2. Biologie der Angiogenese

Das vaskuläre System ist das erste funktionelle Organ im sich entwickelnden Embryo und sein kontinuierliches Wachstum wesentlich für die Embryogenese (Hellström et.al. 2001).

Das Endothel ist eine Zellschicht, die das Innere der Blutgefäße auskleidet. Aufgrund seiner Lage zwischen Blutstrom und solidem Gewebe erfüllt das Endothel eine Reihe von hochdifferenzierten Aufgaben. Diese betreffen hauptsächlich die Regulation des vaskulären Tonus und die Kontrolle der Aktivierung der glatten Muskelzellen (Waltenberger 1997). Das Endothel kontrolliert die Permeabilität und Thrombogenität der Gefäße und kann inflammatorische und immunologische Prozesse modulieren. Diese Vorgänge werden durch eine Vielzahl von Molekülen gesteuert, die vom Endothel teilweise selbst gebildet werden. Aus präklinischer und klinischer Sicht hat sich der Begriff der "Endothelfunktion" etabliert und beschreibt die Fähigkeit des Endothels, auf bestimmte pharmakologische und mechanische Stimuli eine Vasodilatation zu vermitteln. Angiogene Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren sind in entscheidener Weise an der Regulation der Endothelfunktion beteiligt (Waltenberger et.al. 1994 und 1996). Sie vermitteln die Proliferation und Migration von Endothelzellen und glatten Muskelzellen und können Monozyten chemotaktisch aktivieren. Wachstumsfaktoren modulieren die Gefäßpermeabilität und die Produktion der extrazellulären Matrix und sind in umfassender Weise an der Regulation von inflammatorischen, immunologischen, thrombolytischen und fibrinolytischen Prozessen des Endothels beteiligt. Die lokale Regulation des Gefäßtonus erfolgt über ein Zusammenspiel von Substanzen mit vasodilatatorischen und vasokonstriktorischen Eigenschaften (Busse und Fleming 1996).

Das Blutgefäßsystem ist das erste Organ, welches im Rahmen der Embryonalentwicklung entsteht. Es ist essentiell für die weitere Organentwicklung des Embryos. Die Bildung von Blutgefäßen während der Embryonalentwicklung wird als Vaskulogenese bezeichnet und beginnt mit der Differenzierung von Angioblasten und hämatopoetischen Zellen aus dem Mesoderm (Abb. 1) (Geva und Jaffe 2000, Tallquist et.al. 1999). Angioblasten und hämatopoetische Vorläuferzellen formieren sich im weiteren zu zellulären Aggregaten, zu Blutinseln, und bilden das primäre Gefäßsystem im Embryo und der Plazenta (Plendl 2000). Hieraus differenzieren sich primitive Endothelzellen. Diese bilden durch Fusion von intraendothelialen Vakuolen Gefäßlumina (Folkman und Shing 1992). So entsteht ein vaskuläres Netzwerk, welches sich letztlich zu einem komplexen Gefäßsystem entwickelt (Pool und Coffin 1989, Risau 1997).

Als zweiter Weg existiert das Modell der Gefäßbildung durch Teilung bereits vorhandener Gefäße. Die Bildung des Gefäßbaumes geschieht hier durch die Aussprossung neuer Kapillaren aus präexistenten Gefäßen. Der Vorgang wird als Angiogenese bezeichnet. Die Angiogenese ist komplex und beinhaltet die proteolytische Destruktion der extrazellulären Matrix und die fokale Degradation der kapillären Basalmembran. Endothelzellen bauen bei der Angiogenese enzymatisch ihre eigene Basalmembran ab. Durch den enstehenden Defekt kommt es zur Migration der Endothelzellen. Diese proliferieren, dringen in das umgebene Gewebe ein und bewegen sich auf einen angiogenen Reizort zu (Folkman und Shing 1992, Risau 1997). Im Rahmen der Proliferation entwickeln sich erneut Gefäßlumina mit transkapillären Gewebepfeilern (Mueller et.al. 2000, Sherer und Abulafia 2001, Klagsbrun und D`Amore 1991, Koblizek et.al. 1998, Risau 1997).

Gewebe, die hauptsächlich über die Form der Vaskulogenese Blutgefäße bilden, sind in aller Regel endodermaler Genese, Beispiele wären Lunge, Pankreas, Milz und Herz. Über den Prozeß der Angiogenese werden hingegen Gewebe ektodermaler oder mesodermaler Herkunft versorgt, wie etwa Gehirn und Niere (Beck und D`Amore 1997). Im sich entwicklenden [Seite 9↓]Embryo existieren beide Möglichkeiten der Gefäßbildung nebeneinander und zeitgleich (Risau 1997).

Die Prozesse der Gefäßbildung und Anpassung des Gefäßsystems werden physiologisch geregelt und sind Bestandteil der Ontogenese, können jedoch auch überschießend ablaufen (Ausprunk und Folkman 1977, Folkman 1995, Geva und Jaffe 2000, Risau 1997, Sherer und Abulafia 2001). Physiologisch geregelt findet sich die Angiogenese bei der zyklischen Regeneration des Endometriums. Eine unphysiologische und mitunter überschießende Angiogenese zeigt sich bei der Wundheilung, bei entzündlichen Reaktionen, bei Retinopathien und dem Tumorwachstum (Eliceiri und Cheresh 2000, Gordon et.al. 1995, Sherer und Abulafia 2001, Torry und Torry 1997).

Daneben ist die Gefäßneubildung ein adaptiver Prozeß, um die reduzierte Perfusion eines Organs oder Gewebes zu kompensieren und somit die funktionelle Vitalitat ischämischer Gebiete zu verbessern (Schaper und Ito 1996).

Eine Fülle differierender Proteine, einschließlich Zelladhäsionsmoleküle, Komponenten der extrazellulären Matrix, Transkriptionsfaktoren, Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptorstellen sind an der Differenzierung und am Wachstum von Blutgefäßen beteiligt (Breier, Sherer, Folkman und Klagsbrun).

	Abbildung 1:
	Wege der Gefäßbildung durch Vaskulogenese und Angiogenese, unter Einfluß von Wachstumsfaktoren (modifiziert nach Breier 1999).