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3.  Ätiopathogenese primär kutaner Lymphome

3.1. B-Zell-Entwicklung und B-Zell-Lymphome

Die physiologische Entwicklung einer B-Zelle findet in mehreren aufeinanderfolgenden Entwicklungsschritten statt, wobei sich morphologische (Veränderung der Zellgröße und des Zellkerns), phänotypische (Expression von Molekülen, z.B. CD20, CD79a) und genetische Merkmale (z.B. Rearrangement und Mutation der Immunglobulin-Gene) ändern. Diese Merkmale charakterisieren gemeinsam das physiologische Entwicklungsstadium eines B-Lymphozyten.

Da maligne B-Zellen analoge morphologische, phänotypische und genotypische Charakteristika aufweisen, können die lymphoproliferativen Erkrankungen der B-Zelle (Lymphome und Leukämien) entsprechend dem physiologischen Erscheinungsbild klassifiziert werden. Je nach Klassifikationssystem steht die Histologie, die Klinik oder die Genetik im Vordergrund der Betrachtung.

In Zusammenhang mit den vorgestellten Publikationen dieser Arbeit soll im folgenden näher auf die Immunglobulingene eingegangen werden. Im Ergebnis der physiologischen B-Zell-Entwicklung ist die gesunde B-Zelle ein Unikat.

Nachdem feststeht, daß die pluripotente Stammzelle aus dem Knochenmark sich zur B-Zelle differenzieren wird (cell lineage commitment), werden die Gene der Immunglobulinketten rearrangiert. Genetisch existieren für jedes Gen mehrere Vorlagen, welche als Keimbahngene bezeichnet werden (VH: 51 Gene, D: 27 Gene und JH: 6 Gene, Vκ: 40 Gene, Jκ: 5 Gene, Vλ: 29 Gene, Jλ:4 Gene).

In der Pre-B-Zelle werden die D-JH-Gene rearrangiert, gefolgt von der VH-DJH- und anschließenden VL-JL-Rekombination. Das Leichtketten-Rearrangement findet zunächst im Genlocus der κ-Kette statt und bei einem fehlerhaften Prozeß danach im λ-Locus. Zwischen den Genen VH-D-JH bzw. VL-JL befinden sich die N-Regionen, welche in jeder B-Zelle durch Anfügen und Abdauung einzelner Nukleinsäuren verschieden sein können. (Abbildung 9)

Nach Abschluß der VHDJH- und VLJL-Gen-Rearrangements und der Verbindung zum konstanten Teil der Cµ-Kette kann der Antikörper transkribiert und exprimiert werden. Die jetzt als unreif bezeichnete B-Zelle hat im Keimzentrum eines Lymphknotens die Möglichkeit, über ihren B-Zell-Rezeptor (Antikörper) ein Antigen zu erkennen. Dieser Kontakt sichert der B-Zelle das Überleben. Findet sie kein Antigen, unterliegt sie der Apoptose. Bei erfolgreichem Antigen-Antikörper-Kontakt wird die Bindung zwischen beiden Komponenten optimiert. Dazu kann die B-Zelle in geringem Umfang proliferieren (ca. 8-10 gleiche B-Zellen innerhalb eines Keimzentrums) und somatisch mutieren. Erreicht die B-Zelle eine hochaffine Rezeptor-Antigen-Bindung, wechselt die Immunglobulinklasse durch Austausch der Cµ-Kette mit einer Cγ-Kette. Die nun reife B-Zelle kann mehrere Jahre im Körper überleben und bei Exposition mit dem sie prägenden Antigen schnell und in größeren Mengen hochaffine IgG Antikörper produzieren (Ehlich A, Curr Opin Immunol, 1995; Rajewsky K, Ann Oncol, 1997).

Durch die Prozesse des Rearrangements und die Möglichkeit der somatischen Mutationen können nahezu unendlich viele Immunglobulinvarianten entstehen. Theoretisch kann jedes Antigen erkannt werden. Das sichert nicht nur das Überleben der einzelnen B-Zelle, sondern auch das Überleben des Gesamtorganismus in einer Umwelt mit unendlich vielen Antigenen (Tonegawa S, Nature, 1983; Dorner T, Immunol Rev, 1998). Die physiologisch erwartete Mutationsrate wird mit einem Basenpaar [Seite 25↓]pro 103 für physiologische B-Zellen und mit 1 Basenpaar (bp) pro 1010 für somatische Zellen angegeben (Berek C, Cell, 1991).

In Anlehnung an die hier geschilderte physiologische B-Zell-Entwicklung können nun auch B-Zell-Lymphome entsprechend ihren Mutationsmerkmalen klassifiziert werden. Es gibt in den Tumorzellen der B-Zell-Lymphome nahezu unmutierte VH-Gene, z.B. bei der B-CLL, stark mutierte VH-Gene (Hypermutationen) mit intraklonaler Diversität, z.B. bei den follikulären Keimzentrumszell-Lymphomen des Lymphknotens, in einem Teil der B-CLL –Patienten, beim Morbus Hodgkin und hypermutierte VH-Gene ohne intraklonale Diversität, z.B. beim multiplen Myelom und im Morbus Hodgkin. Der Zuordnung zum physiologischen Keimzentrum entsprechend findet man dann die Begriffe pre-germinal-center, germinal-center und post-germinal-center B-Zell-Lymphome. (Abbildung 9)

Abbildung 9: Darstellung der Zuordnung von physiologischen B-Zellen und deren lymphoproliferativen Äquivalente zur Keimzentrumszell-Reaktion

3.1.1. Hypothese der Immundysregulation

Zur Erklärung des Mechanismus der Lymphomgenese wird derzeit die Hypothese der Immundysregulation bei chronischer Infektion favorisiert. Die permanente Auseinandersetzung des Immunsystems mit den Erregern führt zu Stimulation und Interaktion von B- und T-Lymphozyten. In [Seite 26↓]diesem Zusammenspiel treten auch fehlerhafte Prozesse auf, welche physiologischerweise durch das Immunsystem erkannt und eliminiert werden. Bei den infektiös assoziierten MALT- Lymphomen und den CBCL, aber auch bei mit chronischer Gliadinunverträglichkeit assoziierten MALTomen des Darmes wird vermutet, daß sich einige Lymphozyten der Kontrolle des Immunsystems entziehen und so in Zusammenwirkung mit weiteren Faktoren, z.B. zunehmenden genetischen Instabilitäten, entarten können. Solange die Abhängigkeit der Stimulation von T- und B-Zellen durch die Infektion besteht, kann die Elimination der Erreger den Prozeß der Lymphomentstehung unterbrechen. Hat sich eine autonome Tumorzellpopulation etabliert, wächst sie auch unabhängig von der Stimulation der umgebenden Zellen und ist durch eine antientzündliche Therapie nicht mehr zu beeinflussen (Du MQ, Lancet Oncol. 2002; Isaacson PG, Mod Pathol, 1999; Dummer R, Semin Cutan Med Surg, 2000).

3.1.1.1. Helicobacter pylori assoziierte MALTome

Der Londoner Histopathologe P.G. Isaacson konzentrierte sich in seinen Forschungen auf Lymphome des Gastrointestinaltraktes. Er stellte fest, daß primäre Lymphome in lymphatischen Organen einige Eigenschaften wie die entsprechenden Organe besitzen, z.B. IgA-Produktion in den Tumorzellen. Entsprechend prägte er den Begriff MALT (mucosa- associated lymphoid tissue)-Lymphome. Die Existenz von MALT am Ort der potentiellen Lymphomentstehung allein reicht nicht aus, um zur nachfolgenden Entartung eines Gewebes zu führen. Voraussetzung ist ein chronisch persistierender Entzündungsstimulus (Du MQ, Lancet Oncol, 2002; Isaacson PG, Mod Pathol, 1999; Isaacson P, Cancer, 1983). Diese Entzündungsreize können infektiöser oder autoimmuner Genese sein. So kann beispielsweise bei der Helicobacter pylori assoziierten Gastritis im Magen, bei Zöliakie im Darm, beim Sjögren-Syndrom in den Speicheldrüsen, bei der Hashimoto-Thyreoiditis in der Schilddrüse und bei der follikulären Bronchiolitis in der Lunge das Auftreten von MALT beobachtet werden (Du MQ, Lancet Oncol, 2002; Isaacson PG, Mod Pathol, 1999; De Vita S, Adv Clin Path, 1997; Santana V, Clin Immunol Immunopathol, 1992; Dummer R, Semin Cutan Med Surg, 2000). Physiologischerweise werden diese lymphatischen Infiltrate in den genannten Organen nicht gefunden. Der zunehmende Erwerb von genetischen Aberrationen, z.B. t(11;18)(q21;q21) oder t(1;14)(p22;q32) oder t(1;2)(p22;p12) kann zu einer Transformation der malignen Zelle führen, welche dann unabhängig vom infektiösen Stimulus proliferieren kann (Auer IA, Ann Oncol, 1997; Wotherspoon AC, Cancer Genet Cytogenet, 1992; Ye H, Am J Pathol, 2000).

Unterlegt werden die Erkenntnisse von P.G.Isaacson, daß chronisch entzündliches Gewebe mit Lymophomentstehung assoziiert ist, durch klinische Beobachtungen. Wotherspoon et al. konnten bei 28% aller Patienten mit Helicobacter pylori assoziierter Gastritis lymphatisches Gewebe im Magen nachweisen, das die Struktur von MALT aufwies (Wotherspoon AC, Lancet, 1991). Weiterhin wurde in 92% aller untersuchten primären MALT-Lymphome des Magens eine Helicobacter pylori- Besiedlung nachgewiesen, wogegen die normale Durchseuchung der Bevölkerung 50% bis 60% für diesen Erreger beträgt (Wotherspoon AC, Lancet, 1993). Nachfolgend konnte der Nachweis einer Regression von initialen MALT-Lymphomen im Magen nach erfolgreicher Eradikationstherapie (antibiotische Behandlung von Helicobacter pylori) gezeigt werden. Hussell et al. bewies die Stimulierbarkeit von Tumorzellen durch Helicobacter pylori in vitro, allerdings nur wenn sich die T-Zellen aus dem Tumorinfiltrat in der Kultur befanden. Daraus kann geschlossen werden, daß die Tumor-B-Zellen des [Seite 27↓]Magens von spezifischen T-Lymphozyten abhängig sind (Hussell T, J Pathol, 1993). Die Immunglobuline der Tumor-B-Zellen zeigten dagegen keine Spezifität gegenüber Helicobacter pylori, reagierten jedoch mit verschiedenen Autoantigenen (Hussell T, Am J Pathol, 1993). Die Mutationsanalyse der variablen Anteile der Immunglobulingene in MALTom-Tumorzellen zeigte ein Muster, welches entweder den Keimzentrumszellen oder den Post-Keimzentrumszellen (Qin Y, Blood, 1995) entspricht.

3.1.1.2. Borrelien-assoziierte primär kutane B-Zell-Lymphome

Das Konzept des SALT (skin-associated lymphoid tissues) geht auf Streilein zurück. Er postulierte die Existenz eines immunologischen Subsystems, in welchem antigenpräsentierende Langerhanszellen, zytokinproduzierende Keratinozyten, epidermotrope T-Zellen und drainierende periphere Lymphknoten gemeinsam eine spezielle Immunantwort in der Haut ermöglichen (Streilein JW, J Invest Dermatol, 1983). So kann ein Schutz vor exogenen pathogenen Organismen am Ort des Eintritts gewährleistet werden.

Langerhanszellen nehmen eingedrungene Pathogene auf, zerlegen sie in immunogene Peptide und präsentieren sie an ihrer Oberfläche zusammen mit dem MHC-Komplex. Die epidermalen Langerhanszellen migrieren in den lokalen drainierenden Lymphknoten (parakortikale Zone) und induzieren dort eine spezifische T-Zell-Antwort. Danach verlassen die Langerhanszellen den Lymphknoten, wandern zurück in die Haut zum Ort ihrer Herkunft, wobei skin-homing-receptors (charakteristische Hautrezeptoren) eine Rolle spielen. In der Haut können sie dann eine spezifische Entzündungsantwort durch Aktivierung und Expansion von Memory-T-Zellen hervorrufen. Während ihrer Entwicklung verändern die Langerhanszellen Morphe und Funktion, beispielsweise wird MHC-Klasse II herabreguliert (Cumberbatch M, J Immunol, 1991). Dieses Modell ist besonders ausführlich bei der kontaktallergischen Dermatitis untersucht worden.

Bemerkenswert ist, daß in der entzündeten Haut T-Zellen dominieren und B-Lymphozyten nur bei wenigen Erkrankungen zu finden sind. Ähnlich den MALTomen wird vermutet, daß die Entwicklung von kutanen B-Zell-Lymphomen einen chronischen Stimulus verlangt wie es für das Vorhandensein von Helicobacter pylori bei Lymphomen des Magens beschrieben ist.

Die auslösende Ursache für kutane B-Zell-Lymphome ist ebenso unbekannt wie der Mechanismus ihrer Entstehung. Klinische Beobachtungen und paraklinische Kontrollen lassen die Vermutung einer infektiösen Genese zu. So besteht eine überdurchschnittlich häufige Assoziation eines PCBCL mit serologisch und genomisch nachgewiesener Infektion durch Borrelia burgdorferi. (Dummer R, Semin Cutan Med Surg, 2000; Zenahlik P, Hautarzt, 2000; Cerroni L, Am J Cutan Pathol, 1997) In einigen Fällen führt die antibiotische Therapie zur Regredienz bzw. zur vollständigen, dauerhaften Remission des bestehenden PCBCL (Zenahlik P, Hautarzt, 2000; Hofbauer GF, Dermatology, 2001) analog der kompletten Remission von initialen Lymphomen der Magenschleimhaut (MALT-Lymphome) nach Eradikationstherapie von Helicobacter pylori (Wotherspoon AC, Lancet, 1993). Im Gegensatz zu den bisher erhobenen Daten, konnte die Assoziation von Borrelien-Infektion und Entstehung primär kutaner B-Zell-Lymphome in den USA nicht bestätigt werden (Wood GS, J Cutan Pathol, 2001). Möglicherweise sind die unterschiedlichen Spezies der Borrelien in den USA und in Europa eine Ursache für eine bestehende oder fehlende Assoziation zu primär kutanen B-Zell-Lymphomen. Sicher [Seite 28↓]ist mit dieser Beobachtung auch, daß weitere Faktoren zur Entstehung dieser Lymphome nötig sind, vorstellbar ist die genetische Disposition.

Bei CBCL und bestehender Infektion mit EBV bei einem herztransplantiertem Patienten wurde die Regredienz des Lymphoms unter Reduktion der Immunsuppression und antiviraler Therapie erreicht (Mozzanica N, J Heart Lung Transplant, 1997).

Die genannten Beispiele der antibiotischen Therapie von Erregern ebenso wie die Unterbrechung entzündlicher Prozesse und die damit verbundene Regredienz von Tumoren weisen auf einen Zusammenhang zwischen chronischer Entzündung und Lymphomgenese hin.

3.2. Das CD30-Molekül in der Lymphomgenese

3.2.1. Die Bedeutung des CD30-Moleküls in nicht-kutanen Lymphomen

Das CD30-Antigen erlangte sein wissenschaftliches Interesse als charakteristisches Merkmal auf Reed-Sternberg- (RS) Zellen beim Morbus Hodgkin. (Durkop H, Cell, 1992) Der allgemein akzeptierte Phänotyp von RS-Zellen beim Morbus Hodgkin ist CD30+ (95%), CD15+ (75%) und CD20+ (22%) (Rudiger T, Am J Surg Pathol, 1998). Obwohl CD30 ein charakteristisches Merkmal für RS-Zellen ist, wird es auch bei anderen lymphoproliferativen Erkrankungen gefunden, v.a. bei den ALCL (de Kan R, Neth J Med, 1993) und der LyP. (Willemze R, Blood, 1997) Die lösliche Form des CD30-Antigens stellt bei Morbus Hodgkin und ALK negativen ALCL einen prognostischen Faktor dar. (Zinzani PL; J Clin Oncol, 1998; Nadali G, Blood, 1998)

3.2.2. CD30 und genetische Veränderungen

In CD30+ lymphoproliferativen Erkrankungen wie dem ALCL wurde in 65% der Fälle die Translokation t[2;5] nachgewiesen. t[2;5] führt zu einer Fusion des Nucleoplasmin-Gens (NPM) auf dem Chromosom 5q35 mit einem Tyrosin-Kinase kodierenden Gen, welches als „anaplastic lymphoma kinase“ ALK bezeichnet wird und auf dem Chromosom 2p23 liegt. (Falini B; Blood, 1999) Die Prognose ALK positiven ALCL ist wesentlich besser als von ALK-negativen ALCL. (Falini B; Blood, 1999; Pulford K, Curr Opin Hematol, 2001) In ALCL von HIV-infizierten Patienten, in primären kutanen CD30+ T-Zell-Lymphomen und beim Morbus Hodgkin wurde das Transkript des Fusionsproteins NPM/ALK nicht nachgewiesen (Wellmann A, Blood, 1995).

3.2.3. CD30 und assoziierte Infektionen

Ein weiterer interessanter Aspekt der CD30+ Lymphome ist ihre Assoziation zur EBV-Infektion. So ist der Nachweis von EBV die am häufigsten assoziierte genetische Abnormalität beim Morbus Hodgkin (Stein H, Ann Oncol, 1991; Niedobitek G, Ann Oncol, 1996; Leenman EE, Arkh Patol, 1999). Es wird vermutet, daß die EBV-Infektion vor einer Expansion der H-RS-Zellen besteht. Das LPM1, ein EBV kodiertes Protein, dürfte in den unreifen Lymphozyten einen aktivierten Phänotyp hervorrufen und eine Modulation der Zytokinexpression bewirken. Es kommt so zu einer lokalen Hemmung der EBV-spezifischen Immunität, welche in EBV-positiven Patienten gefunden wird (Niedobitek G, Ann Oncol, 1996). Die erfolgreiche Behandlung eines nach Transplantation entstandenen primär kutanen B-Zell-Lymphoms durch Einsatz eines antiretroviralen Medikamentes und Reduktion der Immunsuppression [Seite 29↓]bei EBV-Nachweis, lässt ebenfalls eine Assoziation zwischen Infektionserreger und Lymphomgenese im primär kutanen B-Zell-Lymphomen vermuten (Mozzanica N, J Heart Lung Transplant, 1997).

Auch andere Viren werden häufiger bei lymphoproliferativen CD30+ Erkrankungen gefunden wie z.B. das HTLV-I, welches in der ATL einen obligatorischen Kofaktor darstellt und damit eine pathogenetische Rolle in der Lymphomgenese spielt (Ohshima K, Int J Cancer, 1997).

3.2.4. Die Bedeutung des CD30-Moleküls in primär kutanen Lymphomen

Die Prognose von CD30+ Lymphomen der Haut einschließlich der lymphomatoiden Papulose ist günstiger als die von primär kutanen CD30- Lymphomen (Willemze R, Blood, 1997). Die häufig bei großzelligen CD30+ anaplastischen Lymphomen der Haut im Kindesalter nachgewiesene Translokation t[2;5] fehlt den CD30+ primär kutanen Lymphomen der Erwachsenen (Gordon BG, Cancer, 1993). Das deutet möglicherweise auf eine andere Genese der kutanen Lymphome hin und kann zur Unterscheidung kutaner Lymphome von systemischen Lymphomen genutzt werden (DeCoteau JF, Blood, 1996). Bei nachgewiesener Transkription des NPM-ALK in kutanen Lymphomen besteht im Gegensatz zu den ALK+ ALCL keine Korrelation mit der Prognose des Patienten (Vergier B, Am J Surg Pathol, 1998).

Pathophysiologisch ist die Rolle des CD30-Moleküls in den kutanen Lymphomen jedoch nicht endgültig geklärt.

Die wohl umfassendste Betrachtung hat die Arbeitsgruppe um Kadin et al angestellt. Dabei wurde die Beobachtung genutzt, daß großzellige anaplastische CD30+ T-Zell-Lymphome (ALCL) infolge einer lymphomatoiden Papulose (LyP) entstehen können. Die Untersuchung von Zelllinien aus LyP-Läsionen und von daraus abstammenden ALCL-Zelllinien mit dem gleichen T-Zell-Rezeptor-Gen-Rearrangement führten zu einer umfassenden Hypothese über den möglichen Einfluß von Faktoren in der Tumorgenese: In den Läsionen der lymphomatoiden Papulose tritt normalerweise die CD30-vermittelte Apoptose aufgrund der intakten Rückkopplung zwischen CD30 und CD30L ein. Bei auftretenden Defekten der CD30+ Zelle kann die Apoptose gestört sein und ein Zellwachstum einsetzen, z.B. durch Mutation im Gen des TGF-β-Rezeptors, eine gestörte FAS/FAS-Ligand –Interaktion oder einen Defekt in der CD30/CD30 Ligand-Interaktion (Levi E, J Invest Dermatol, 2000; Mori M, Blood, 1999, Knaus PI, Mol Cell Biol, 1996; Schiemann WP, Blood, 1999).

CD30+ B-Zell-Lymphome unterliegen keiner eigenen Klassifikation. Es fällt jedoch auf, daß es CBCL mit ausgeprägter CD30-Expression gibt. Dabei können die Zellen beispielsweise in der Mantelzone eines Keimzentrumszell-Lymphoms oder einzeln verstreut im Infiltrat liegen.

Eine Assoziation von EBV-Infektion und kutanen B-Zell-Lymphomen ist in 10% bis 25% der Fälle nachgewiesen worden (Mozzanica N, J Heart Lung Transplant, 1997). Das CD30-Antigen und die EBV-Infektion könnten auch bei den CBCL, ähnlich wie beim Morbus Hodgkin, eine pathogenetische Rolle in der Lymphomentstehung spielen. Unklar ist, ob es sich bei diesen CD30+ Zellen um reaktive, nicht klonale Lymphozyten handelt, welche sich in einem bestimmten Aktivierungszustand befinden, oder dem Zytokinnetzwerk entgleiste klonale Tumorzellen. Die Bedeutung und die genetischen Eigenschaften dieser Zellen in kutanen B-Zell-Lymphomen sind bislang vollständig unbekannt.


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3.3.  Ätiopathogenese der Mycosis fungoides

In der Ätiopathogenese der Mykosis fungoides gibt es zwei immunologisch sehr interessante Aspekte: Zum einen können Übergangsstadien von der großfleckigen Parapsoriasis en plaques in eine Mykosis fungoides beobachtet werden (Stachowitz S, Blood, 2000), andererseits kann der Verlauf der Mykosis fungoides zeitlich sehr stark, von wenigen Monaten bis zu jahrzehntelanger langsamer Progression, variieren (Willemze R, Blood, 1997). Somit kann die Existenz effektiver Abwehrmechanismen zur Reduktion der Tumorzellen postuliert werden. Die Mykosis fungoides kann somit als ein natürliches, im Zeitlupentempo ablaufendes Modell der Tumorgenese betrachtet werden.

3.3.1. Bedeutung der T-Zell-Klonalität bei Mykosis fungoides und Parapsoriasis en plaques

In der Haut und im Blut von Patienten mit Mykosis fungoides ist in bis zu 75% der Proben ein klonales Amplifikat für das T-Zell-Rezeptor (TCR)-γ -Gen-Rearrangment zu finden. Dieses PCR-Produkt kann sequenziert und damit das individuelle TCR-Gen-Rearrangement der Tumorzelle festgestellt werden. Dieser Genabschnitt ist dann wegweisend für weitere tumorbezogene Untersuchungen, z.B. bei der Analyse von peripheren Blut-Lymphozyten. Wird für diese Untersuchungen nicht nur eine einfache PCR durchgeführt, sondern eine Kapillarelektrophorese (Fluoreszenz-Fragment-Analyse = FFA), kann das Längen-Spektrum der PCR-Produkte dargestellt sowie in gewissen Grenzen eine grobe quantitative Aussage für den Klon getroffen werden. Mit Hilfe der FFA konnte nachgewiesen werden, daß die Parapsoriasis en plaques beim Übergang in eine Mykosis fungoides von einem poly- oder oligoklonalen Muster in ein Spektrum mit klonaler Dominanz übergeht (Muche JM, Blood, 1999). Möglicherweise wird der Übergang von physiologischen Lymphozyten in eine Tumorzellpopulation durch eine chronische antigene Stimulierung verursacht. Man stellt sich vor, daß bei chronisch aktivierten T-Zellen häufiger genetische Aberrationen auftreten und sich ansammeln. Ab einem gewissen Zeitpunkt existieren soviel genetische Veränderungen, daß eine Zelle mit Tumoreigenschaften entstanden ist, wobei die genaue Kombination der nötigen Aberrationen nicht bekannt ist.

3.3.2. Infektionserreger

Ebenfalls unklar ist, welche Faktoren die Tumorgenese fördern. Weder Infektionserreger noch Umwelteinflüsse konnten mit dem Auftreten der Mykosis fungoides assoziiert werden (Whittemore AS, J Natl Cancer Inst, 1989) Die Virusgenese ist häufig untersucht worden, vor allem hinsichtlich von Retroviren, jedoch nur im Einzelfall nachzuweisen und steht in keiner Beziehung zur Mykosis fungoides (Meijer CJ, Semin Cancer Biol, 1996; Kanavaros P, Pathol Res Pract, 1994; Wood GS, Am J Pathol, 1997).

3.3.3. Genetische Prädisposition und genetische Veränderungen

Eine HLA-Assoziation besteht zu HLA Aw31, Aw32, B8, Bw35 und DR5 (Dick HM, Dermatologica, 1977).

Studien haben gezeigt, daß das bekannte Onkogen p53 in frühen Läsionen der Mykosis fungoides keine Bedeutung für die Pathogenese hat, jedoch unter UV-Exposition häufiger Mutationen des p53-Gens auftreten. Kommt es zu einer Überexpression von p53, ist der Verlauf der Erkrankung [Seite 31↓]ungünstiger (Whittaker S. Ann N Y Acad Sci. 2001; McGregor JM, J Invest Dermatol. 1999; Li G, J Invest Dermatol. 1998; Beylot-Barry M, Arch Dermatol. 1995). Die Expression des bcl-2 Moleküls in primär kutanen T-Zell-Lymphomen hat keinen Einfluß auf die Prognose der Patienten (van Haselen CW, J Cutan Pathol. 1997; Kanavaros P, Pathol Res Pract. 1994).

Genetische Aberrationen, deren Bedeutung jedoch noch nicht geklärt sind, werden regelmäßig und unabhängig vom Stadium der Erkrankung auf den Genen p15 und p16 gefunden.(Garatti SA, Recent Results Cancer Res, 1995; Scarisbrick JJ, J Invest Dermatol, 2002).

3.3.4. Verlauf und Transformation der Mykosis fungoides

Für die Entstehung und Ausbreitung eines Tumors ist nicht nur die maligne Zelle zu betrachten, sondern auch das Immunsystem in seiner Tumorabwehrfunktion. Normalerweise können veränderte Zellen durch spezifische T-Zellen erkannt und nachfolgend eleminiert werden. Diese Wechselbeziehung zwischen Tumorzelle und Immunsystem scheint gerade bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der Mykosis fungoides von Bedeutung zu sein. Seitens der Tumorzelle in der Mykosis fungoides gibt es Hinweise, daß sie sich gut vor den Zugriffen des Immunsystems schützen kann, z.B. zirkulieren die Zellen im peripheren Blut und im Lymphknoten, ohne erkannt zu werden, z.B. wandern die pleomorphen Tumorzellen in die Epidermis ein oder kapseln sich dermal in mit Bindegewebe umgebenen Arealen ab und entziehen sich damit dem Immunsystem (Gellrich S, J Invest Dermatol, 2000).

Für eine effiziente Tumorabwehr spricht der jahrelange klinische Verlauf der Mykosis fungoides, bei dem die kutane Manifestation dominiert. So werden bei Vorliegen eines bandförmigen lymphohistiozytären Infiltrates im Plaquestadium der Mykosis fungoides nur wenige Tumorzellen nachgewiesen. Häufen sich die genetischen Aberrationen einer Tumorzelle der MF an, kann es zu einer Transformation kommen, die zu einer Progression der Mykosis fungoides führt. Die Tumorzellen verlieren ihren ausschließlichen Epidermotropismus. Sie bilden Knoten an der Haut und können extrakutane Organe besiedeln (Vergier B, Blood, 2000; Diamandidou E, Blood, 1998).

3.3.5. Tumorspezifische Abwehrmechanismen

Die tumorspezifische Abwehr wird maßgeblich durch CD8+ zytotoxische, MHC-I restringierte und CD16+ Lymphozyten, realisiert. Die Anzahl und die Funktionalität der zytotoxischen T-Zellen ist stadienabhängig und von der Entität bestimmt. Das Vorkommen vieler zytotoxischer T-Zellen korreliert mit einer besseren Prognose des T-Zell-Lymphoms (Lorincz AL, Lancet, 1996; Asadullah K, J Invest Dermatol, 1997; Wood GS. J Invest Dermatol, 1995).

Vermittelt wird die Interaktion verschiedener Zellen des Immunsystems und der Tumorzellen durch Zytokine. Sie können die malignen Zellen in ihrem Wachstum stimulieren, ihr skin-homing (Einwanderung der Zellen in die Haut) beeinflussen und anti-Tumorzell-Antworten unterdrücken (Hansen ER, Arch Dermatol, 1996). In frühen Läsionen der Mykosis fungoides dominiert ein TH1-Zytokinmuster, wogegen in späteren Stadien ein TH2-Muster gefunden wird. Dieses Prinzip wird therapeutisch umgesetzt, indem ein Wechsel zum TH1-Muster bei der Behandlung der Patienten angestrebt wird, z.B. durch die Anwendung von Interferon α (Asadullah K, Exp Dermatol, 1998). Beim [Seite 32↓]Übergang vom Plaque- zum Tumorstadium steigt die Expression von IL10. IL15 und IL7 stellen potente Wachstumsfaktoren für Sézary- Zellen dar (Dalloul A, J Clin Invest, 1992).

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß primär kutane T-Zell-Lymphome Neoplasien des SALT (skin associated lymphoid tissue) sind. Chronische Stimulierung von T-Lymphozyten durch unbekannte Faktoren und genetische Instabilität dürften die Tumorgenese initiieren und unter Einfluß eines veränderten Zytokinnetzwerkes erhalten.


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02.06.2005