6. Bedeutung von Angiogenese und Wachstumsfaktoren bei Tumoren und tumorartigenVeränderungen

In den letzten Jahren wurden zahlreiche neue Erkenntnisse hinsichtlich des Prozesses der Angiogenese gewonnen. Dies betrifft auch den Bereich der Tumorangiogenese, da die Bildung neuer Blutgefäße für das Tumorwachstum und für die Bildung von Metastasen von essentieller Bedeutung sind (Pötgens et.al. 1995, Blood und Zetter 1990, Liotta et.al. 1991, McGarrity et.al. 1999, Schweinitz et.al. 1999).

Solide Tumoren benötigen für ihr Wachstum die Neubildung von Blutgefäßen, da ab einer Tumorgröße von ca. 3 mm2 die Ernährung der Zellen durch Diffusion nicht mehr gewährleistet ist (Fiedler et.al. 2001, Folkman 1995). Mit steigender Distanz zum Blutgefäß [Seite 26↓]ist ein Abfall der Mitoserate innerhalb des Tumors nachweisbar (Folkman 1990, Lyng et.al. 1992).

Der Ablauf der Tumorangiogenese kann vereinfacht in drei Stadien unterteilt werden: initiale Stimulation, Proliferation und Invasion, Reifung. Anfangs setzen die Tumorzellen Zytokine und Wachstumsfaktoren frei, mit Wirkung auf Gefäße (Eliceri und Cheresh 2000). Im nachfolgenden Schritt werden Endothelzellen bereits vorhandener Blutgefäße aktiviert. Durch diese Aktivierung kommt es zu einer Erhöhung der Permeabilität der Kapillaren und damit zum Austritt von Plasmaeiweißen. Die Endothelzellen beginnen sich unter der Einwirkung von Mitogenen zu teilen und proteolytische Enzyme zu produzieren (Fiedler et.al. 2001). Danach beginnt die Migration der Endothelzellen, wobei die extrazelluläre Matrix abgebaut wird. Die Endothelzellen bilden, wie unter Punkt 2 beschrieben, neue Gefäßlumina die Anschluss an das vorhandene Gefäßsystem finden und damit die Neoangiogenese vollenden. Es entstehen Blutgefäße, die in den Tumor eindringen (Fiedler et.al. 2001).

Die molekularen und zellulären Vorgänge bei der Tumorangiogenese sind weit komplexer als dies die vorangegangenen Abschnitte vermuten lassen. So sind nicht nur zahlreiche weitere Wachstumsfaktoren an der Gefäßbildung mitbeteiligt, es existieren auch eine Reihe von natürlich vorkommenden Inhibitoren der Angiogenese. Die vorliegende Darstellung wurde auf wesentliche Aspekte für das Verständnis der durchgeführten Studien beschränkt.

Das neugebildete Gefäßsystem sichert schließlich dem Tumor die nötige Blutversorgung, bietet den Tumorzellen aber auch die Strombahn, auf der sie den Primärtumor verlassen und in andere Regionen metastasieren können (Eliceri und Cheresh 2000).

Diese tumor-induzierte-Angiogenese kommt primär durch die verstärkte Produktion und Sekretion angiogener Faktoren durch die Tumorzellen selbst zustande (Marme 2001). Die wichtigsten sind der "basic fibroblast growth factor" (bFGF) und der "vascular endothelial growth factor" (VEGF). In hochmalignen, schnell wachsenden Geweben ist VEGF deutlich erhöht (Fiedle et.al. 2001, Marme 2001, Brooks et.al. 1995, Skobe et.al. 1997).

Ein Hamartom ist nach der ursprünglichen Definition eine umschriebene tumorähnliche dysontogenetische Bildung, die aus einer abnormen Mischung von regelhaften, ortsständigen Bestandteilen des betroffenen Organes besteht (Albrecht 1904).

Hamartome sind damit nicht neoplastische Neubildungen bzw. fehlerhafte Gewebeentwicklungen. Sie zeigen eine Mischung von Gewebekomponenten, die in dieser Lokalisation physiologisch vorhanden sind, jedoch mit einem exzessiven Wachstum einer (oder mehrerer) Komponenten (Albrecht 1904, Terris et.al. 1993, Gottschalk et.al.1988, Kim et.al. 1999). Das Hamartom findet sich größtenteils als isolierte, unilaterale Malformationen (Brar et.al. 1988). In seltenen Fällen wurde das multiple Auftreten entsprechender Herde beschrieben (Oakley et.al. 1985, Psaila et.al. 1996). Die Vorstellung, daß es sich um eine hamartomatöse Läsion handelt resultiert aus der Tatsache, daß sich innerhalb des Herdes regelhaft strukturierte Gewebeanteile in unregelmäßiger Anordnung nachweisen lassen (Odell und Benjamin 1986).

Die Pathogenese von Hamartomen ist bislang unklar. Es wurde spekuliert, daß während der frühen Organentwicklung eine fehlerhafte Differenzierung und Interaktion epithelialer und mesenchymaler Gewebekomponenten stattfindet, mit resultierendem Überwiegen der epithelialen Komponente (Sulica et.al. 1994).

Wiederholt wurde eine gesteigerte Expression von Wachstumsfaktoren in Hamartomen beschrieben. Eine erhöhte Expressionsrate von BFGF wurde in pulmonalen Hamartomen beschrieben (Hackl 1987, Bateson 1970, Takemura et.al. 1999). In mesenchymalen Hamartomen der Leber ließ sich neben einer leicht erhöhten proliferativen Aktivität eine gesteigerte Expression des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) nachweisen (von Schweinitz et.al. 1999).

Bei gastrointestinalen Hamartomen des Peutz-Jeghers Syndromes zeigte sich eine Überexpression des Wachstumsfaktors-Rezeptors EGFr (epidermaler Wachstumsfaktor Rezeptor) (McGarrity et.al. 1999).

Aufgrund dieser Erkenntnisse lag die Vermutung nahe, daß Chorangiome, als hamartomatöse Neubildungen der Plazenta, ebenfalls eine verstärkte Expression von Wachstumsfaktoren zeigen würden. In der Literatur fanden sich bis zur Drucklegung der vorliegenden [Seite 28↓]Monographie keine weiteren Publikationen zur Thematik der Wachstumsfaktorexpression in Chorangiomen.

In zellreichen Hämangiomen wurden Wachstumsfaktoren als Schrittmacher der Wachstumsregulation nachgewiesen (Gonzalez-Crussi und Reyes-Mugica 1991).

VEGF und bFGF korrelierten in histopathologischen Untersuchungen mit der Gefäßdichte in Tumoren und erwiesen sich damit als Prädiktoren für die Aggressivität und Entwicklung von Metastasen bei verschiedenen Organtumoren (Brattstrom et.al. 1998, Dietz et.al. 1999, Dirix et.al. 1996, Meyer et.al. 1995).

Eine erhöhte Expression von VEGF wurde in Nierenzellkarzinomen nachgewiesen, wobei sich eine positive Korrelation der Expression und der Höhe der Tumorvaskularisation nachweisen ließ (Paradis et.al. 2000). Zudem zeigte sich eine verstärkte VEGF Expression in malignen Neoplasmen des ZNS, hepatozellulären Karzinomen, Bronchialkarzinomen, Mammatumoren, kolorektalen Karzinomen, Magen- und Pankreaskarzinomen (Amaya et.al. 1997, Brown et.al. 1993, Fox et.al. 1995, Ikeda et.al. 1999, Maeda et.al. 1997, Takahashi et.al.1998, Plate et.al. 1992, Suzuki et.al. 1996).

VEGF und PDGF spielen bei der Angiogenese in malignen glialen Tumoren eine entscheidende Rolle (Jensen 1998). Daneben wurde PDGF in Zellen von Sarkomen gefunden, im Mesotheliomzellen, Ovarialkarzinomen, in Mammakarzinomen, Prostatakarzinomen, Pankreaskarzinomen, kolorektalen Karzinomen, Magenkarzinomen und einzelnen Leukämieformen (Heldin und Westermark 1999).

Erhöhte Konzentrationen von Wachstumsfaktoren sowie entsprechender Rezeptoren ließen sich in kapillären Hämangioblastomen und Hämangioperizytomen nachweisen (Hatva et.al. 1996).