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2.  Atemwege

2.1. Molekularbiologische Darstellung von VIP- Rezeptoren 1

Die Expression und Genregulation von Rezeptoren kann aufgrund einer möglichen Veränderung der Rezeptorgenexpression bei pathophysiologischen Vorgängen eine ebenso große Bedeutung für das Krankheitsgeschehen haben wie die Genregulation der Mediatoren selbst. Trotz dieser potentiellen Rolle von VIP-Rezeptoren gab es in der Vergangenheit nur autoradiographische Bindungsstudien [Carstairs and Barnes, 1986] und unspezifische neurochemische Ansätze [Fischer,et al., 1992] zur Lokalisation von VIP- und PACAP-Rezeptoren.

Aufgrund dieser bislang fehlenden exakten proteinbiochemischen und molekularbiologischen Daten zur zellulären Lokalisation von VIP-Rezeptoren in den Atemwegen wurden in eigenen Studien nicht-radioaktive Hybridisierungssonden entwickelt. Ausgehend von Northern Blot Experimenten wurden diese Sonden für In Situ-Hybridisierungen verwendet, um eine Grundlage für spätere funktionelle Studien zu schaffen.

Nach der Konstruktion einer nicht-radioaktiven human-spezifischen VPAC2-Sonde, konnte in ersten Northern Blots die Expression der Rezeptor-mRNA in humanen Atemwegsextrakten nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigten sich Signale für VPAC2-mRNA in weiteren Organen wie Herz, zentralem Nervensystem, Skelettmuskulatur, Pankreas, Leber und Niere. Diese humanen [Seite 26↓]Befunde stimmten mit Ergebnissen aus der Spezies Ratte überein [Ishihara,et al., 1992].

In einem nächsten Schritt wurde die zelluläre Expression des Rezeptors auf der molekularbiologischen Ebene untersucht. Dazu wurde die mRNA des VPAC2-Rezeptors in makroskopisch und mikroskopisch unauffälligen Abschnitten humaner Atemwege mittels nicht-radioaktiver In Situ-Hybridisierung und Phasenkontrastinterferenzmikroskopie dargestellt.

In allen Abschnitten der untersuchten Gewebe wurden Signale für die mRNA des Rezeptors durch Hybridisierungen mit Rezeptor-Antisense-Sonden reproduzierbar gefunden. Demgegenüber führten Kontrolluntersuchungen mit Rezeptor-Sense-Sonden bei gleichen Bedingungen zu keinen spezifischen Signalen. In der Trachea und extra- sowie intrapulmonalen Bronchien zeigten sich VPAC2-mRNA-Signale in basalen sowie zilientragenden Atemwegsepithelzellen, wohingegen Becherzellen negativ waren.

Diese Ergebnisse zeigen, dass zilientragende Epithelzellen das morphologische Korrelat der früher berichteten Bindung von radioaktiv markiertem VIP im Bereich des Atemwegsepithels [Carstairs and Barnes, 1986] bezüglich VPAC2 darstellen, wohingegen Becherzellen keine VPAC2-mRNA exprimieren.

Darüber hinaus wurden ebenfalls keine Signale in Arealen der glatten Atemwegsmuskulatur sowie in der Gefäßmuskulatur gefunden. Diese Befunde widersprechen früher gemachten Beobachtungen [Carstairs and Barnes, 1986]. Da auch moderne Arbeiten mittels Rezeptor-spezifischen Antikörpern VPAC2-Protein im Bereich der glatten Muskulatur von Rattenatemwegen nachweisen konnten [Busto, et al., 2000], stehen möglicherweise nicht genügend VPAC2-[Seite 27↓]mRNA Kopien in den Myozyten der Atemwegsmuskulatur zur Verfügung, um eine Detektion durch In Situ-Hybridisierung zu ermöglichen. Zukünftige Studien, die sich hochsensitiver Verfahren zur Lokalisation von mRNA wie der Lasermikrodissektions-gestützten RT-PCR [Peiser, et al., 2002] bedienen, werden diese divergierenden Ergebnisse auflösen können.

Ebenfalls waren Bindegewebszellen und Knorpelzellen areaktiv, wobei diese Ergebnisse ebenfalls im Einklang mit den früher durchgeführten Studien stehen [Carstairs and Barnes, 1986; Fischer,et al., 1992]. Im Gegensatz dazu zeigten sich VPAC2-mRNA Signale im Bereich der submukösen Drüsen. Hier waren sowohl muköse als auch seröse Drüsenabschnitte positiv für die Rezeptor-mRNA. Unterschiede zwischen den einzelnen Abschnitten der Trachea, extra- sowie intrapulmonalen Atemwegen waren dabei nicht evident. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass VPAC2 auf der funktionellen Ebene die Effekte von VIP auf die Drüsensekretion steuert. Diese Effekte scheinen in den menschlichen Atemwegen inhibierend zu sein [Coles,et al., 1981], obgleich in anderen Spezies auch stimulierende Effekte nachgewiesen wurden [Peatfield,et al., 1983].

In der peripheren Lunge zeigte sich das Epithel kleiner Bronchiolen ebenfalls positiv für VPAC2-mRNA. Im Alveolarbereich zeigten Alveolarmakrophagen VPAC2-mRNA Signale. Ebenfalls wurde VPAC2-mRNA in peribronchialen Immunzellen gefunden. Diese morphologischen Daten weisen auf eine Rolle VIPs in der lokalen Modulation von Immunreaktionen hin, die durch jüngste Studien mit VPAC2-Gen-depletierten und VPAC2-transgenen Mäusen auf der [Seite 28↓]tierexperimentellen Ebene hervorgehoben werden konnten [Goetzl,et al., 2001; Voice, et al., 2001].

2.2. Änderungen unter pathophysiologischen Bedingungen

Nachdem im ersten Teil der vorliegenden Arbeit ein Überblick über die Expression von VIP-Rezeptoren in den Atemwegen gewonnen wurde, sollten im zweiten Teil Veränderungen im Expressionsprofil VIPs und anderer pro- und anti-inflammatorischer Mediatoren unter den pathophysiologischen Bedingungen der Atemwegsentzündung erfasst werden. Dabei boten sich aufgrund der möglichen Klassifizierungen entzündliche Erkrankungen der oberen Atemwege an. Am Beispiel der Rhinitis, welche im Rahmen der „United Airways“-Hypothese [Togias, 2003]in ihrer allergischen Form zu einem Vorläufer des allergischen Asthma bronchiale werden kann, sollten Subgruppen-spezifische Veränderungen der Expression peptiderger Mediatoren untersucht werden. Aufgrund klinischer und pathologischer Kriterien lässt sich die Rhinitis in die einzelnen Entitäten toxische Rhinitis, Aspirin-sensitive Rhinitis, saisonal-allergisch Rhinitis, perennial-allergische Rhinitis sowie hyperreflektorische (vasomotorische) Rhinitis unterteilen, wobei letztere eine Ausschlussdiagnose darstellt [Lund, 1998].


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2.2.1.  Toxische Rhinitis2

Die irritativ-toxische Rhinitis ist eine Erkrankung der oberen Atemwege, welche durch eine chronische Exposition gegenüber arbeits- und umweltmedizinisch relevanten Noxen wie beispielsweise Ozon, Formaldehyd, Nickel, Chrom, Lösungsmittelinhaltsstoffe und Tabakrauch entstehen kann [Jones, 1988]. Diese Noxen können durch komplexe neuro-immune Wechselwirkungen Effekte auf das Mediatorprofil der Atemwege haben [Jones, 1997]. Zur Überprüfung dieser Hypothese wurden neben VIP die weiteren Mediatoren NPY, CGRP und SP hinsichtlich einer veränderten Expression in Atemwegsnerven untersucht. Histologisch zeigten sich charakteristische Veränderungen der Nasenschleimhaut von Patienten mit toxischer Rhinitis, wie beispielsweise metaplastische Epithelveränderungen oder Entzündungszellen. Mittels des Nervenmarkers Protein Gene Product (PGP) 9.5 wurde zuerst die allgemeine Innervation unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen untersucht. Dabei zeigten sich qualitativ keine Unterschiede. VIP-positive Nervenfasern waren hauptsächlich in der Nähe von submukösen Drüsenarealen sowie Gefäßen zu finden, während NPY-positive Fasern hauptsächlich Gefäßstrukturen innervierten. CGRP-positive Nervenfasern projizierten zu Sinusoiden, Gefäßen sowie Drüsen und SP-positive Fasern zeigten sich besonders unterhalb des Epithels sowie im Bereich von Drüsen und Gefäßen. Diese Daten stimmen mit früher erzielten Ergebnissen zur [Seite 30↓]Lokalisation von Neuropeptiden überein [Albegger, et al., 1991; Baraniuk, et al., 1990; Baraniuk, et al., 1990]. Mittels semiquantitativer Auswertung der Innervationsdichte konnte im Anschluss eine signifikante Erhöhung von VIP-positiven Fasern in der Nasenschleimhaut von Patienten mit toxischer Rhinitis gezeigt werden mit relativen Werten der Innervationsdichte von 2.83 +/- 0.31, vs. 1.27 +/- 0.47 (Kontrolle), p < 0.04. Ebenfalls zeigte sich eine signifikante Erhöhung der Innervationsdichte von NPY-positiven Fasern im Patientenkollektiv (3.17 +/- 0.31, vs. 0.91 +/- 0.37 Kontrolle, p < 0.001). Im Gegensatz dazu waren die Werte von SP und CGRP nicht signifikant verändert. Diese Daten weisen auf eine Änderung des Profils peptiderger Neuromediatoren bei toxischer Rhinitis hin.

Zu den Hauptsymptomen der toxischen Rhinitis gehören nasale Obstruktion sowie trockene Schleimhäute, welche auch durch chronisches Tabakrauchen verursacht werden können [Dessi, et al., 1994]. In dieser Hinsicht ist eine Induktion verschiedener Mediatorgene wie beispielsweise von NPY in Atemwegsnerven durch exogene Noxen möglich. Ebenso können anti-inflammatorische Mediatoren wie VIP reaktiv erhöht sein. Betrachtet man die biologischen Effekte von NPY und VIP, so ist beispielsweise eine Beteiligung beider Mediatoren am Symptom der trockenen Schleimhäute möglich. Dabei können erhöhte NPY-Spiegel zu einer Verstärkung der Vasokonstriktion [Lacroix, et al., 1997] und erhöhte VIP-Spiegel zu einer Reduktion der protektiven Mukusbildung führen.


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2.2.2. Hyperreflektorische Rhinitis 3

Die hyperreflektorische Rhinitis (auch vasomotorische oder idiopathische Rhinitis) ist neben der toxischen Rhinitis eine weitere häufige Erkrankungsform der oberen Atemwege mit einer Erkrankungshäufung zwischen dem 25. und 50. Lebensjahr. Als Ursache wird eine unspezifische Hyperreagibilität vermutet. Letztlich ist die hyperreflektorische Rhinitis jedoch eine Auschlussdiagnose mit einer limitierten, symptomatischen Behandlung [Mikaelian, 1989]. Aufgrund einer vielfach postulierten Beteiligung neuronaler Mediatoren bei der Entstehung und Progression der Erkrankung und zur Abgrenzung von anderen Rhinitisformen, wurde das Profil der Mediatoren VIP, SP, NPY und CGRP untersucht.

Die histopathologische Untersuchung zeigte chronisch-entzündliche Veränderungen in den Geweben von Patienten mit hyperreflektorischer Rhinitis verglichen mit Kontrollgeweben, wobei das histopathologische Bild mit früheren Beschreibungen übereinstimmte [Mikaelian, 1989]. Eine Quantifizierung der Mastzellen mittels proteinbiochemischer Mastzellmarker (Tryptase, IgE) sowie histochemischer Markierung (Tolluidin-Blau) zeigte keine signifikanten Unterschiede in Mastzellzahlen zwischen Patienten mit hyperreflektorischer Rhinitis und Kontrollen (Toluidin-Blau: 6.5 +/- 4.8 % vs. 6.6 +/- 3.2 % Kontrolle; Anti-Tryptase: 7.8 +/- 3.9 % vs. 6.8 +/- 3.2 % Kontrolle; Anti-IgE: 7.1 +/- 4.3 % [Seite 32↓]vs. 6.5 +/- 3.5 % Kontrolle). Dieser beobachtete Sachverhalt lässt ebenfalls auf eine nicht-allergische Ursache dieser chronischen Entzündungsform schließen, wobei jegliche Hinweise auf Atopien in der Vorgeschichte ein Ausschlusskriterium darstellen [Lund, 1998].

Die in einem nächsten Schritt durchgeführte proteinbiochemische Darstellung des Nervenmarkers PGP9.5 und der Mediatoren VIP, SP, CGRP und NPY zeigte in den Kontrollgeweben eine regelrechte Distribution der einzelnen Marker, die in Übereinstimmung mit früheren Berichten war [Albegger,et al., 1991; Baraniuk,et al., 1990]. Dabei zeigten sich ebenfalls qualitativ keine Unterschiede zwischen den Geweben von Patienten mit hyperreflektorischer Rhinitis und den Kontrollgeweben. Die im Anschluss durchgeführte semiquantitative Erfassung des Mediatorprofils ergab jedoch signifikante Unterschiede zwischen den pathologisch veränderten Geweben und den gesunden Kontrollen. In dieser Hinsicht zeigten sich Subkompartiment-spezifische Unterschiede: In den Kontrollgeweben wurden relative Innervationsdichten von 1.64 ± 0.39 für SP, von 1.36 ± 0.34 für CGRP, von 0.82 ± 0.33 für VIP und von 0.55 ± 0.25 für NPY festgestellt. Demgegenüber gab es eine signifikante Erhöhung der Innervationsdichte bei hyperreflektorischer Rhinitis für SP (3.00 ± 0.37, p < 0.04), NPY (1.40 ± 0.75) und VIP (2.33 ± 0.42, p < 0.02).

Auch diese Befunde weisen auf eine Rolle peptiderger Neuromediatoren bei dieser Form der Rhinitis hin. Im Gegensatz zur toxischen Rhinitis, die durch eine Erhöhung von VIP- und NPY-Fasern gekennzeichnet ist (s. 2.2.1), war das [Seite 33↓]Mediatorprofil bei der hyperreflektorischen Rhinitis allerdings von einer vermehrten Anzahl SP- und VIP- positiver Nervenfasern geprägt.

Dabei kann die Erhöhung der SP-positiven Fasern in der Schleimhaut der oberen Atemwege die Induktion einer neuronalen Plastizität in den zur Nasenschleimhaut projizierenden Neuronen durch einen unspezifischen Stimulus widerspiegeln. Diesbezüglich konnten tierexperimentelle Studien eine Allergen-spezifische Induktion von Tachykininen in Atemwegsneuronen von Meerschweinchen nachweisen [Fischer,et al., 1996], wobei ein Allergen-abhängiger Mechanismus bei der hyperreflektorischen Rhinitis ausgeschlossen werden kann. Die Expression von Substanz P könnte auch eine zunehmende Aggravation der chronisch-entzündlichen Veränderungen widerspiegeln, wobei den Tachykininen auch eine starke, Sauerstoffradikal-abhängige Epithel-schädigende Wirkung zugesprochen wird (J. Springer, persönliche Mitteilung).

2.2.3. Aspirin-sensitive Rhinitis 4

Die Aspirin-sensitive Rhinitis stellt die Manifestation der Aspirin-Intoleranz in den oberen Atemwegen dar [Szczeklik and Stevenson, 1999]. Es handelt sich bei dieser Erkrankung wie auch beim Aspirin-sensitiven Asthma um eine Pseudoallergie gegenüber Acetylsalicylsäure (Aspirin) oder verwandten nicht-steroidalen Antiphlogistika [Babu and Salvi, 2000]. Aufgrund der postulierten Beteiligung neuronaler Mediatoren bei der Entstehung und Aufrechterhaltung [Seite 34↓]der Erkrankung sowie zur Abgrenzung gegenüber anderen Rhinitisformen wurden Veränderungen des Expressionsprofils verschiedener Mediatoren bei Aspirin-sensitiver Rhinitis analysiert.

Histologische Untersuchungen der Präparate zeigten entzündliche Veränderungen in Geweben mit Aspirin-sensitiver Rhinitis. Neben dem Einwandern von Entzündungszellen zeigten sich im Vergleich mit der Kontrollgruppe eine Eosiniphilie sowie eine Becherzellhyperplasie. Ähnliche Befunde wurden bereits früher erhoben und kennzeichnen das histopathologische Bild der Erkrankung [Kowalski, 2000]. Giemsa-Färbungen zeigten, dass die Eosinophilen hauptsächlich in subepithelialen Bereichen lokalisiert waren, sowie in der Nähe von Drüsen und kleinen Gefäßen. Mastzellen konnten durch Toluidin-Färbungen im Bereich von Drüsen und Gefäßen lokalisiert werden.

Eine Quantifizierung der Mastzellen und Eosinophilen wurde daraufhin mittels quantitativer Histochemie (Toluidin- und Giemsa) sowie Proteinbiochemie (Mastzell- und Eosinophilenmarker) durchgeführt. Dabei wurden in der Aspirin-sensitiven Rhinitis Gruppe ein hoch-signifikanter Anstieg der Eosinophilenzahlen gefunden: Der Eosinophilenmarker EG1 ergab einen Wert von 18.7 ± 4.9 % (Kontrolle: 2.6 ± 1.3 %, p<0.001) und der Marker EG2 einen Wert von 21.1 ± 6.9 % (Kontrolle: 2.7 ± 1.2 %, p<0,001). Im Gegensatz dazu wurden keine signifikanten Veränderungen der Mastzellzahlen gefunden (Toluidin: 6.6 ± 0.9 % vs. 6.5 ± 0.7 % Kontrolle, p = 0.921, Tryptase: 6.8 ± 1.0 % vs. 7.9 ± 1.0 % Kontrolle, p = 0.309). Diese Befunde korrelieren mit der den Eosinophilen zugewiesenen Bedeutung [Szczeklik and Stevenson, 1999] und [Seite 35↓]widersprechen vereinzelten Berichten [Fischer, et al., 1994], die den Mastzellen eine besondere Bedeutung bei der Pathogenese der Erkrankung zusprechen, wenngleich dieser Zelltyp trotz unveränderter Zellzahlen auch vermehrt aktiviert sein kann.

Nach der Untersuchung der zellulären Lokalisation der einzelnen Mediatoren, die eine regelrechte Expression in Nervenfasern ohne qualitative Unterschiede zwischen Rhinitis und normalen Geweben zeigte, wurden quantitative Methoden zur Erfassung einer Veränderung des Mediatorprofils durchgeführt. Dabei zeigte sich auch bei dieser Erkrankung eine Subkompartiment-spezifische Veränderung des Mediatorprofils. Im Gegensatz zu SP, NPY und CGRP konnte eine signifikante Erhöhung nur für VIP-positive Fasern in der Mukosa von Patienten mit Aspirin-sensitiver Rhinitis festgestellt werden (2.50 ± 0.26 vs. 1.42 ± 0.45 Kontrolle, p < 0.05).

Mit der Beobachtung einer Veränderung des Mediatorprofils in der Nasenschleimhaut konnte in dieser Arbeit ein Bezug zwischen immunologischen und neurovegetativen Mechanismen bei der Aspirin-sensitiven Rhinitis hergestellt werden, welcher die postulierte Bedeutung des autonomen Nervensystems innerhalb der Physiologie und Pathophysiologie der Atemwege [Takeda, et al., 1993] unterstreicht. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass es wahrscheinlich nicht nur die häufig diskutierten Interaktionen zwischen Atemwegsnerven und Mastzellen gibt [Bienenstock, et al., 1991], sondern dass auch eine Vielzahl anderer Zellen wie Eosinophile, dentritische Zellen oder auch T-Zellen und Makrophagen mit neuronalen Zellen und deren Mediatoren in Kontakt stehen können. Letztlich zeigen die für die Aspirin-[Seite 36↓]sensitive Rhinitis gewonnenen Daten auch, dass es innerhalb der verschiedenen Rhinitisformen wesentliche Unterschiede bezüglich der Expression von peptidergen Mediatoren in Atemwegsneuronen gibt. Während bei der toxischen Rhinitis VIP- und NPY-positive Fasern in ihrer Anzahl erhöht waren, so standen bei der hyperreflektorischen Rhinitis VIP- und Substanz P-positive Fasern im Vordergrund und bei der Aspirin-sensitiven Rhinitis nur VIP-positive Fasern. Diese Unterschiede weisen darauf hin, dass die Induktion peptiderger Neuromediatoren nicht nur als ein reines Epiphänomen entzündlicher Erkrankungen zu betrachten ist, sondern dass es krankheitsspezifische Ursachen der differenziellen Induktion geben muss.

In zukünftigen Studien soll die weitere Analyse der saisonalen und perennialen allergischen Rhinitisformen zu einem umfassenderen Bild der Rolle verschiedener Neuromediatoren bei allergischen und nicht-allergischen Atemwegsentzündungen führen. Darüber hinaus ist eine weiterführende Betrachtung der Ebene der Rezeptorexpression und -regulation von entscheidender Bedeutung für das Verständnis neuroimmunologischer Grundlagen entzündlicher Erkrankungen.


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2.2.4.  Identifizierung eines Hypoxie-regulierten G-Protein-gekoppelten Rezeptors5

Eine Vielzahl von Atemwegserkrankungen geht mit einer respiratorischen Hypoxie einher. In Anbetracht der Tatsache, dass die Genexpression einzelner Mediatoren wie beispielsweise CGRP, Substanz P oder VIP unter den pathophysiologischen Bedingungen der Hypoxie induziert sein kann [Keith, 2000; Kusakabe, et al., 2003], ist auch mit einer Induktion von Rezeptoren einzelner Mediatoren zu rechnen. In den folgenden Studien wurde ein G-Protein gekoppelter humaner Rezeptor charakterisiert, der im Atemwegsepithel exprimiert und unter Hypoxie induziert wird.

Basierend auf der cDNA-Sequenz wurde ein 3.4 kb genomisches DNA Fragment durch PCR-Techniken identifiziert. Sequenzierung und Vergleich mit der cDNA Sequenz zeigte ein Intron von 544 bp in der 5´- nicht-translatierten Region, welches von einem Exon gefolgt wurde. Dieses Exon kodiert für das Rezeptorprotein von 404 Aminosäuren. Das Gen wurde auf dem humanen Chromosom 12q lokalisiert. Die weitere Identifikation molekularbiologisch relevanter Genabschnitte zeigte, dass die 5´- regulatorische Region mehrere SP1-, AP2- und CAAT-Stellen beinhaltet. Darüber hinaus wurden Hypoxie-responsive Elemente („hypoxia responsive elements”, HRE) sowohl in der 5´- als auch 3´-regulatorischen Region gefunden.


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RT-PCR mit Intron-überspannenden Primern zum Ausschluss der Amplifizierung genomischer DNA zeigte mRNA-Signale in den Atemwegen, Leber, Niere, Herz und Skelettmuskulatur. Auf der transkriptionellen Ebene wurde die Expression der Rezeptor-mRNA durch nicht-radioaktive In Situ-Hybridisierungen in Atemwegsepithelzellen und Typ II Pneumozyten lokalisiert. Darüber hinaus wurde das Verhalten des Rezeptors gegenüber Hypoxie in Zellkulturversuchen untersucht. Nach der Identifikation des Rezeptors mittels RT-PCR in den beiden pulmonalen Epithelzelllinien H23 und A549 wurde die Induktion durch Hypoxie mittels SYBR-Green Realtime-PCR charakterisiert. Bei der quantitativen Analyse der Induktion wurden neben der Rezeptor-mRNA das Housekeeping-Gen Porphobilinogen-Deamidase (PBGD) sowie der Hypoxiemarker Phosphoglycerat-Kinase-1 (PGK) untersucht. Nach 24-stündiger Hypoxie zeigte sich eine vierfache Induktion der PGK-mRNA und eine dreifache Induktion der Rezeptor-mRNA, welche auf die biologische Funktion der identifizierten HRE Stellen hinweisen.

Ursprünglich wurde das Rattenhomolog des Rezeptors als Adrenomedullinrezeptor eingeordnet [Kapas, et al., 1995], wobei spätere Studien keine Bindung des Liganden nachweisen konnten, so dass der Rezeptor momentan als ein Orphan-Rezeptor einzustufen ist [Kennedy, et al., 1998].

Bezüglich der Induktion des Rezeptors durch Hypoxie aufgrund der hier molekularbiologisch nachgewiesenen HRE-Stellen weisen die in dieser Arbeit gewonnen Daten auf eine Bedeutung des Rezeptors bei der Regulation pathophysiologischer Mechanismen im Atemtrakt hin. Die Sequenz des [Seite 39↓]Rezeptors deutet auf eine den VIP-Rezeptoren ähnliche Struktur mit sieben Transmembrandomänen hin (Abb. 4).

In den vergangenen Jahren wurde die Existenz sogenannter Rezeptoraktivitäts-modifizierender Proteine (RAMPs) beschrieben [Foord and Marshall, 1999]. Sie können die Affinität eines Rezeptors beeinflussen, so dass ohne ihre Koexpression der Rezeptor keine Liganden bindet [Sexton, et al., 2001]. Mit Hilfe der Koexpression dieser RAMPs können zukünftige Studien die Liganden-Identität des hier molekular charakterisierten Rezeptors nachweisen, um danach die Betrachtung der Rolle des Rezeptors im Rahmen weiterer pathophysiologischer Aspekte zu ermöglichen.


Fußnoten und Endnoten

1 D. A. Groneberg, P. Hartmann, Q. T. Dinh, A. Fischer. Expression and distribution of vasoactive intestinal polypeptide receptor VPAC2 mRNA in human airways. Lab. Invest. 81: 749-755 (2001).

2 D. A. Groneberg, W. Heppt, A. Cryer, A. Wussow, C. Peiser, M. Zweng, Q. T. Dinh, C. Witt, A. Fischer. Toxic rhinitis-induced changes of human nasal mucosa innervation. Toxicol. Pathol. 31(3): 326-331 (2003).

3 W. Heppt, C. Peiser, A. Cryer, Q. T. Dinh, M. Zweng, C. Witt, A. Fischer, D. A. Groneberg. Innervation of human nasal mucosa in environmentally triggered hyperreflectoric rhinitis. J. Occup. Environ. Med. 44(10): 924-929 (2002).

4 D. A. Groneberg, W. Heppt, P. Welker, C. Peiser, Q. T. Dinh, A. Cryer, M. Zweng, C. Witt., A. Fischer. Aspirin-sensitive rhinitis associated changes in upper airway innervation. Eur. Respir. J. Im Druck (2003).

5 J. Hänze, D. A. Groneberg, F. Rose, A. Hanisch, J. Dötsch, C. Peiser, W. Seeger, W. Rascher, A. Fischer, F. Grimminger. Genomic organization and regulation of a human 7-helix transmembrane receptor which is expressed in pulmonary epithelial cells and induced in hypoxia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 291:1160-1165 (2002).



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25.11.2004