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1.  Einführung

Atherosklerose und Restenose nach Ballonangioplastie werden heute als Gefäßwandveränderungen infolge inflammatorischer vaskulärer Antworten auf Verletzungsreize angesehen, die durch unter­schiedliche Pathobiologien charaktersiert sind [1]. Die Atherosklerose ist eine zumeist chronisch entzündliche Gefäßerkrankung multifaktorieller Genese, bei der es durch lipidreiche Ablagerungen (Atheroma) und Bindegewebsveränderungen (Sklerose) zu einer Verdickung der Gefäßintima und schließlich zur Plaquebildung kommt [1,2,3]. Demgegenüber führt die Ballonangioplastie einer atherosklerotisch vorveränderten Gefäßwand oftmals zu einer raschen und charakteristischen ”Response to Injury” Reaktion, die infolge einer massiven Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen zu einer Restenosierung des Gefäßlumens führen kann [1].

Atherosklerotische und restenotische Gefäßwandveränderungen resultieren aus sehr unterschied­lichen Interaktionen multipler Zelltypen und deren Signalkaskaden, die spezifische Gene, Proteine und Zellfunktionen regulieren. In diesem Zusammenhang sind insbesondere die Proliferation und Migration vaskulärer und inflammatorischer Zellen als Zellfunktionen von großer Bedeutung, da sie entschei­dend zur Progression sowohl atherosklerotischer, als auch restenotischer Gefäßwandveränderungen beitragen [1].

Als Folge einer ”Response to Injury” kommt es zu einer Freisetzung potenter Gefäßmuskelzellmito­gene wie PDGF aus aggregierenden Thrombozyten, die eine überschießende Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen bewirken [4]. Daneben ist PDGF einer der stärksten Migrationsfaktoren für Gefäß­muskelzellen und stimuliert durch die Synthese von Hyaluronsäure, Proteoglykanen und Kollagen auch Veränderungen der extrazellulären Matrixstruktur der Gefäßwand [1]. Eine Vielzahl weiterer Wachstumsfaktoren und Zytokine die aus aggregierenden Thrombozyten (z.B. Thrombin), Leukozyten (z.B. TNFα, Interleukine, Interferone) oder aus Zellen der Gefäßwand (z.B. Endothelin, FGF, IGF, AII) freigesetzt werden und ebenfalls auf die Migration und Proliferation von Gefäßmuskelzellen einwirken sind heute bekannt [1,4]. Zusätzlich werden auch die Migration / Proliferation von Endothel- und inflammatorischen Zellen durch die freigesetzten Mediatoren reguliert. In atherosklerotischen Läsionen spielen diese Zellen durch eine gesteigerte Proliferation und Migration, sowie die Beeinflussung der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix eine bedeutsame Rolle in der Entstehung und Pro­gression atherosklerotischer Plaques [1].

Auch in Restenose-bedingten Gefäßläsionen ist die Proliferation und Migration von Gefäßmuskel­zellen in Bezug auf die resultierende Lumenreduktion von entscheidender Bedeutung. Die proliferative Phase der Gefäßreparatur und Restenosierung erfolgt als meist überschießende Antwort auf die Verletzung, die konsekutive Entzündungsreaktion, die Thrombozytenaktivierung und Thrombusbildung [4,5]. Im ersten Stadium kommt es zu einem Abbau extrazellulärer Matrixproteine (ECM) durch Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) die von Gefäßmuskelzellen infolge Stimulation durch Wachstums­faktoren und Zytokine sezerniert werden. Diese ECM-Degradation erlaubt den Gefäßmuskelzellen die Invasion und Durchquerung der Gefäßmedia und der Lamina elastica interna und somit eine Migration in die geschädigte Intima. Dort kommt es dann unter dem Einfluß von Wachstumsfaktoren und zusätz­lichen Mediatoren zu einer gesteigerten Gefäßmuskelzell-Proliferation und de novo Synthese von ECM [1]. Wir konnten nachweisen, daß bei diesen Vorgängen, die durch komplexe intrazelluläre Signale vermittelt werden, die Mitogen-aktivierten Protein Kinasen ERK1/2 eine Schlüsselrolle ein­nehmen, indem sie die Wirkung der Mitogene, Migrationsfaktoren und Zytokine in den Zellkern trans­duzieren und über Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren wie Ets-1, Egr-1 und c-fos die Gen­Expression und / oder den Eintritt in den Zellzyklus bewirken [6,7,8].

Eine gezielte pharmakologische Intervention mit dem Ziel einer Inhibition der Migration und Prolifera­tion vaskulärer und inflammatorischer Zellen stellt daher einen sinnvollen therapeutischen Ansatz zur Behandlung / Prävention atherosklerotischer und restenotischer Gefäßwandveränderungen dar. Grundlage einer solchen Pharmakotherapie ist die Kenntnis der an diesen Zellfunktionen beteiligten Signalübertragungsmechanismen und deren Interaktion mit potentiell gefäßprotektiven Substanzen. Dies wurde in den von uns durchgeführten in vitro und in vivo Untersuchungen im Hinblick auf die Funktion von Proteinkinasen, Transkriptionskriptionsfaktoren und Matrix-Metalloproteinasen analysiert und deren Rolle in der Zellmigration und Proliferation charakterisiert.


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Metabolische Störungen wie bei Diabetes und Dyslipidämie begünstigen die Entstehung und Pro­gression von Gefäßwandläsionen und bedürfen als Hauptrisikofaktoren einer gezielten pharmako­logischen Therapie. In den letzten Jahren haben Untersuchungen zu den antidiabetisch wirkenden Thiazolidindeonen und den lipidsenkenden Fibraten gezeigt, daß beiden Substanzgruppen neben ihren metabolischen Effekten auch gefäßprotektive Wirkungen durch Aktivierung der ”Peroxisome Proliferator-Activated Receptors” (PPARs) zukommen [9,10,11,12]. Bei PPARs handelt es sich um Ligand-aktivierte Transkriptionsfaktoren aus der Familie der nukleären Steroidrezeptoren, die in den Isoformen PPARα und PPARγ u.a. in Gefäßmuskelzellen, Endothelzellen, Monozyten und Makro­phagen exprimiert werden und somit in allen wichtigen an Gefäßveränderungen beteiligten Zellen vorliegen. Fibrate agieren als Liganden für PPARα, während PPARγ durch die oralen Antidiabetika vom Typ der Thiazolidindeone aktiviert wird [9,10,11,12]. Eigene Untersuchungen zu den an der Zellmigration und –Proliferation beteiligten Signalmolekülen wiesen eine durch PPAR-Liganden ver­mittelte Hemmung der chemotaktischen und der mitogenen Signalübertragung durch Inhibition der ERK1/2 MAPK-regulierten Transkriptionsfaktoren und deren downstream gelegenen Zielgenen nach [6,8,13,14,15]. In Endothelzellen konnten wir zudem eine Hemmung des für die Migration erforder­lichen Phosphatidylinositol-3-Kinase -> Akt -> eNOS Pathways durch PPAR-Liganden aufzeigen [16,17].

Die im Folgenden vorgestellten Arbeiten stellen diese Untersuchungsergebnisse zu den Auswirkungen von PPAR-Liganden auf die Migration und Proliferation vaskulärer und inflammatorischer Zellen und die beteiligten Signaltransduktionsmechanismen vor.


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20.10.2004