11. Zusammenfassung und Wertung der eigenen Ergebnisse im Kontext der Literatur

Die Plazenta ist ein Organ wie jedes andere auch, und doch ist sie mehr und etwas anderes.

Dies sollte man vor Augen halten, bedenkt man, daß der Mutterkuchen aus zwei Organismen aufgebaut wird, daß er ohne Nerven funktioniert, daß zwei Kreislaufprovinzen angeglichen werden müssen, zwei Drucksysteme, daß immunologisch „eigentlich“ eine Abstoßung erfolgen müßte und, daß die Plazenta ein Organ ist, welches unter zwei übergeordneten Regulationssystemen steht.

Die Plazenta ist ein Organ auf Widerruf. Sollte sich eine tumoröse Neubildung in ihr – in situ – entwickeln, dann wird sie mit dem Organ aus dem mütterlichen Organismus entfernt. Und doch ist das „Tumorproblem“ biologisch und klinisch wichtig. Denn die Plazenta, ein Organ, das in der gesamten Zeit seines Bestehens auf Proliferation und Umgestaltung angelegt ist, kann diffuse oder lokalisierte Veränderungen ausbilden, die erhebliche Folgen für das Ungeborene und die Kindsmutter haben kann.

Die Angiogenese ist ein essentieller Bestandteil jeder plazentaren Proliferation und Umgestaltung. Zahlreiche Komponenten wirken hier innerhalb eines komplexen interaktiven Wirksystems zusammen. Eine gestörte Angiogenese geht häufig einher mit einem frühen Ende der Schwangerschaft, einer Fehlentwicklung der Plazenta, Schwangerschaftskomplikationen oder einer fetalen Wachstumsretardierung.

Bislang gab es kaum publizierte wissenschaftliche Untersuchungen bezüglich des Zusammenhanges zwischen der Expression von Wachstumsfaktoren und der gestörten Vaskularisation in der Plazenta, sei diese lokalisiert, wie das Chorangiom, multipel, wie die Chorangiomatose oder diffus ausgeprägt, wie die Chorangiose. Nie zuvor wurden immunhistochemische Differenzen einzelner Chorangiomtypen systematisch untersucht und auch fehlten bislang systematische Untersuchungen an Chorangiomatosen. Diese wurden in aller Regel unter dem Begriff „multiple Chorangiome“ behandelt.

Es existierten bislang keine Studien, die Proliferations- oder Apoptoserate von Chorangiomen und Chorangiomatosen betreffend. Diese Forschungsdefizite hinsichtlich hypervaskularisierter Veränderungen in der Plazenta gaben die Veranlassung zur [Seite 118↓]Durchführung der geschilderten Studien, die zu neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen führten.

Die Studie von 136 Chorangiomen aus 22439 Plazenten ließen aussagefähigen Analysen der Häufigkeit, morphologischer Charakteristika und Korrelationen zwischen Chorangiomen und klinischen Befunden zu. So zeigten sich signifikante Abhängigkeiten zwischen dem Auftreten eines Chorangioms und dem mütterlichen Alter, der gestationsbedingten Hochdrucksymptomatik, der Parität, dem kindlichen Geschlecht und begleitender Reifungsstörungen der Plazenta. Insbesondere die Reifungsstörungen in Kombination zum Auftreten eines Chorangioms waren zuvor nie Gegenstand einer größeren wissenschaftlichen Studie. Einzelne Parameter fanden zwar sporadisch in einzelnen Publikationen mit wenigen Chorangiomen wissenschaftlich Beachtung, doch die dort publizierten Ergebnisse widersprachen sich vielfach. So ist die jetzt vorliegende Untersuchung in ihrer Größe und damit Aussagekraft sehr relevant.

Gleiches trifft für die Aussagen hinsichtlich der Proliferationsrate und der Expression von Wachstumsfaktoren zu. Entsprechende publizierte Untersuchungen an Chorangiomen existieren bislang nicht und so betrat diese Studie, ebenfalls durchgeführt an 136 Plazenten mit Chorangiomen, gänzlich Neuland. Kernaussagen sind, daß in Chorangiomen mindestens eine vergleichbare, teils auch höhere Proliferationsrate sowie eine höhere Expression der Angiopoietine – 1 und – 2 vorliegt, bei morphologisch gleicher Rezeptorausstattung. Keine Differenzen zeigte die Expression von PDGF sowie seinem Rezeptor PDGF-ß.

Bei Differenzierung solitärer und multipler Chorangiome (Chorangiomatosen) hinsichtlich klinischer Parameter sowie der Expression der angiogenen Wachstumsfaktoren Angiopoietin-1 und bFGF sowie hinsichtlich der Proliferationsrate konnten Unterschiede zwischen den plazentaren Läsionen deutlich werden.Die Expression der Wachstumsfaktoren war jeweils in Chorangiomatosen kräftiger als in solitären Veränderungen. Das Auftreten von Chorangiomatosen steht offensichtlich in Zusammenhang mit einer verstärkten Expression dieser Wachstumsfaktoren, die damit noch die ohnehin in Chorangiomen – gegenüber ortholog gereiftem Plazentaparenchym - gesteigerte Expression übertrifft. So deutet diese Studie nunmehr verstärkt auf eine Korrelation zwischen der Höhe der Wachstumsfaktorexpression und dem quantitativen Auftreten lokalisierter Angiopathien hin.

Zudem ließen sich klinische Korrelationen aufzeigen. So lag das mütterliche Alter beim Auftreten lokalisierter hypervakularisierter Veränderungen deutlich über der bei unauffälligen Plazenten, ein Ergebnis, das vorherige Untersuchungen bestätigte. Geringe Differenzen das maternale Alter betreffend bestanden zwischen Chorangiomen und Chorangiomatosen. Hinsichtlich der Schwangerschaftskomplikationen fanden sich keine Unterschiede zwischen Chorangiomen und Chorangiomatosen. Begleitende Reifungsstörungen fanden sich auch in diesem Studienkollektiv, dahingehend, daß Chorangiome und häufiger noch Chorangiomatosen kombiniert mit diesen Auftreten.

Untersuchungen zur Apoptose- und Proliferationsrate in Chorangiomen mit differierendem histologischen Subtyp erbrachten keinen Hinweis auf den Einfluß der Apoptose auf das Wachstum dieser tumorartigen Läsionen. In Chorangiomen zeigte sich im Vergleich zu regelhaft entwickeltem reifem Plazentagewebe eine leicht gesteigerte Proliferationsrate. Auffällig war einzig, daß Chorangiome endotheliomatösen Subtyps die höchste Proliferationsrate aufwiesen.

Studien intrauteriner Todesfällen der frühen und mittleren Fetalperiode konnten zeigen, das diffuse Hypervaskularisationen offensichtlich reaktiver Natur sind. Untersuchungen zur Expression angiogener Wachstumsfaktoren zeigten, daß diese exprimiert werden und damit bereits an der Gefäßentwicklung der Plazenta in der Fetalperiode beteiligt sind. Unterschiede hinsichtlich der Expression der Wachstumsfaktoren in Plazenten mit Hypervaskularisationen und Kontrollproben fanden sich jedoch morphologisch nicht. Die gesteigerte Gefäßbildung in der frühen Fetalperiode ist offenbar eine reaktive Anpassung der Zotten auf die Hypoxie.

Falldarstellungen zweier weiterer Plazentatumoren, eines inzidentellen Chorangiokarzinoms sowie eines Angiomyxoms der Nabelschnur erbrachten hinsichtlich der Gefäßkomponente in diesen Tumoren keine Abhängigkeit von den untersuchten Wachstumsfaktoren.

Welche Fragen bleiben offen?
Chorangiome zeigen, ähnlich hamartomatöser Veränderungen in anderen Organen, eine stärkere Expression einzelner Wachstumsfaktoren als das sie umgebene Gewebe. Unklar bleibt jedoch die Ursache dieser – lokal umschriebenen - erhöhten Wachstumsfaktorexpression. Eine eng begrenzte Hypoxie erscheint wenig plausibel und auch zytogenetische Untersuchungen ließen bislang keinen Hinweis auf chromosomale Defekte erkennen.

Unklar bleibt zudem, weshalb Chorangiome bislang ausschließlich im zweiten Trimester der Gravidität beschrieben wurden, da Anlagestörungen bereits in der frühen Schwangerschaft sichtbar sein sollten. Geht man von einer Störung der Gefäßentwicklung aus, die mit zunehmender Gravidität deutlicher zu Tage tritt, wäre hier die Suche nach einer Initialläsion erforderlich.

Wer als Pathologe jahrelang im Dienst der morphologischen Diagnostik gestanden hat, weiß um die Mühen, die mit der Beurteilung der Veränderungen der „Kyeme“ zusammenhängen. Es ist klar, daß ein Organ, das in 10 Lunarmonaten Entwicklung, Entfaltung, volle Ausreifung, aber auch Alterung, bis zur eingeschränkten Funktionsfähigkeit erfährt, eine eigene Pathologie besitzen muß. Die vergleichsweise komplizierte Architektur der Plazenta wird durch eine sinnverwirrende Fülle pathischer Veränderungen zu einem Prüfstein diagnostischer Kunst, ja des Sachverstandes des um die Klärung klinisch relevanter Konsequenzen bemühten Pathologen.

Und doch variieren plazentare Gefäße für sich genommen kaum von denen der übrigen Organe, werden doch im Rahmen der Tumor-induzierten-Angiogenese durch verstärkte Produktion und Sekretion angiogener Faktoren das Wachstum tumoröser gefäßreicher Läsionen in vielen Organen beeinflußt. So steht zu hoffen, daß die Ausführungen der vorliegenden Studien den im diagnostischen Tagewerk eingespannten Pathologen nützlich sein werden, unabhängig vom untersuchten Organ.