5 GLUKOKORTIKOIDE UND KATARAKT (V7,V8)

5.1 Kataraktrisiko unter oraler Glukokortikoid-Therapie

↓30

Orale Glukokortikoide sind ein etablierter Risikofaktor für die Entwicklung einer posterior subkapsulären Katarakt.34,226,282 Bereits 1960 beschrieb Black, daß von 47 Patienten, die wegen einer rheumatoiden Arthritis jahrelang mit oralen Glukokortikoiden behandelt worden waren, 17 Patienten (39%) eine posterior subkapsuläre Katarakt entwickelt hatten, während dies bei keinem der Patienten aus der nicht Glukokortikoid-behandelten Kontrollgruppe der Fall war.34 Das erhöhte Kataraktrisiko unter oralen Glukokortikoiden wurde in einer Vielzahl weiterer Studien bestätigt.31,87,98,113,117,153,171,183,219,293

Black demonstrierte in seiner Untersuchung eine ausgeprägte Korrelation des Risikos zur Dosis und Dauer der Glukokortikoid-Therapie: Keiner der Patienten, die mit niedrigen Tagesdosen von Glukokortikoiden (<10 mg Prednisonäquivalent/Tag) über einen längeren Zeitraum behandelt worden waren, hatte eine Katarakt entwickelt, während 23% der Patienten mit einer Dosis von 10-15 mg Prednisonäquivalent/Tag und 75% der Patienten mit noch höherer Glukokortikoid-Dosis eine Katarakt ausgebildet hatten. Auch wies kein Patient, der kürzer als ein Jahr mit Glukokortikoiden behandelt worden war, eine Katarakt auf, unabhängig davon, ob die Behandlung mit niedrigen oder hohen Glukokortikoid-Dosen durchgeführt worden war. Demgegenüber hatten 36% der Patienten nach 1- bis 4-jähriger Glukokortikoid-Therapie und 69% der Patienten nach mehr als 4-jähriger Therapie eine Katarakt entwickelt. Aus den Ergebnissen dieser Studie leitet sich die weitverbreitete Auffassung ab, daß Erwachsene mit mindestens 10 mg Prednisonäquivalent/Tag für 1 Jahr oder länger behandelt werden müssen, damit es zu einer Erhöhung des Kataraktrisikos kommt.7,257 Die von Black beschriebene Erhöhung des Kataraktrisikos mit zunehmender Dosis und Dauer der Glukokortikoid-Therapie wurde in einer Reihe weiterer Studien bestätigt31,98,113,153,293, nicht jedoch in allen nachfolgenden Untersuchungen.87,103,117,183,244. In einigen Studien wurde eine Rückbildung der Katarakt nach Absetzen der Glukokortikoide dokumentiert86,171,229, während in anderen Studien die Katarakt nach Beendigung der Glukokortikoid-Therapie nicht reversibel war.34,38,153

5.2 Bisherige Studien zum Kataraktrisiko unter inhalativen Glukokortikoiden

↓31

Verschiedene publizierte Fallberichte haben die Entwicklung einer Katarakt auch unter inhalativer Glukokortikoid-Therapie beschrieben.7,93,141,146 Tab. 3 gibt eine Übersicht über Studien, in denen dieser Zusammenhang untersucht wurde.2,65,201,242,276,280,289 Nur in der bisher größten dieser Studien, der Blue Mountain Eye Study, die 3.654 ältere Patienten einschloß, wurde ein erhöhtes Kataraktrisiko unter inhalativer Glukokortikoid-Therapie beobachtet.65 In den anderen Studien zeigte sich kein erhöhtes Risiko. Diese Studien hatten allerdings nur eine geringe statistische Macht, ein erhöhtes Risiko auch wirklich zu entdecken, da sie meist weniger als 150 Patienten einschlossen. Auch wurden diese Studien überwiegend an Kindern durchgeführt, bei denen die Spontaninzidenz einer Katarakt sehr gering ist. Die Beurteilung des Risikos für inhalative Glukokortikoide war in einigen Studien auch dadurch erschwert, daß manche Patienten vor Beginn der Inhalationstherapie oder auch intermittierend orale Glukokortikoide erhalten hatten.

In der Blue Mountain Eye Study war die inhalative Glukokortikoid-Therapie mit einem 1,5-fach erhöhten Risiko für die Entwicklung einer nukleären Katarakt und einem 1,9-fach erhöhten Risiko für die Entwicklung einer posterior subkapsulären Katarakt assoziiert.65 Das erhöhte Kataraktrisiko für inhalative Glukokortikoide war auch dann nachweisbar, wenn Patienten, die jemals orale Glukokortikoide erhalten hatten, von der Analyse ausgeschlossen wurden. Mit zunehmender kumulativer Lebenszeitdosis inhalativer Glukokortikoide zeigte sich ein Anstieg des Kataraktrisikos. Für Patienten, die eine kumulative Lebenszeitdosis von mehr als 2000 mg BDP erhalten hatten, war das Risiko einer posterior subkapsulären Katarakt 5,5-fach erhöht. Es war in der Blue Mountain Eye Study jedoch nicht möglich, den Einfluß der Glukokortikoid-Tagesdosis auf das Risiko zu analysieren.66 Da verschiedene Untersuchungen nahelegen, daß nur hohe Tagesdosen inhalativer Glukokortikoide mit einem erhöhten Risiko systemischer Effekte verbunden sind, ist eine Analyse des Risikos in Abhängigkeit von der Tagesdosis (und Dauer) der Therapie wahrscheinlich von größerer Bedeutung als eine Analyse des Risikos in Abhängigkeit von der kumulativen Lebenszeitdosis.

Tab. 3: Studien zu inhalativen Glukokortikoiden und Katarakt

Studien ohne Vergleichsgruppe

Autor, Jahr

N

Alter (Jahre)

Dauer der

Behandlung

Mittlere Tagesdosis

Patienten mit

Katarakt

Bemerkungen

Simons, 1992242

95

Median: 13,8

Median: 5,0 Jahre

BDP und BUD: 750 µg

0

 

Volovitz, 1993289

15

2-7

3-5 Jahre

200 µg BUD

0

 

Toogood, 1993280

48

?

Erwachsene

9,2 ± 5,2 Jahre

1460 µg ± 850 µg

inhalative Steroide

13

viele Kataraktpat. hatten orale Steroide erhalten

Abuekteish, 19952

140

Mittel: 12,2

Mittel: 6,7 Jahre

BDP: 499 µg

BUD: 657 µg

1

Kataraktpat. hatte auch orale Glukokortikoide erhalten

Studien mit Vergleichsgruppe

Nassif, 1987201

32 BDP / 24 PRD

13

2,1 Jahre

532 ± 208 µg BDP

1 / 1

 

Tinkelman, 1993276

102 BDP / 93 THP

Mittel: 11,9

1 Jahr

336 µg BDP

0

randomisierte klinische

Studie

Cumming, 199765

3654 Patienten insgesamt

Mittel: 66,1

?

?

?, Prävalenzratio für PSK: 1,9

(95% KI, 1,3-2,8)

Querschnittsstudie mit insgesamt 3654 Teilnehmern

Agertoft, 19985

157 BUD / 111 keine Glukokortikoide

?

3-6 Jahre

Mittel: 4,4

504 µg BUD

1

bereits vor Therapie mit BUD vorhanden

 

BDP=Beclomethasondipropionat; BUD=Budesonid; PRD=Prednison; THP=Theophyllin; PSK=posterior subkapsuläre Katarakt

5.3 Darstellung eigener Forschungsergebnisse und Diskussion

↓32

Um das Kataraktrisiko für inhalative Glukokortikoide in Anbetracht der widersprüchlichen Ergebnisse der bisherigen Studien erneut zu untersuchen und in Abhängigkeit von der durchschnittlichen Tagesdosis und Therapiedauer zu analysieren, führten wir eine populationsbasierte Fall-Kontroll-Studie anhand einer 10%-igen Zufallsstichprobe der in Abschnitt 4.2.2 beschriebenen administrativen Gesundheitsdatenbank der kanadischen Provinz Quebec durch. Als Fallpatienten identifizierten wir alle Patienten der Datenbank, bei denen zwischen 1992 und 1994 eine Kataraktextraktion durchgeführt worden war. Kontrollpatienten wurden nach dem Zufallsprinzip unter allen Patienten in der Datenbank ausgewählt, die nicht mit Katarakt diagnostiziert worden waren. Mit über 3.677 Fallpatienten und 21.868 Kontrollpatienten stellt unsere Studie die bisher weitaus größte Untersuchung zu dieser Fragestellung dar. Unser Ergebnis bestätigt das Ergebnis der Blue Mountain Eye Study, in der erstmalig ein erhöhtes Kataraktrisiko unter inhalativen Glukokortikoiden nachgewiesen worden war.65 Patienten, die länger als 3 Jahre mit inhalativen Glukokortikoiden behandelt worden waren, hatten ein signifikant erhöhtes Risiko einer Kataraktextraktion. Das Risiko einer Kataraktextraktion war für inhalative Glukokortikoide auch dann erhöht, wenn nur Patienten in die Analyse eingeschlossen wurden, die im Beobachtungszeitraum keine Verschreibungen oraler Glukokortikoide erhalten hatten (OR=3,3; 95% KI, 1,53-6,13).

Bei Analyse des Risikos in Abhängigkeit von der durchschnittlichen Tagesdosis und Therapiedauer fanden wir ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko nur für eine Langzeittherapie mit hohen Tagesdosen inhalativer Glukokortikoide, definiert als die Einnahme von mehr als 1 mg Beclomethason oder Budesonid/Tag. Eine Langzeittherapie mit niedrigen-mittleren Tagesdosen inhalativer Glukokortikoide führte demgegenüber nicht zu einer signifikanten Risikoerhöhung. Auch die in Abschnitt 4.3.1 dargestellten Studien beobachteten eine Suppression der NNR-Funktion ebenfalls nur unter hohen Tagesdosen inhalativer Glukokortikoide. Allerdings bedarf unser Ergebnis für niedrige-mittlere Tagesdosen der Bestätigung durch weitere Studien, da nach mehr als zweijähriger Therapiedauer das Risiko zwar nicht statistisch signifikant, jedoch numerisch erhöht war mit einer Odds Ratio von 1,63 (95% KI 0,85-3,13). In zukünftigen Studien sollte das Risiko deshalb für niedrige-mittlere Tagesdosen über noch längere Therapiezeiträume stratifiziert untersucht werden, um zu analysieren, ob es unter noch längerer Therapiedauer zu einer signifikanten Erhöhung des Risikos kommt. Eine Analyse des Risikos über noch längere Therapiezeiträume ist auch deshalb von Bedeutung, da die Behandlung mit inhalativen Glukokortikoiden beim Asthma bronchiale nach derzeitigen Empfehlungen für viele Patienten eine lebenslange Therapie darstellt.41,174,202

Trotz der Größe unserer Studie war die Zahl der Studienpatienten nicht ausreichend, um das Risiko gesondert für verschiedene Wirkstoffe inhalativer Glukokortikoide zu untersuchen. Wie bereits in Abschnitt 4.3.1 dargestellt wurde, weisen die einzelnen Wirkstoffe inhalativer Glukokortikoide deutliche Unterschiede in der Rezeptoraffinität, Pharmakokinetik und Metabolisierung auf, die auch Unterschiede im Kataraktrisiko möglich erscheinen lassen. Die Rekrutierung einer ausreichend großen Patientenzahl zur Untersuchung möglicher Risikounterschiede für einzelne Wirkstoffe erscheint zur Zeit nur in Datenbankstudien finanzierbar.

↓33

Wir hatten keine Information, ob unsere Studienpatienten bei der Applikation von Glukokortikoid-Dosieraerosolen einen Spacer benutzten. Leiner hat die Möglichkeit diskutiert, daß ein Teil der versprühten Glukokortikoid-Dosis bei Anwendung des Dosieraerosols ohne Spacer direkt ins Auge gelangt und das erhöhte Kataraktrisiko inhalativer Glukokortikoide somit einen topischen und keinen systemischen Glukokortikoid-Effekt darstellt, da bekannt ist, daß okulär applizierte Glukokortikoide das Kataraktrisiko erhöhen können.164 Diese Frage könnte nur über eine klinische Studie beantwortet werden, in der markierte Partikel inhaliert und in einer augenärztlichen Untersuchung direkt nachgewiesen werden. Selbst wenn eine epidemiologische Untersuchung ein geringeres Kataraktrisiko bei Verwendung von Spacern demonstrieren würde, so könnte nicht entschieden werden, ob dies auf eine verminderte okuläre Exposition durch Anwendung des Spacers zurückzuführen ist oder auf das im allgemeinen angenommene geringere Risiko systemischer Nebenwirkungen unter Spacern.21,100,238

Wir untersuchten in unserer Studie den Endpunkt Kataraktextraktion, da dieser in der Datenbank zuverlässig dokumentiert ist. Dieser Endpunkt wurde in epidemiologischen Studien häufig zur Untersuchung kataraktogener Risikofaktoren herangezo-gen.36,55,111,112,115,129,131,199,233,271,273,274,283-285,293 Walker et al. haben gezeigt, daß die Verwendung dieses Endpunkts eine ausreichende Charakterisierung kataraktogener Risikofaktoren erlaubt, wenn für die Patienten eine einheitliche Gesundheitsversorgung (und damit der gleiche Zugang zu einer Therapie mit Kataraktextraktion) besteht.293 In Quebec ist diese Bedingung erfüllt, da die Gesundheitsversorgung für alle älteren Patienten staatlich finanziert ist. Unter Verwendung des Endpunkts Kataraktextraktion bestätigten wir in unserer Studie ein erhöhtes Risiko für verschiedene bekannte Risikofaktoren einer Katarakt, wie zum Beispiel Alter, weibliches Geschlecht, Diabetes mellitus, Glaukom und die frühere Einnahme okulärer und oraler Glukokortikoide.115,126,166,175,200

Leider hatten wir keine Information, welcher Subtyp einer Katarakt zur Linsenextraktion geführt hatte. Es ist jedoch aus vielen Untersuchungen bekannt, daß Glukokortikoide das Risiko einer posterior subkapsulären Katarakt erhöhen.34,282 In der Blue Mountain Eye Study wurde unter inhalativen Glukokortikoiden auch ein erhöhtes Risiko einer nukleären Katarakt beschrieben.66 Das in unserer Studie erhöhte Kataraktrisiko unter inhalativen Glukokortikoiden kann jedoch nicht auf die fehlende Klassifikation des Risikos nach dem Subtyp der Katarakt zurückgeführt werden. Vielmehr unterschätzt der Befund eines über alle Subtypen gemittelten erhöhten Risikos (wie in unserer Studie) das Risiko für einzelne Subtypen, wenn andere Subtypen kein erhöhtes Risiko aufweisen.129

5.4 Theorien zum Pathomechanismus der Kortikosteroidkatarakt

↓34

In experimentellen Untersuchungen wurde gezeigt, daß Glukokortikoide Linsentrübungen verstärken können, die durch andere direkte Kataraktnoxen hervorgerufen werden (kokataraktogenes Modell), es gibt jedoch auch Hinweise darauf, daß sie die Enstehung von Linsentrübungen überhaupt erst ermöglichen, wenn sie mit einer unterschwelligen, d.h. alleine nicht kataraktogenen Noxe zusammentreffen (synkataraktogenes Modell).154 Zum Beispiel beschleunigten Glukokortikoide die Progression einer Galaktose-induzierten Katarakt bei Ratten29,62,64, sie erhöhten jedoch auch die Kataraktinzidenz bei Küken, denen subkataraktogene Dosen von Dinitrophenol verabreicht worden waren.30 Histologisch ähnelt die Steroidkatarakt anderen subkapsulären Kataraktformen der hinteren Rinde mit retroäquatorialer Migration des Linsenepithels, Bildung von Blasenzellen, Membrandisintegrationen sowie Quellung und Degeneration der oberflächlichen Linsenfasern.140,232

Der pathophysiologische Mechanismus der Kataraktentwicklung unter Glukokortikoiden ist noch weitgehend unklar. Einige Autoren nehmen an, daß Glukokortikoide kovalent an Linsenproteine binden und diese Adduktbildung zu einer Konformationsänderung der Linsenproteinstruktur führt, die die Linsenproteine ‚öffnet‘ und die Oxidation von Sulfhydrylgruppen (SH-Gruppen) der Linsenproteine ermöglicht.49-51,184 Durch darauf folgende Disulfid-Brückenbildung und Quervernetzung der Proteine könnten hochmolekulare unlösliche Proteinaggregate entstehen, die die regelmäßige räumliche Anordnung der Proteinmoleküle in den Linsenfaserzellen unterbrechen und die Lichtstreuung erhöhen. Manabe demonstrierte, daß sich bei Zugabe von Prednisolon zu Kulturen von Rattenlinsen kovalente Prednisolon-Linsenprotein-Addukte bilden und zeigte, daß die durch die Glukokortikoidgabe entstehende Linsentrübung mit dieser Adduktbildung korreliert ist.184 Costagliola wies nach, daß eine Glukokortikoid-Applikation bei Kaninchenlinsen zu einer signifikanten Abnahme von SH-Gruppen und antioxidativer Enzymaktivität in der Linse führt.61 Eine Abnahme der Aktivität des antioxidativen Glutathion-Systems wurde beim Steroidkatarakt des Kükenembryos nachgewiesen208 und auch bei verschiedenen anderen Kataraktformen im Frühstadium beschrieben.8,114,177,225

Für die nicht enzymatisch vermittelte Adduktbildung zwischen Glukokortikoiden und Linsenproteinen wird als erster Schritt eine Schiffsche-Basen-Bildung zwischen der Aminogruppe des Linsenproteins und der C-20 Carbonylgruppe des Glukokortikoids angenommen (Abb. 4). Ein Heynsches Rearrangement soll in einem weiteren Schritt unter Einbeziehung der C-21 Hydroxylgruppe des Glukokortikoids zur Bildung eines stabilen Ketoimin-Produkts führen.

↓35

Die Theorie der Entwicklung einer Kortikosteroidkatarakt durch nicht-enzymatische Adduktbildung von Glukokortikoiden und Linsenproteinen wird durch eine neuere experimentelle Untersuchung in Frage gestellt.73 In dieser erwies sich die C-21 Hydroxylgruppe des Glukokortikoids als nicht essentiell für eine stabile Proteinbindung. Vielmehr kam es unter Progesteron, das zwar eine C-20 Carbonylgruppe, nicht jedoch eine C-

Abb. 5: Reaktionsschema der Adduktbildung zwischen Glukokortikoiden und Linsenproteinen

Abb. aus Literatur 73

21 Hydroxylgruppe besitzt, zu einer 8-fach höheren Adduktbildung als unter Dexamethason. Dexamethason, aber auch Fluorometholon, das wie Progesteron keine C-21 Hydroxylgruppe besitzt, führten bei Kulturen von Rattenlinsen zu einer Reduktion des Glutathion-Gehaltes in der Linse, nicht jedoch Progesteron, das keine intrinsische Glukokortikoid-Aktivität aufweist. Diese Beobachtungen lassen es möglich erscheinen, daß die kataraktogene Wirkung von Glukokortikoiden nicht Folge einer Adduktbildung von Glukokortikoiden an Linsenproteine ist, sondern über Glukokortikoidrezeptoren (GR) vermittelt wird. GR wurden in bovinen Linsen im anterioren Linsenepithel nachgewiesen296 und weisen eine hohe Affinität für Dexamethason auf (durchschnittliche Dissoziationskonstante 8x10 (-9) Mol/Liter).254

↓36

Eine weitere Hypothese zum pathophysiologischen Mechanismus der Entwicklung einer Steroidkatarakt postuliert eine Schädigung der vorderen Linsenepithelzellen durch Hemmung der Na+K+-ATPase durch Glukokortikoide und dadurch eine Veränderung der Membranpermeabilität.188 Für den Flüssigkeits- und Eiweißgehalt, die Durchsichtigkeit und Struktur der Linse ist der Stoffwechsel von entscheidender Bedeutung. Die physiologisch aktive ‚Linsenmembran‘ (Stoffwechsel von oberflächlichen Rindenschichten, Linsenepithel und Kapsel einschließlich deren normaler anatomischer Verbindung) ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Kationenpumpe. Durch diese erfolgt ein aktiver Transport von Kalium durch die Kapsel in die Linse hinein und von Natrium aus der Linse heraus – entgegengesetzt zum Konzentrationsgradienten der umgebenden Flüssigkeiten. Die Folge ist ein hoher Kalium- und geringer Natriumgehalt in der Linse, dem ein hoher Natrium- und niedriger Kaliumgehalt im Kammerwasser und Glaskörper gegenübersteht. Bei Hemmung der Kationenpumpe diffundieren Natrium-Ionen passiv in das Zellinnere, können jedoch nicht mehr aus der Zelle heraustransportiert werden. Die dadurch bedingte Erhöhung des intrazellulären Natriums geht mit einer vermehrten Hydratation und Schwellung der Linsenzelle einher.147 Bei einer Hemmung der Kationenpumpe durch den spezifischen Inhibitor Ouabain kommt es zu einer Akkumulation von Wasser in der Zelle und zur Entwicklung einer Katarakt.37 Mayman demonstrierte in einer in-vitro-Untersuchung an Kälberlinsen, daß Dexamethason eine ähnlich inhibierende Wirkung auf die Na+K+-ATPase aufweist wie Ouabain und die Lichtdurchlässigkeit der Linsen duch die Gabe von Dexamethason und Ouabain im Vergleich zu Kontrollinsen deutlich reduziert wird.188


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25.10.2005