A.  Einleitung

1. Partielle Hepatektomie

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In der Leberchirurgie werden heutzutage vornehmlich primäre oder sekundäre Tumoren operativ entfernt, so daß hierdurch ein maßgeblicher Beitrag zum Behandlungskonzept bei Krebserkrankungen erbracht wird. Aufgrund der hohen Regenerationsfähigkeit der Leber können bis zu 80% des Leberparenchyms reseziert werden, ohne daß lebenswichtige Stoffwechselvorgänge nachhaltig ausgeschaltet werden. Durch hypertrophische und hyperplastische Vorgänge beobachtet man bereits nach 6 Monaten eine komplette Rekonstitution von normal funktionierendem Lebergewebe [Court 2002].

Trotz zahlreicher chirurgischer und intensivmedizinischer Fortschritte kommt es bei einer immer noch erheblichen Anzahl von Patienten zu einem teilweisen oder kompletten Ausfall der Leber während des postoperativen Verlaufs [Seiler 2000, Nagino 2001, Takeda 2002, Morita 2002]. Insbesondere bei vorgeschädigter Leber durch fibrotischen oder zirrhotischen Umbau, oder wenn intraoperativ eine temporäre Drosselung der Blutzufuhr, z. B. wegen zu starken Blutverlustes, erforderlich wird (sogenanntes Pringle-Manöver), kann das verbleibende Parenchym in erheblichem Maße in seiner Funktion beeinträchtigt werden. Dies kann während des postoperativen Verlaufes zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen [Ezaki 1998, Mann 2001]. Sekundär können Nierenfunktionsstörungen bis hin zum dialysepflichtigen Nierenversagen, Kreislaufinsuffizienz sowie hämatologische Funktionseinbußen wie Gerinnungsstörungen resultieren. Eine komplette Leberinsuffizienz ist mit dem Leben nicht vereinbar.

Daß die Leber eine erhebliche regenerative Kapazität aufweist, war bereits in der Antike bekannt (Sage des Prometheus). Wie jedoch die hepatozelluläre Regeneration im Detail funktioniert, ist bis heute noch nicht hinreichend erforscht [Fausto 2001]. Normalerweise befindet sich die Leber in einem ruhenden, d.h. nicht proliferierenden Zustand. So durchläuft in Ruhe nur einer von tausend Hepatozyten eine Mitose [Court 2002]. Durch Verlust von Zellmasse, beispielsweise nach chirurgischer Resektion, wird die Leber zum Wachstum stimuliert. Hierbei führen vielfältige Stimuli dazu, daß die Leberzelle aus der G0-Phase in die G1-Phase übertritt und im weiteren Verlauf stufenweise den Zellzyklus komplett durchläuft [Kountouras 2001].

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Aufgrund wiederholter Leberresektionen bei Ratten ist bekannt, dass die Leber (im Gegensatz zu anderen Organen) eine nahezu unlimitierte regenerative Kapazität aufweist [Court 2002]. Dennoch ist ein ausgewogenes Verhältnis von positiven und negativen Stimuli erforderlich, um die Proliferation von Hepatozyten zu regulieren. So existieren pro-regenerative Wachtumsfaktoren wie EGF, HGF oder TGF-α, während TGF-β oder Activin als inhibitorische Wachtsumsfaktoren identifiziert wurden [Fausto 2001]. Beide Arten von Wachtumsfaktoren werden nach partieller Hepatektomie vermehrt exprimiert und garantieren durch ein sensibles Gleichgewicht eine kontrollierte Zellproliferation [Court 2002, Fausto 1995]. Ist die ursprüngliche Größe wieder erreicht, stoppt automatisch der Wachstumsprozeß [LaBrecque 1994].

Nur ein voll funktionsfähiger Leberlappen, der den Stoffwechselbedürfnissen des Patienten in ausreichendem Maße Genüge trägt, erlaubt eine vollständige Rekonvaleszenz. Umfassende Untersuchungen sind daher erforderlich, um die Funktionsreserven der Leber, das noch tolerable Resektionsausmaß sowie die Regenerationsfähigkeit des Restparenchyms möglichst sicher vor einer Operation einschätzen zu können, um gegebenenfalls - bei zu hohem Operationsrisiko - von der Resektion Abstand nehmen zu können.

2. Ischämie/Reperfusionsschädigung

Bei starkem intraoperativen Blutverlust an der Resektionsfläche kann mitunter eine temporäre Drosselung der Blutzufuhr erforderlich werden. Hierbei werden sämtliche im Ligamentum hepatoduodenale befindlichen Strukturen (A. hepatic propria, V. portae, Ductus choledochus) vorübergehend vollständig abgeklemmt. Dieser Vorgang wird auch als Pringle Manöver bezeichnet [Pringle 1908]. Es resultiert hierbei sowohl eine bessere Übersicht im Rahmen der Parenchymdissektion als auch eine Reduktion der erforderlichen intraoperativen Bluttransfusionen [Heriot 2002]. In mehreren Arbeiten konnte insbesondere die vermehrte Gabe von Bluttransfusionen als unäbhängiger Prediktor für ein veringertes Patientenüberleben ausgemacht werden [Makuuchi 1989, Kooby 2003].

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Allerdings impliziert die Durchführung eines Pringle Manövers eine temporäre Gewebshypoxie. Sowohl die Hypoxie als auch die nachfolgende Reperfusion können eine hepatozelluläre Schädigung hervorrufen. Diese Form der Organschädigung wird als Ischämie/Reperfusionsschädigung bezeichnet. Die dabei liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind komplex und stellen ein multifaktorielles Geschehen dar. Eine Vielzahl von Zelltypen bzw. zellullären Interaktionen sind hierbei involviert. Auch wenn in der Hauptsache Kupffer-Zellen und sinusoidale Endothelzellen angesprochen werden, sind viele der zugrunde liegenden Mechanismen noch unklar und Gegenstand der aktuellen Forschung [Jaeschke 1996, Lemasters 1997, Bilzer 2000, Serracino-Inglott 2001, Kim 2003, Teoh 2003, Arii 2003].

Im Rahmen der Ischämie führt der mitochondriale ATP-Verlust bei anaerober Stoffwechsellage zu einem konsekutiven Zusammenbruch des Ruhemembranpotentials. Die Membranpermeabilität steigt und resultiert in einer zunehmenden zytoplasmatischen Schwellung. Zusätzlich häuft sich das Endprodukt der anaeroben Glykolyse (Laktat) an, welches eine lokale metabolische Azidose bewirkt. Dies betrifft alle Zelltypen der Leber und führt je nach Dauer der Ischämie zu einer temporären Zellschädigung bis hin zum irreversiblen Zelltod (Abbildung 1) [Clavien 1992].

Abbildung 1: Pathophysiologie des hepatischen Ischämie/Reperfusionsschaden [Glanemann 2003]

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Bei der anschließenden Reperfusion scheinen im wesentlichen drei Hauptkomponenten für die Entwicklung der hepatischen Schädigung verantwortlich zu sein. Zum einen die direkte Schädigung von sinusoidalen Endothelzellen, die Zunahme der Leukozyten- und Thrombozytenadhäsion am Endothel nach vermehrter Expression von Adhäsionsmolekülen sowie die Sequestration von Leukozyten in das Gewebe [Jaeschke 1996, Clavien 1998, Lentsch 2000].

Der Aktivierung von Kupffer-Zellen kommt dabei eine wesentliche Rolle zu (Abbildung 1) [Jaeschke 1996, Bilzer 2000, Arii 2003]. Kupffer-Zellen machen ca. 80-90% der gewebsständigen Makrophagen in der Leber aus. In der initialen Phase kommt es aus den Kupffer-Zellen zu einer Freisetzung von zytotoxischen Sauerstoffradikalen, die vornehmlich Endothelzellen schädigen [Clavien 1998, Bilzer 2000].

Zusätzlich zur Komplementaktivierung wird in der initialen Phase nach Reperfusion eine massive Freisetzung von Zytokinen wie Interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12, platelet activating factor (PAF) und Tumornekrosefaktor α (TNFα) beobachtet [Mueller 1996, Jaeschke 1996]. TNFα und IL-1 sind an der Freisetzung weiterer chemotaktisch wirkender Mediatoren (z.B. IL-8) sowie an der Expressionssteigerung von Adhäsionsmolekülen wie intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), vascular adhesion molecule-1 (VCAM-1) oder P-Selektin auf vaskulären Endothelzellen beteiligt [Jaeschke 1997, Bilzer 2000]. Es kommt zu einer vermehrten Expression von Adhäsionsmolekülen und zu einer gesteigerten Interaktion zwischen Leukozyten und Endothelzellen, so daß eine erhöhte Adhärenz von Leukozyten an vaskulären Endothelzellen nachgewiesen werden kann [Jaeschke 1997, Lentsch 2000, Martinez-Mier 2000, Arii 2003]. Infolge von Transmigration wandern vermehrt Leukozyten in das hepatische Interstitium [Vollmar 1994], so daß eine lokale inflammatorische Reaktion im Gewebe nachweisbar wird [Jaeschke 1996, Lentsch 2000]. Hierbei werden wiederum zytotoxische Mediatoren und Sauerstoffradikale frei, die direkt Endothelzellen und Hepatozyten schädigen. Insbesondere die Aktivierung von polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) führt in erheblichem Maße zur Ausbildung von zytotoxischen Sauerstoffradikalen. Auch sind die in den PMN enthaltenen Proteasen wie Elastase, Catepepsin G, Kollagenase und hydrolytische Enzyme zelltoxisch [Lentsch 2000].

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Die Mikroperfusion wird nach Reperfusion deutlich beeinträchtigt. So wird eine drastische Perfusionsstörung durch geschädigte Endothelzellen und extrazelluläre Matrix-Proteine beschrieben. Ebenso wie Leukozyten lagern sich auch vermehrt Thrombozyten an der Oberfläche der Endothelzellen an. Es resultieren Mikrothromben durch Leukozyten- und Plättchenaggregation [Martinez-Mier 2000]. Dieser Vorgang wird durch Freisetzung von PAF aus aktivierten Kupffer-Zellen, Leukozyten und Thrombozyten unterstützt. Der Verlust der Endothelzellintegrität hat in diesem Zusammenhang einen zusätzlichen thrombogenen Einfluss. Eine Flußverlangsamung bis hin zur kompletten Stase ist das Resultat, die Folge sind ischämische Infarktzonen mit Funktionsverlust des Leberparenchyms [Martinez-Mier 2000].

Die beschriebenen pathophysiologischen Veränderungen im Rahmen der Ischämie/Reperfusionsschädigung bedingen eine teilweise oder komplette Organinsuffizienz. Hierbei kann das klinische Ausprägungsbild beim Patienten je nach Intensität der Schädigung variieren. Erhöhte Serumtransaminasen, reduzierte bis fehlende Galleproduktion und damit erhöhtes Serumbilirubin, erniedrigte Gerinnungsfaktoren oder Serumalbuminspiegel sind als Folge der beeinträchtigen Entgiftungs- und Synthesefunktion zu beobachten.

Dabei scheint es unerheblich zu sein, ob der ischämische Insult gesundes oder bereits vorgeschädigtes Gewebe trifft, in jedem Fall ist eine hepatozelluläre Funktionseinbuße zu verzeichnen, was wiederum zu einer unzureichenden Regeneration nach Leberresektion führen kann. Dabei stellt die postoperative Leberinsuffizienz ein lebensbedrohliches Problem dar. Sie kann sich klinisch manifestieren als partielle Leberinsuffizienz mit sekundären Funktionseinbußen (wie hepatorenales oder hepatopulmonales Syndrom), die den Patienten tage- bis monatelang an die Intensivstation binden, oder als vollständige Leberinsuffizienz, die mit dem Leben nicht vereinbar ist [Strasberg 1994, Takeda 2002, Wei 2003].

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Dass aufgrund der Ischämie/Reperfusionsschädigung auch die Regenerationskapazität nach partieller Hepatektomie eingeschränkt ist, scheint auf der Hand zu liegen. Für eine genaue Quantifizierung liegen in der Literatur jedoch keine Daten vor. So wird weitläufig angenommen, daß eine gesunde humane Leber eine warme Ischämie ohne Unterbrechung bis maximal 60 min tolerieren kann [Bismuth 1989].

3. Strategien zur Protektion vor Ischämie/Reperfusionsschädigung

3.1. pharmakologische Präkonditionierung (Methylprednisolon)

Glukokortikoide sind in der heutigen Zeit aufgrund ihres antinflammatorischen, antiphlogistischen und antiproliferativen Charakters aus dem klinischen Alltag nicht mehr wegzudenken. Sie finden Anwendung bei einer Vielzahl von Erkrankungen zu denen vor allem allergische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und die Substitutionstherapie bei Nebenniereninsuffizienz gehören. Methylprednisolon ist ein synthetisch hergestelltes Glukokortikoid-Derivat, welches durch Methylierung des Steroidgerüstes eine verlängerte und verstärkte Wirkung besitzt.

Abbildung 2: Struktur des Methylprednisolon

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Der entzündungshemmende Effekt der Glukokortikoide ist bedingt durch eine verminderte Synthese von Entzündungsmediatoren (Interleukinen) sowie durch Beeinflussung der Phosphorlipase A2, wobei es zu einer Blockade der Freisetzung von Prostaglandinen und Leukotrienen kommt [Barnes 1998].

Glukokortikoide haben einen zytoplasmatischen Rezeptor, der im inaktivierten Zustand zu einem Proteinkomplex zusammengefasst ist. Die Bindung des Glukokortikoids bewirkt eine Konformationsänderung und somit über den im Kern translozierten Rezeptor eine Änderung des Transkriptionsrate von sensitiven Genen. Weiterhin kann es zu einer direkten Beeinflussung des Transkriptionsfaktors NFkB und Aktivatorprotein-1 (AP-1) kommen, die bei der Regulierung von inflammatorischen Genen eine Rolle spielen. Der hemmende Einfluß auf Zytokine betrifft vor allem IL-1ß, IL-2, IL-3, IL-6, IL-11 und TNFα. Auch Chemokine, wie IL-8 und MIP1α werden vermindert gebildet, was zu einer weiteren Inhibition der inflammatorischen Kaskade führt. Die Wirkung auf Adhäsionsmoleküle wird indirekt über verminderte Expression von IL-1ß und TNFα vermittelt. Bei ICAM-1 und E-Selectin soll es sich allerdings um eine direkte Änderung der Transkriptionsrate handeln [Barnes 1998, Almawi 2002].

Aufgrund der starken anti-inflammatorischen Eigenschaften von Glukokortikoiden stellt folglich die pharmakologische Organkonditionierung durch Gabe von Methylprednisolon (MP) einen möglichen Ansatz zur Protektion vor Ischämie/Reperfusionsschädigung dar [Pachter 1979, Blumhardt 1986, Shimada 1996, Yamashita 2001].

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Erste Berichte zur Steroidprotektion erfolgten bereits Mitte der 70er Jahre. Santiago-Delpin et al. beschrieben 1975, daß eine Vorbehandlung der Leber mit Steroiden vor einer nachfolgenden Ischämie/Reperfusionsschädigung schützen kann. Ihre experimentellen Untersuchungen konnten die Autoren eindrucksvoll mit klinischen Daten bestätigen [Santiago-Delpin 1975, Figueroa 1975]. Es konnte ferner gezeigt werden, daß nach präoperativer Gabe von MP die postischämische Proteinsynthese schneller und effizienter ablief als in ischämischen Kontroll-Tieren [Fornander 1984]. Wenngleich die pathophysiologischen Hintergründe noch unklar waren, wurde in den nachfolgenden Jahren Kortison bereits routinemäßig bei traumatologischen Patienten mit einer operationspflichtigen Leberverletzung vor Durchführung eines Pringle-Manövers verabreicht [Pachter 1979, Pachter 1992].

Erst jüngere Untersuchungen legten dar, daß die postischämische Ausschüttung von inflammatorischen Zytokinen, die zur Ausbildung des hepatischen Ischämie/Reperfusionsschadens führen, durch Steroidapplikation reduziert wird [Shimada 1996, Barnes 1998, Yamashita 2001]. Darüberhinaus scheinen Steroide einen protektiven und stabilisierenden Einfluß auf die Zellmembran zu haben [Wang 2001]. Die genauen pathophysiologischen Mechanismen der Gewebsprotektion im Rahmen der Ischämie/Reperfusionsschädigung sind bisher jedoch nicht hinreichend geklärt [Valen 2000].

3.2. ischämische Präkonditionierung

Weitere Strategien zur Protektion vor Ischämie/Reperfusionsschädigung sind bisher untersucht worden [Teoh 2003]. Demnach ist neben der Gabe von Glukokortikoiden, der Verbesserung der Mikrozirkulation durch Gabe von NO-Donatoren [Kubes 1994] und Antikörpern gegen Adhäsiosmoleküle [Kuzume 1997, Yadav 1998] oder neben der Erhöhung der Ischämietoleranz durch Blockade von Sauerstoffradikalen durch Glutathion [Bilzer 1999] auch eine mechanische Konditionierung der Leber, die sogenannte ischämische Präkonditionierung, als erfolgreiches Instrument zur Leberprotektion beschrieben worden [Hawaleshka 1998, Teoh 2003].

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So wurde gezeigt, daß kurze, kontrollierte Perioden der vaskulären Okklusion mit nachfolgender Reperfusion vor einer längeren Gewebsischämie schützend wirken können [Peralta 1997, Yoshizumi 1998, Yin 1998, Belghiti 1999]. Ischämische Präkonditionierung (IP) bedeutet, daß eine zusätzliche, kontrollierte Gewebsischämie mit konsekutiver Reperfusionsphase der eigentlichen, im Rahmen der Operation anfallenden Ischämie vorgeschaltet wird [Hawaleshka 1998], wohingegen beim ,,intermittend clamping‘‘ mehrere Phasen von Ischämie und Reperfusion vorgeschaltet werden [Belghiti 1999]. Wenngleich sich die Netto-Dauer der Gesamtischämiezeit bei beiden Techniken erhöht, resultierte eine Organprotektion durch Erhöhung der Ischämietoleranz, wie in zahlreichen Studien für beide Techniken belegt werden konnte [Hardy 1996, Peralta 1997, Peralta 1999, Belghiti 1999].

Das Phänomen der IP wurde erstmalig von Murrey et al. am Herzen beschrieben und von diesen mit dem Begriff des ‚,ischemic preconditioning‘‘ (IP) bezeichnet [Murrey 1986]. Die protektiven Effekte von IP wurden auch von anderen Forschern an verschiedenen Species wie Schwein [Scott 1992], Kaninchen [Downey 1993] und Ratten [Yellon 1992] nachgewiesen. Im besonderen konnte gezeigt werden, daß Herz, Leber, Nieren und Dünndarm von einer solchen Vorbehandlung profitieren und gegenüber einer Ischämie/Reperfusionsschädigung geschützt werden [Kume 1996, Hotter 1996, Hardy 1996, Ogawa 1998, McCallion 2000].

Obgleich die genauen protektiven Mechanismen dieser Vorbehandlung nicht eindeutig geklärt sind, gibt es Hinweise darauf, daß die Aktivierung von ATP-abhängigen Kaliumkanälen [Thornton 1993, van Winkle 1994] sowie Adenosin A1-Rezeptoren [Peralta 1999], die Induktion von ‚heat shock‘ Proteinen (HSP 32/ =heme oxygenase-1 (HO-1) und HSP 70) [Kume 1996, Amersi 1999] und Stickstoffmonoxid (nitric oxide, NO) eine entscheidende Rolle beim Zellschutz spielen [Peralta 1996, Kobayashi 1995]. Trotz zahlreicher Ansätze, die pathophysiologischen Mechanismen der IP zu erklären, sind die genauen Vorgänge noch ungeklärt und weiterhin Gegenstand der wissenschaftlichen Forschung.


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19.10.2005