[Seite 21↓]

3.  Zusammenfassung

Die Migration und Proliferation vaskulärer und inflammatorischer Zellen spielt eine entscheidende Rolle in der Pathogenese atherosklerotischer Gefäßwandveränderungen und trägt zudem in hohem Maße zu restenosebedingten Komplikationen interventioneller Therapien der Atherosklerose bei. Dies bedingt ein großes Interesse an pharmakologischen Interventionsmöglichkeiten zur Prävention / Therapie atherosklerotischer und restenotischer vaskulärer Läsionen. Dabei kommen neben lokal applizierbaren Substanzgruppen insbesondere Pharmaka in Betracht, die bereits Anwendung zur Be­handlung metabolischer Risikofaktoren kardiovaskulärer Erkrankungen finden. Hierzu gehören die oralen Antidiabetika vom Typ der Thiazolidindeone, die als Liganden für den “Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ“ (PPARγ) agieren, und die lipidsenkenden Fibrate, die den PPAR-Subtyp-α (PPARα) aktivieren. PPARs sind eine Gruppe neuer Regulatoren der Genexpression, für die in den vergangenen Jahren eine Reihe vaskulärer Wirkungen nachgewiesen wurden. Die Expression der Isoformen PPARα und PPARγ in glatten Gefäßmuskelzellen, Endothelzellen und Makrophagen /Monozyten wurde durch Ergebnisse unserer und anderer Arbeitsgruppen etabliert und wir konnten nachweisen, daß die Proliferation und Migration von Gefäßmuskelzellen, sowie die Migration von Endothelzellen und Monozyten durch PPAR-Liganden gehemmt wird. Untersuchungen zu den betei­ligten Signalübertragungsschritten ergaben, daß die pharmakologische Aktivierung von PPARγ in Gefäßmuskelzellen insbesondere die durch die Mitogen-aktivierten Protein Kinasen ERK1/2 vermittel­te Signaltransduktion beeinflußt. Wir haben gezeigt, daß die ERK1/2 MAPK eine Schlüsselrolle in der Proliferation und Migration spielt, indem sie als intrazellulärer Knotenpunkt konvergierender Signale die mitogene und chemotaktische Signalübertragung ausgehend von sehr unterschiedlichen Zellober­flächenrezeptoren vermittelt. Die besondere Bedeutung der ERK1/2 MAPK in der Proliferation und Migration ist vor allem darauf zurückzuführen, daß sie sowohl zytosolische Signalproteine als auch nukleäre Faktoren aktivieren kann. Denn nach ihrer zytosolischen Aktivierung transloziert die MAPK in den Zellkern, wo sie eine Reihe von Transkriptionsfaktoren aktiviert, die wiederum die Expression von Genen regulieren und damit das Zellverhalten modulieren. Interessanterweise hemmt PPARγ nicht die zytosolische Aktivierung der MAPK sondern die nachgeschaltete Signaltransduktion. Wir konnten nachweisen, daß die durch Stimulation mit dem Wachstums- und Migrationsfaktor Angio­tensin II induzierte ERK1/2 MAPK Translokation in den Zellkern durch den PPARγ-Ligand Troglitazon gehemmt wird. Dies stellt wahrscheinlich einen entscheidenden Mechanismus für die PPARγ-vermit­telte Hemmung der durch Wachstumsfaktoren stimulierten, ERK1/2 MAPK-abhängigen Phosphory­lierung des Transkriptionsfaktors Elk-1 dar, der wiederum die Expression des zellwachstums­assoziierten c-fos Gens reguliert. Ebenso konnten wir zeigen, daß PPARγ-Aktivierung die nach Stimulation mit Migrationsfaktoren MAPK-abhängig induzierte Expression des Transkriptionsfaktors Ets-1 in vivo und in vitro hemmt. Ets-1 reguliert die Synthese der Matrixmetalloproteinase 9 (MMP-9), die durch den Abbau extrazellulärer Matrixproteine den Gefäßmuskelzellen eine Invasion und Durch­querung der die Gefäßmedia und Intima trennenden Lamina elastica interna erlaubt. Folgerichtig wurde die Hemmung der MAPK-abhängig regulierten MMP-9 Synthese durch PPARγ-Liganden von unserer und anderen Arbeitsgruppen nachgewiesen. Zusammenfassend bedeutet dies, daß PPARγ in Gefäßmuskelzellen die mitogene Signaltransduktion via ERK1/2 MAPK → Elk-1 → c-fos und die chemotaktische Signalübertragung via ERK1/2 MAPK → Ets-1 → MMP-9 hemmt.

Wir konnten ferner zeigen, daß PPARα- und PPARγ-Liganden die Endothelzellmigration hemmen, die durch die Neovaskularisation atherosklerotischer Plaques und der damit verbundenen erhöhten Vul­nerabilität einer Plaqueruptur eine Rolle in der Pathobiologie der Atherosklerose spielt. Diese migra­tionshemmende Wirkung der PPAR-Liganden basiert vermutlich auf einer Inhibition der für die Endo­thelzellmigration erforderlichen Signaltransduktion über den PI3 Kinase → Akt → eNOS Pathway. Die Inhibition dieses Signalwegs könnte die Folge der von uns beobachteten PPAR-Ligand-induzierten Expression der Phosphatase PTEN sein, die den PI3K → Akt Signalweg negativ reguliert und die Aktivierung und Phosphorylierung von Akt inhibiert.

Die Bedeutung dieser Ergebnisse zur Proliferation und Migration vaskulärer und inflammatorischer Zellen wird durch in vivo Untersuchungen im Menschen und im Tiermodell belegt, die sowohl eine Reduktion der Intimahyperplasie nach Ballonangioplastie, als auch eine Verminderung athero­sklerotischer Gefäßwandveränderungen bei einer Pharmakotherapie mit PPARγ-Liganden vom Typ der Thiazolidindeone beobachteten [30,62,63,64,65]. Auch die Behandlung mit PPARα-aktivie­renden Fibraten zeigt einen günstigen Einfluß auf die Progression atherosklerotischer Gefäßwand-


[Seite 22↓]

veränderungen, wie dies in einer Reihe größerer klinischer Studien nachgewiesen werden konnte [66,67,68,69,70,71].

Somit haben PPAR-aktivierende Liganden eine wichtige Funktion in der Behandlung der metabo­lischen Hauptrisikofaktoren kardiovaskulärer Erkrankungen, spielen aber gleichzeitig eine vermutlich ebenso wichtige Rolle in der Protektion atherosklerotischer und restenosebedingter Gefäßwandver­änderungen durch direkte vaskuläre Effekte.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 3.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
20.10.2004