Peptiderge Mediatoren und ihr Beitrag
zur Pathophysiologie entzündlicher Erkrankungen

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Experimentelle Pneumologie und Allergologie

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité – Universitätsmedizin Berlin


von
Herrn Dr. med. Jan David Alexander Groneberg

geboren am 11. Dezember 1973 in Frankfurt am Main

Dekane:
Prof. Dr. med. Joachim W. Dudenhausen
Prof. Dr. med. Martin Paul

eingereicht: September 2003

Öffentlich-wissenschaftlicher Vortrag: 18. März 2004

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. Gerhard Schultze-Werninghaus
2. Prof. Dr. med. Tobias Welte

Widmung:

Für Beatrix

Abstract

Peptidergic mediators participate next to their physiological role for numerous aspects of systemic and local homeostasis also in the regulation of pathophysiological and pathobiochemical processes in chronic inflammatory diseases.

In the present study this role was investigated by assessing the expression profiles of peptidergic mediators and their receptors under physiological conditions. Basing on these findings differences of the mediator expression in inflammatory diseases were examined.

Due to the relatively little knowledge on the role of potentially anti-inflammatory mediators the expression and gene regulation of the mediator VIP und its receptors were analysed.

In this respect molecular techniques were used to assess distinct receptors for VIP and related mediators in the airways and skin. IN a next Step inflammatory diseases of the upper respiratory tract were examined and it was shown that the peptidergic mediators profile changes in relation to the disease entity and that this disease subtype-specific change is not a universal epiphenomenon of the ongoing inflammation.

Also, alterations in the gene expression of peptidergic mediator receptors were analysed. Using hypoxia as an example the gene induction of airway-expressed receptors was demonstrated in relation to this stimulus.

In further studies involving atopic dermatitis tissues a down-regulation of VIP receptor expression was demonstrated for allergic inflammatory conditions. In a last step VIP interfering signal transduction mechanisms were examined and future studies need to be carried out to fully assess the regulation of these interactions in relation to chronic inflammatory processes.

The present results demonstrate an important role of neurogenic mediators in the pathophysiology of allergic inflammatory diseases of the airways and the skin and point to a potential use of neuro-immunomodulation in the future therapy of these diseases.

Keywords: peptidergic mediators, pathopysiology, pathobiochemistry, chronic-inflammatory diseases, asthma, atopic dermatitis, VIP, Neuropeptide, Allergy, atopy

Zusammenfassung

Peptiderge Mediatoren sind neben ihrer Funktion bei der Aufrechterhaltung der körpereigenen Homöostase unter physiologischen Bedingungen auch bei der Regulation pathopysiologischer und pathobiochemischer Prozesse chronisch-entzündlicher Erkrankungen maßgeblich beteiligt.

In der vorliegenden Arbeit wurde diese Rolle durch Untersuchung des Expressionsprofils peptiderger Mediatoren und ihrer Rezeptoren unter normalen Bedingungen charakterisiert und auf dieser Grundlage Veränderungen des Mediatorstoffwechsels bei entzündlichen Erkrankungen erfasst. Aufgrund der geringen Kenntnisse bezüglich der Rolle anti-inflammatorischer Mediatoren wurde dabei insbesondere die Expression und Genregulation des Mediators VIP und seiner Rezeptoren untersucht. Dabei wurden molekularbiologische Methoden verwandt, um definierte Rezeptoren für VIP und verwandte Mediatoren in den Atemwegen und der Haut zu identifizieren. Im Anschluss daran wurde anhand verschiedener entzündlicher Erkrankungen der oberen Atemwege nachgewiesen, dass sich das peptiderge Mediatorprofil krankheitsspezifisch ändert und diese Subgruppen-spezifischen Änderungen nicht als ein universelles Epiphänomen der Entzündungsreaktion zu sehen sind.

Ebenso konnte die Veränderung der Genexpression von Rezeptoren für peptiderge Mediatoren untersucht werden, wobei am Beispiel der Hypoxie die Induktion eines in den Atemwegen exprimierten Rezeptors nachgewiesen wurde. Am Beispiel der atopischen Dermatitis konnte darüber hinaus bewiesen werden, dass die Expression von VIP-Rezeptoren im Rahmen einer allergischen Erkrankung vermindert sein kann. Letztlich wurden ebenfalls mit VIP interferierende Transduktionsmechanismen untersucht, wobei die genauen Interaktionen peptiderger Mediatoren mit diesen intrazellulären Molekülen im Rahmen entzündlicher Erkrankungen noch aufzuschlüsseln sind.

Die Ergebnisse der vorliegenden kumulativen Arbeit weisen in ihrer Gesamtheit auf eine wesentliche Bedeutung neurogener Mediatoren für pathophysiologische Mechanismen allergisch-entzündlicher Erkrankungen der Atemwege und Haut hin und lassen zukünftige therapeutische Ansätze auf Basis neuro-immunmodulierender Mechanismen sinnvoll erscheinen.

Eigene Schlagwörter: Peptiderge Mediatoren, Pathopysiologie, Pathobiochemie, chronisch-entzuendliche Erkrankungen, Asthma, Atopische Dermatitis, VIP, Neuropeptid, Allergie, Atopie

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25.11.2004