Gollasch, Maik: Untersuchungen zu Kalzium- und Kaliumkanälen in humanen arteriellen Gefäßmuskelzellen
Untersuchungen zu Kalzium- und
Kaliumkanälen
in humanen arteriellen
Gefäßmuskelzellen

Habilitationsschrift
zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach

Innere Medizin

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Herrn Dr. med. Dr. rer. nat. Maik Gollasch,
geboren am 02.06.1963 in Cottbus

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. R. Felix

Eingereicht am: 27.09.2000
Habilitation am: 29.05.2001

Gutachter:
Prof. Dr. Florian Lang
Prof. Dr. Walter Stühmer

Zusammenfassung

Plasmalemmale Kalzium- und Kaliumkanäle sind wichtige Regulatoren der kontraktilen Kraft glatter Gefäßmuskelzellen. Bei Untersuchungen an einer Vielzahl nicht humaner glatter Muskelzellen wurden verschiedene Kalzium- und Kaliumkanaltypen identifiziert. Allerdings ist über das Vorkommen, die biophysikalisch-pharmakologischen Eigenschaften, Regulation, Bedeutung und differentielle Expression von spannungsabhängigen Kalzium- und Kaliumkanälen in humanen arteriellen Gefäßmuskelzellen noch wenig bekannt. In dieser Arbeit wurden spannungsabhängige Kalzium- und Kaliumkanalströme in frisch-isolierten Gefäßmuskelzellen humaner Koronararterien analysiert.

Die wichtigsten Ergebnisse waren: (1) Gefäßmuskelzellen humaner Koronararterien exprimieren funktionell aktive spannungsabhängige L-Typ-Kalziumkanäle. (2) Die hohe Permeationsrate von L-Typ-Kanälen in Lösungen mit physiologischer Ca2+-Konzentration wird durch die alpha1- Kanaluntereinheit bestimmt. (3) L-Typ-Kanäle der C-Klasse werden durch G-Proteine und Proteinkinase C moduliert. (4) Die Expression von L-Typ-Kanälen in Gefäßmuskelzellen wird differentiell reguliert. (4) Vier diverse Kaliumkanalströme kommen in Gefäßmuskelzellen humaner Koronararterien vor: IK(dr), IBK(Ca), IK(ATP) und STOCs. (5) Spontane transiente Auswärtsströme (STOCs) werden durch Ca2+-Sparks ausgelöst. (6) Ca2+-Sparks entstehen durch Öffnung von Ca2+-Freisetzungskanälen (Ryanodinrezeptoren) des sarkoplasmatischen Retikulums. (7) KATP-Kanäle fungieren als Zielstruktur für diverse endogene und synthetische Vasodilatatoren. (8) Ca2+-Sparks und STOCs bewerkstelligen die Feineinstellung des myogenen Gefäßtonus. (9) Der Ca2+-Spark/STOC-Signalweg stellt potenziell ein neuartiger Angriffsort für Hormone und Pharmaka dar, über den der Gefäßtonus von geringlumigen Arterien beeinflusst werden kann.

Diese Ergebnisse tragen zum Verständnis der Bedeutung von plasmalemmalen Ionenkanälen bei chronischen Gefäßerkrankungen wie Atherosklerose und Hypertonie bei und eröffnen möglicherweise neue therapeutische Möglichkeiten.

Schlagwörter:
Ionenkanäle, Sparks, Arterien, Hypertonie

Summary

Plasmalemmal calcium- and potassium channels represent important regulators of the contractile force of smooth muscle. Studies on various human smooth muscle cells have identified different calcium and potassium channels. However, relatively little is known on the presence, biophysical and pharmacological properties, regulation, function, and differential expression of voltage-dependent calcium and potassium channels in human coronary arteries. In this study, voltage-depedent calcium and potassium channels in human coronary arteries were studied.

The main findings are: (1) Smooth muscle cells of human coronary arteries exhibit functional voltage-dependent, L-type calcium channels. (2) The high permeation rate of L-type channels in solutions with physiological calcium concentrations is determined by the (1 channel subunit. (3) C-class L-type channels are modulated by G proteins and protein kinase C. (4) The expression of L-type channels in vascular smooth muscle cells is differentially regulated. (4) Four diverse potassium channel currents are present in smooth muscle cells from human coronary arteries: IK(dr), IBK(Ca), IK(ATP) and STOCs. (5) Spontaneous transient outward currents (STOCs) are induced by Ca2+ sparks. (6) Ca2+ sparks are generated by the opening of calcium release channels (ryanodine receptors) in the sarcoplasmic reticulum. (7) KATP channels function as target for diverse endogeneous and synthetic vasodilators. (8) Ca2+ sparks and STOCs control the myogenic tone of arterial vessels. (9) The Ca2+ spark/STOC signaling pathway represents a novel target for hormones and drugs to regulate the diameter of small, resistance-sized arteries.

These results contribute to a better understanding of the role of plasmalemmal ion channels in chronic vascular disease, such as atherosclerosis and hypertension. They may open novel therapeutic possibilites in the treatment of chronic vascular disease.

Keywords:
ion channels, sparks, arteries, hypertension


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Inhaltsverzeichnis

TitelseiteUntersuchungen zu Kalzium- und Kaliumkanälen in humanen arteriellen Gefäßmuskelzellen
1 Einleitung und Problemstellung
2 Ergebnisse und Schlussfolgerungen
2.1Spannungsabhängige Kalziumkanäle
2.1.1Vorkommen von L-Typ-Kalziumkanälen in humanen arteriellen Gefäßmuskelzellen
2.1.2Permeation von Ca2+ durch komplexe L-Typ-Kanäle und durch alpha1C-Untereinheiten
2.1.3Regulation von L-Typ-Kalziumkanälen durch Gi-Proteine und Proteinkinase C
2.1.4Expression von L-Typ-Kanälen und Differenzierung von Gefäßmuskelzellen
2.1.5Stellenwert der Untersuchungsergebnisse
2.2Kaliumkanäle
2.2.1Vorkommen und Charakterisierung von Kaliumströmen in humanen Gefäßmuskelzellen
2.2.2Modulation von KATP- und KCa-Kanälen durch vasoaktive Wirkstoffe
2.2.3Ca2+-Sparks und KCa-Kanäle in Gefäßmuskelzellen humaner Koronararterien
2.2.4Bedeutung von KCa-Kanälen, die durch Ryanodin-sensitive Ca2+-Freisetzungskanäle des sarkoplasmatischen Retikulums reguliert werden
2.2.5Stellenwert der Untersuchungsergebnisse
Danksagung
Selbständigkeitserklärung
Lebenslauf
Bibliographie Literaturangaben
Bibliographie Eigene Publikationen

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Mon Sep 16 11:29:18 2002