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1  Zusammenfassung

Die intrazelluläre Proteolyse ist ein für alle Zellen lebensnotwendiger Prozeß, der strenge Kontrollkriterien erfordert. In Eukaryonten verläuft der Proteinabbau generell über das Ubiquitin-Proteasom-System. Das 26S-Proteasom, eine molekulare Maschine bestehend aus mehr als 31 verschiedenen Proteinuntereinheiten und einem Molekulargewicht von etwa 2.5MDa bildet die proteolytische Hauptkomponente der Abbaumaschinerie. Der Komplex setzt sich aus dem proteolytisch aktiven 20S-Proteasom und zwei peripheren 19S-Regulator­kappen zu­sammen. Struktur, Organisation und enzymatischer Mechanismus sind bislang nur für das 20S-Partikel bekannt.

20S-Proteasome sind ubiquitär verbreitet und bauen sich immer aus vier übereinanderlie­genden Ringen zu je sieben Untereinheiten mit einer α7β7β7α7-Stöchiometrie auf. Für die Bildung und Reifung der 20S-Protease ist es notwendig, daß eine etablierte Ordnung ein­gehalten wird, um den unkontrollierten und vorzeitigen Proteinabbau in der Zelle zu verhin­dern.

Aufgrund der strukturellen Charakteristika und des nukleophilen N-Terminus werden die 20S-Proteasome in die Klasse der Ntn-Hydrolasen eingruppiert. Die Hydrolyse von Substra­ten findet innerhalb der zentralen Kammer in den β-Untereinheiten statt. Das für die Spaltung der Peptidbindung notwendige Nukleophil ist das Oγ der Hydroxylgruppe der N-terminalen Threonine der β-Untereinheiten. Die Freisetzung der proteolytisch aktiven Threonine findet im finalen Assemblierungsschritt über eine N-O-Acetyl-Umlagerung statt, gefolgt von der intramolekularen Autolyse der Gly(-1)-Thr1-Bindung in den β-Precursorkomplexen.

Die Kompartimentierung in 20S-Proteasomen erfordert hohe Anforderungen für den Zu­gang von Substraten in das Partikelinnere sowie für die Freigabe der bereits vollständig ge­spaltenen Produktfragmente. Eukaryontische 20S-Partikel verfügen über einen Regulations­mechanismus, der zwischen latenter und aktiver Konformation im Molekül unterscheidet. In archaebakteriellen 20S-Proteasomen ist diese Steuerkomponente dagegen nicht vorhanden.

Der kontrollierte Abbau von Proteinen über das Proteasom beeinflußt eine Vielzahl bio­logischer Prozesse in der Zelle, wie metabolische Adaption, Apoptose, Entzündungsbildung, Immunantwort, Streßantwort, Zelldifferenzierung oder Zellteilung. Möglicherweise finden bereits verfügbare reversible, selektive und spezifische 20S-Proteasominhibitoren in Zukunft Anwendung als Medikamente für die Bekämpfung von Karzinomen oder als Antiphlogistika.


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22.02.2005