisch: im Vergleich mit Bevölkerungskontrollen betrug die Odds Ratio für okuläre Glukokortikoide 8,00 (95% KI, 6,82-9,32), während sie im Vergleich mit ophthalmologischen Kontrollen nur 1,67 (95% KI, 1,50-1,86) betrug. Auch für nasale Glukokortikoide zeigten sich Unterschiede im Risiko, die jedoch demgegenüber geringfügig waren: Im Vergleich mit Bevölkerungskontrollen war die Odds Ratio 1,35 und statistisch signifikant (95% KI, 1,08-1,68), während sie im Vergleich mit ophthalmologischen Kontrollen 1,08 betrug und keine statistische Signifikanz aufwies. Für orale und inhalative Glukokortikoide veränderte sich demgegenüber das Risiko durch die unterschiedliche Wahl von Kontrollen nicht nennenswert.

↓29

Der beobachtete dramatische Unterschied im Risiko für okuläre Glukokortikoide in Abhängigkeit von der Kontrollgruppe erklärt sich wahrscheinlich durch das Zusammentreffen zweier Bedingungen: Zum einen verletzt die Wahl von Bevölkerungskontrollen das Prinzip der Studienbasis. Zum anderen werden Patienten mit okulärer Glukokortikoid-Therapie häufiger augenärztlich kontrolliert als andere Patienten, da unter okulärer Glukokortikoid-Therapie regelmäßige Augeninnendruckkontrollen empfohlen werden.125,142,245 Dies führt zu einer vorzugsweisen augenärztlichen Überwachung exponierter Patienten (‚preferential surveillance of exposed patients‘). Im Vergleich zu nichtexponierten Patienten haben exponierte Patienten deshalb eine höhere Wahrscheinlichkeit, die Diagnose einer okulären Hypertension oder eines Offenwinkelglaukoms gestellt zu bekommen. Dies würde zu einer Überschätzung des Risikos für exponierte Patienten führen, wenn dies nicht durch die Selektion geeigneter Kontrollen berücksichtigt wird. Durch die Wahl ophthalmologischer Kontrollen hatten unsere Kontrollpatienten die gleiche Chance, eine okuläre Hypertension oder ein Glaukom diagnostiziert zu bekommen. Darüberhinaus wurde durch unsere Definition von Kontrollen eine Misklassifikation von Fällen als Kontrollen weitgehend vermieden, d.h. die Möglichkeit, daß Patienten als Kontrollen eingeschlossen wurden, die in Wirklichkeit nicht diagnostizierte Fälle waren.

Der beobachtete geringfügige Unterschied im Risiko für nasale Glukokortikoide beruht vermutlich ebenfalls auf Unterschieden in der Häufigkeit augenärztlicher Untersuchungen exponierter und nicht exponierter Patienten. Zwar werden bei Applikation nasaler Glukokortikoide keine augenärztlichen Kontrollen empfohlen, doch erhalten Patienten nasale Glukokortikoide häufig wegen allergischer Rhinitiden, die wegen begleitender okulärer Symptome zu häufigeren augenärztlichen Konsultationen Anlaß geben können. Die Unabhängigkeit des Risikos für inhalative und orale Glukokortikoide von der Wahl der Kontrollgruppe charakterisiert die bevorzugte augenärztliche Überwachung exponierter Patienten als eine wichtige Bedingung für das Entstehen von Selektionsbias in unserer Studie.

Die statistische Analyse berücksichtigte eine Vielzahl von Risikofaktoren für okuläre Hypertension und Offenwinkelglaukom wie z.B. Alter, Geschlecht, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und die Verschreibung okulärer Glukokortikoide.165,304 Wir hatten in der Datenbank jedoch keine Information über die Familienanamnese eines Glaukoms, die ebenfalls einen bedeutsamen Risikofaktor darstellt.223 Die Nichtberücksichtigung dieses Risikofaktors würde nur dann zu einer Verzerrung der Risikoschätzung für die verschiedenen Glukokortikoid-Darreichungsformen führen, wenn die Familienanamnese eines Glaukoms auch mit der Verschreibung von Glukokortikoiden korreliert wäre, d.h. wenn Ärzte z.B. vor einer Verschreibung gezielt die Familiananamnese eines Glaukoms erfragen und bei positiver Familienanamnese Glukokortikoide nicht verschreiben würden. Dies erscheint in hohem Maße unwahrscheinlich, bedenkt man, daß für einige der von uns untersuchten Darreichungsformen bisher kein erhöhtes Risiko bekannt war, die Therapie mit Glukokortikoiden häufig nicht befriedigend durch therapeutische Alternativen zu ersetzen ist und Glukokortikoide nicht bei allen, sondern nur bei einem Teil der Patienten zu einer okulären Hypertension führen. Es ist deshalb unwahrscheinlich, daß die fehlende Erfassung dieses Parameters in der Datenbank zu einer Verzerrung des Risikos geführt hat.

↓30

Wie in Abschnitt 2.4.1 ausgeführt wurde, ist in pharmakoepidemiologischen Untersuchungen immer auch die Möglichkeit einer Verzerrung der Ergebnisse durch ‚Confounding by Indication‘ zu erwägen. Ein ‚Confounding by Indication‘ für orale Glukokortikoide ist dann zu befürchten, wenn die Erkrankungen, die mit oralen Glukokortikoiden behandelt werden, selbst zu einer okulären Hypertension oder einem Offenwinkelglaukom führen könnten. Dies ist nicht auszuschließen für rheumatoide Arthritis, die eine häufige Behandlungsindikation für orale Glukokortikoide darstellt. Eine rheumatoide Arthritis erhöht die Inzidenz von Skleritis und Episkleritis, die wiederum durch die Entwicklung eines sekundären Offenwinkelglaukoms kompliziert sein können.239 Allerdings stellt die rheumatoide Arthritis insgesamt nur einen sehr schwachen Risikofaktor für die Entwicklung einer okulären Hypertension oder eines Offenwinkelglaukoms dar, weshalb das Potential für Verzerrungen vermutlich gering ist. Um ein ‚Confounding by Indication‘ für orale Glukokortikoide auszuschließen, untersuchten wir das Risiko für orale Glukokortikoide gesondert bei Patienten, die orale Glukokortikoide wegen pulmonaler Probleme (Asthma bronchiale, chronisch obstruktive Bronchitis etc.) erhalten hatten, da für diese Erkrankungen kein erhöhtes Risiko von okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom bekannt ist. Das Risiko für orale Glukokortikoide war bei diesen Patienten 1,39 (95% KI, 1,02-1,89) und damit sehr ähnlich zum beobachteten Risiko in der Gesamtgruppe. Es ist deshalb nicht wahrscheinlich, daß das erhöhte Risiko für orale Glukokortikoide auf ein ‚Confounding by Indication‘ zurückzuführen ist.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
25.10.2005