Vaskulogenese und Angiogenese sind komplexe Prozesse, die eine genau gesteuerte Balance zwischen Promotoren und Inhibitoren der Gefäßbildung notwendig machen. Gerät dieses System in ein Ungleichgewicht, so können sich verschiedene pathologische Veränderungen entwickeln.
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Von der Norm abweichende Gefäßverhältnisse innerhalb der Plazenta können zur vorzeitigen Beendigung der Schwangerschaft und zum Tod des Feten führen (Schwartz 2001). Neben Plazentaveränderungen mit mangelhafter Zottenbaumaufzeigung und Gefäßausstattung im Sinne einer Zottenreifungsarrettierung bzw. Zottenreifungsretardierung finden sich lokalisierte oder diffuse Hypervaskularisationen, so beim Chorangiom, den Chorangiomatosen und Chorangiosen (Altshuler 1984, Becker et.al. 1981, Benirschke 1999, Vogel 1996). Ätiologie und Pathogenese dieser Veränderungen sind vielfach noch ungeklärt.
Hypervaskularisationen sind häufig assoziiert mit chronischer fetaler Hypoxie oder dem intrauterinen Tod (Benirschke und Kaufmann 1995, Altshuler 1995, Schwartz 2001). Das ist darauf zurückzuführen, daß eine hohe Zahl an Gefäßen einen arteriovenösen Shunt bewirkt, in dem nur ein geringer Widerstand herrscht und ein hoher Blutfluß stattfindet. Dieser bewirkt einen hohen intrapulmonalen Druck des Feten (Fouron und Herbert 1970). Desweiteren sind die pathologisch veränderten Zotten zwar gefäßreich, zeigen jedoch nur selten synzytiokapilläre Membranen, so daß die Oxygenierung des Blutes unzureichend ist. Die Kombination erklärt die häufig auftretende Hypoxie des Feten (Caldwell et.al. 1977).
Angiopathien der Plazentazotten sind eine heterogene Gruppe möglicherweise verwandter Veränderungen (Ogino und Redline 2000). Die unklare Pathogenese der Läsionen sowie die variierenden klinischen Folgen der einzelnen Veränderungen erschweren den Versuch der Etablierung einer Systematik.
Die Chorangiose ist eine diffuse vaskuläre Anomalie der Plazentazotten. Die Gefäße sind im Zottenbinnenraum vermehrt. Sie sind geknäuelt, sie füllen die Zotten aus, sie sind aber nicht sinusoidal umgewandelt, so daß Stoffwechselmembranen häufig nicht ausgebildet sind. Das vermehrte Kapillarsystem kann seine Austauschfunktion nur unvollständig ausführen.
Die Häufigkeit herdförmiger Chorangiosen beträgt nach Literaturangaben zwischen 5 - 7% (Altshuler 1984, Ogino und Redline 2000, Redline 1998).
Die Chorangiose ist eine nur wenig studierte Veränderung (De La Ossa et.al. 2001). Teils wurde spekuliert, die Chorangiose sei das morphologische Korrelat multipler Chorangiome, teils hielt man sie für eine reaktive Läsion (Benirschke und Kaufmann 1995). Als Ursache wurde eine Hypoperfusion bzw. Hypoxämie vermutet, da die Chorangiose mitunter in [Seite 33↓]Kombination mit der Präeklampsie, dem Diabetes mellitus oder der Plazenta prävia beschrieben wurde (De La Ossa et.al. 2001). Als weitere mögliche Ursache dieser Hyperkapillarisierung wurde ein erhöhter Druck innerhalb der Nabelschnurgefäße angeschuldigt (Ogino und Redline 2000).
Die Terminologie der Chorangiose unterliegt und unterlag – offenbar aufgrund ihrer unklaren Ätiologie – einem häufigen Wandel.
Seit der erstmaligen Beschreibung einer Plazenta mit erhöhtem Gefäßgehalt als Chorio-angiom 1900 von Beneke (Beneke 1900) wurden Hypervaskularisationen der Plazentazotten von verschiedenen Autoren mit unterschiedlicher Begriffsbildung bedacht:
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Heute findet im deutschsprachigen Raum weitgehend die von Vogel 1996 eingeführte Klassifikation der Gefäßüberschußbildungen Verwendung (Vogel 1996).
Die Chorangiose korreliert signifikant mit perinatalen Todesfällen (39%) und Fehlbildungen (27%) (Keenan und Altshuler 1975, Pöge et.al. 1989).
Aufgrund des vermuteten Zusammenhanges zwischen der plazentaren Hypoxie und der Chorangiose wurden anhand fetaler Todesfälle bei gleichzeitigem Vorliegen einer Chorangiose zwei Studien durchgeführt. Diese im folgenden dokumentierten Untersuchungen beinhalten sowohl immunhistochemische Färbungen mit halbquantitativer Auswertung und Graduierung der Morphologie als auch morphometrische Untersuchungen an pathologisch verändertem und regelhaft entwickelten Plazentagewebe. Neben dem Versuch der Klärung eines möglichen Zusammenhanges zwischen einer Hypoxie und Hypervaskularisationen in der Plazenta versprachen diese Studien Aussagen hinsichtlich der Expression angiogener Wachstumsfaktoren in der frühen, bzw. mittleren Fetalzeit. Darüberhinaus betraf die in der Literatur geäußerte Vermutung eines Zusammenhanges zwischen der Hypoxie und der Entwicklung chorangiöser Veränderungen immer Plazenten der späten Fetalperiode. Im Folgenden wurden Todesfälle der frühen bzw. mittleren Fetalperiode untersucht, um zu klären, ob vergleichbare, evtl. reaktive, pathologische Veränderungen auch zu einem früheren Zeitpunkt zur Ausprägung kommen.
Diffuse Chorangiose der 20. SSW
Der Fall einer minderwüchsigen fetalen Plazenta mit erhöhtem Gefäßgehalt, wechselnder Zottenbaumaufzweigung und stark erhöhter Proliferationsrate deutete auf eine bislang nie beschriebene Frühform einer Chorangiose hin und unterschied sich damit von allen bislang bekannten Formen von Hypervaskularisationen. Die Veränderung führte in der 20. SSW zum Tod des Feten.
Kasuistik:
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26jährige IV. gravida, I. para. Intrauteriner Fruchttod, Ausstoßung der Frucht mit Cergem induziert. Vorausgegangen waren 6 Jahre zuvor die Spontangeburt eines gesunden Kindes, 3 Jahre zuvor eine Abruptio sowie ein Jahr zuvor ein Spontanabort in der 10. SSW. Weitere Angaben zu den Vorschwangerschaften lagen nicht vor. Bis zum Nachweis des intrauterinen Fruchttodes verlief die Schwangerschaft unauffällig. Zur Obduktion gelangte ein hypotropher weiblicher Fetus (145g, 19,5 cm SFL) der rechnerich 19 + 3 Schwangerschaftswoche. Die Obduktion ergab keine dysmorphen Stigmata oder Organfehlbildungen. Der Karyotyp lautete 46, XX, es fanden sich keine numerischen oder strukturellen Chromosomenanomalien.
Die Plazenta war hinsichtlich des Schwangerschaftsalters minderwüchsig (Gewicht 75g, Basalfläche 30qcm). Die Nabelschnur enthielt drei Gefäße. Fet und Plazenta waren ohne Entzündungszeichen.
Material und Methode:
Neben der Plazenta des Fallberichtes wurden vergleichend morphometrische Messungen an 20 ortholog gereiften Plazenten der 20. SSW sowie an 3 Plazenten der 25. SSW mit diagnostizierter Chorangiose Typ I durchgeführt.
Die Plazenten wurden in 5%igem Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. Folgende Färbungen wurden angefertigt: Hämatoxylin&Eosin, Trichromfärbung nach Masson-Goldner, Elastika van Giesson-Färbung. Immunhistochemische Untersuchungen wurden mit Antikörpern gegen das proliferationsassoziierte Zellzyklus-Antigen Ki-67 von Dianova (Verdünnung 1:40), dem Endothelmarker CD 31 von Dako (Verdünnung 1:100) sowie dem Antikörper gegen den Wachstumsfaktor VEGF von Dianova (Verdünnung 1:5) durchgeführt. Die immunhistochemischen Untersuchungen wurden mit der APAAP-Technik an entparaffinisierten 4µm dicken Schnitten durchgeführt.
Vergleichend gemessen wurden in allen Plazenten die Zahl der im Blickfeld vollständig erfaßten Plazentazotten (unabhängig vom Zottentyp), die Zahl der (quer- und längsgetroffenen) Gefäße innerhalb der Zotten sowie die Zahl an zusätzlich markierten Endothelzellen in jeweils 20 Blickfeldern bei 250-facher Vergrößerung. Verwendet wurde das Leica Mikroskop „Leica DMRB“. Für jede Meßreihe wurden Mittelwerte und Standartabweichungen ermittelt.
Aus den Mittelwerten wurden zwei Vaskularisationsquotienten gebildet (siehe Tabelle 1). Der erste Vaskularisationsquotient wurde aus der Gefäßanzahl (Gefäße mit Lumenbildung) / Zottenzahl / Blickfeld (VQ 1) bestimmt. Beim zweiten Quotienten wurde der Gefäßzahl noch [Seite 37↓]die Zahl der zusätzlich mit CD 31 markierten Endothelzellen (ohne Lumenbildung) hinzugefügt. Die Summe wurde dividiert durch die Zottenzahl / Blickfeld (VQ 2). Halbquantitativ wurde die Expression des Wachstumsfaktors innerhalb der Zotten bestimmt, als Maß galt die Intensität der Anfärbung mit dem Antikörper für VEGF.
Morphometrische Untersuchungsergebnisse:
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Mikroskopischer Befund:
Die Plazenta des Fallberichtes zeigte histologisch ein differierendes Bild. Einerseits fanden sich ungewöhnlich viele schmalkalibrige, verzweigte Zotten mit grobmaschigem Stroma und hohem Gefäßgehalt (Abb. 5). Daneben fanden sich vergrößerte, plumpe Zotten mit vielen Kapillaren mit wechselnd weiten Lumina (Abb. 6). Synzytiokapilläre Membranen zeigten sich an keiner Stelle. Erkennbar waren in allen Zottenabschnitten ungeordnete Ansammlungen proliferierender Endothelzellen (Abb. 7). Hingegen zeigten die Plazenten mit
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Chorangiose eine nur geringe Zottenzahl, jedoch eine höhere Gefäßausstattung (Abb. 8). Die ortholog gereiften Vergleichsplazenten zeigten wenige isoliert liegende Endothelzellen und gleichförmig großen Kapillaren (Abb. 9). Die Expression des Wachstumsfaktors VEGF differierte zwischen den Untersuchungsgruppen nicht. Es zeigte sich eine vergleichbare Markierung sowohl der Endothelzellen und Fibroblasten des Stromas als auch der Trophoblastzellen (Abb.10).
| Abbildung 5: | ||
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| Verstärkte Zottenbaumaufzweigung in einer Plazenta der 20. SSW mit hoher Zahl an markierten Endothelzellen. Immunhistochemie, CD 31, 100 x Vergr. |
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| Abbildung 6: | ||
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| Gleiche Plazenta wie Abb.1. Zahlreiche Blickfelder mit plumpen Zottenund zahlreichen Gefäßen. Immunhistochemie, CD 31, 100 x Vergr. |
| Abbildung 7: | ||
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| Plazentazotten einer 20. SSW mit ungeordneten Gruppen proliferierender Endothelzellen im Zottenstroma. Oberflächlich proliferierende Trophoblastzellen. Ki-67, 200x Vergr. |
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| Abbildung 8: | ||
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| Plazenta der 25. SSW mit Chorangiose. Geringe Zottenzahl, hohe Gefäßausstattung. Immunhistochemie, CD 31, 200 x Vergr. |
| Abbildung 9: | ||
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| Ortholog gereifte Plazenta der 20. SSW. Immunhistochemie, CD31, 100 x Vergr. |
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| Abbildung 10: | ||
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| Expression des Wachstumsfaktors VEGF in einer Plazenta der 20. SSW mit altersentsprechend starker Zottenbaumaufzweigung (rechts und mitte). Markierung zahlreicher Endothelzellen (▲), Trophoblastzellen (→) und Fibroblastzellen (→) mittels VEGF, 200x Vergr. |
Auswertung der Meßergebnisse und Diskussion:
Herdförmig zeigt ein Verzweigungsgrad der Zotten und eine Zottenzahl pro Blickfeld, die deutlich über der altersentsprechenden Norm liegt. Daneben zeigen sich in Blickfeldern hypervaskularisierte übergroße, plumpe Zotten, welche an eine Chorangiose erinnern, ohne jedoch deren Gefäßzahl zu erreichen (siehe Tabelle 1). Innerhalb der Blickfelder mit vorzeitiger Aufzweigung (schmale Zotten) findet sich nur etwa 1/3 der normalen Gefäßzahl. Demgegenüber erkennt man ca. dreimal soviel CD 31 markierte Endothelzellen wie innerhalb der ortholog gereiften Plazenten.
Die Areale mit plumpen Zotten zeigen eine hohe Zahl an Gefäßen mit Lumenbildung. Diese Zahl ist etwa doppelt so hoch wie in ortholog gereiften Plazenten der 20. SSW, liegt jedoch unterhalb der Zahl bei Plazenten mit Chorangiose. Es zeigen sich in diesen Arealen deutlich weniger markierte Endothelzellen als in den vorzeitig aufgezweigten Zotten, jedoch mehr als bei der Chorangiose.
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Diese Zahlen spiegeln sich in den ermittelten Vaskularisationsquotienten wieder. Bei Betrachtung der lumenbildenden Gefäße liegt der Normwert bei ortholog gereiften Plazenten der 20.SSW bei 2,6 Gefäßen pro Zotte. Die „normale„ Chorangiose zeigt hingegen im Durchschnitt 27,6 Gefäße pro Zotte. Im hier beschriebenen Fall fanden sich 0,6 Gefäße pro Zotte innerhalb der vorzeitig verzweigten Areale und 7,0 Gefäße pro Zotte innerhalb der Areale mit plumpen Zotten. Hier wird die Außergewöhnlichkeit der Veränderung und ihre Abweichung von der üblichen Klassifikation besonders deutlich.
Der halbquantitativ ermittelte Proliferationsgrad innerhalb der Zotten zeigt eine nur minimale Proliferation in den ortholog gereiften Plazenten und der Chorangiose, hingegen eine höhere Proliferation in der Plazenta des beschriebenen Falles, unabhängig von der vorhandenen Zottenbaumaufzweigung, wobei die vorzeitig verzweigten Anteile sowohl im Zottenstroma als auch im Chorionepithel Ki-67 positive Zellen in größerer Zahl darstellen.
Die dargestellte Plazenta stellt eine Form der Überschußbildung dar, wie sie bislang noch nie beschrieben wurde. Die in der gängigen Klassifikation von Vogel beschriebenen Chorangiosen stellen Veränderungen dar, in der eine gestörte Zottenaufzweigung kombiniert ist mit einem verstärkten Gefäßgehalt. Im vorliegenden Fall findet sich hingegen eine dem Gestationsalter entsprechende herdförmig überstürzte Zottenbaumaufzweigung mit wenigen lumenbildenden Gefäßen und einer hohen Zahl an Endothelzellen im Zottenstroma. In der Nachbarschaft finden sich chorangiöse Areale mit hoher Zahl an Endothelien.
Es besteht die Möglichkeit, daß es sich um die Frühform einer Chorangiose handeln könnte, mit verstärkerter Kapillarsprossenbildung innerhalb aller Zottenabschnitte mit hoher proliferativer Aktivität. Diese wäre erklärbar bei einer präplazentaren Hypoxie des Gewebes. Die sich darstellende morphologisch vergleichbare Expression des Wachstumsfaktors VEGF in unauffälligen Plazenten und der beschriebenen Plazenta mit Hypervaskularisation (Abb. 7 und 8) scheint der gängigen Lehrmeinung zu widersprechen, soll doch eine Hypoxie ein starker Reiz einer VEGF-Expression sein, unter der es zu einer Endothelproliferation und zum Gefäßwachstum in der Plazenta mit folgender Hyperkapillarisierung der Zotten kommt (Bacon et.al. 1984, Hinrichsen 1990, Hölzl et.al. 1974). Doch sollten die Möglichkeiten in Betracht gezogen werden, daß eine bereits maximale Expression von VEGF in der Plazenta vorliegen könnte, so daß eine durchaus vorhandene Expressionssteigerung mittels der angewandten Methode der halbquantitativen Betrachtung nicht zur Darstellung kommt. [Seite 43↓]Zudem wurden die von Kingdom durchgeführten Studien zur Einteilung der Hypoxien an Plazenten des III. Trimesters durchgeführt und sind deshalb möglicherweise nicht mit den hier untersuchten Plazenten des II. Trimesters vergleichbar.
Ob sich in dem hier beschriebenen Fallbericht zu einem späteren Zeitpunkt eine Chorangiose mit den oben beschriebenen Charakteristika ausgebildet hätte muß Spekulation bleiben, erscheint jedoch aufgrund der hohen Zahl an Endothelien in den stark verzweigten Zottenbaumabschnitten wahrscheinlich.
Studie der Expression von Wachstumsfaktoren an fetalen Todesfällen
Untersuchungsschwerpunkt dieser Studie war die Frage, ob Wachstumsfaktoren an der Bildung von Hypervakularisationen in der fetalen Plazenta beteiligt sind. Diese Untersuchung wurde bereits publiziert und wird auf den folgenden Seiten als Sonderdruck abgebildet.
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Chorangiome sind seltene hamartomatöse Raumforderungen der Plazenta. Sie gelten als Fehldifferenzierungen des ortsständigen Gewebes, ausgehend vom plazentaren Gefäß- und Bindegewebe (Becker et.al. 1981, Benirschke 1999, Dienst 1903, Dunn 1959, Fox 1966, 1967 und 1987 Hörmann 1958 und 1965, Schultz-Hetzel 1978, Scott 1924, Vogel 1996). Histologisch bestehen die von Chorionepithel überzogenen Tumoren aus Kapillaren und Bindegewebe, die in unterschiedlichem Mischungsverhältnis zueinander stehen (Arnholdt et.al. 1991, Dörste 1975, Lifschitz-Mercer et.al. 1989, Marchetti 1939, Mesia et.al. 1999, Siddall 1924). Sie werden ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel beobachtet und können zu erheblichen Schwangerschaftskomplikationen führen (Benirschke 1999, Froehlich und Fujikura 1971, Wallenburg 1971).
Chorangiome representieren eine scheinbar exzessive Proliferation von Blutgefäßen und Bindegewebe in der Plazenta (Benirschke 1999). Sie bestehen aus zumeist schmalen Blutgefäßen, die eingebettet sind in das bindegewebige Stroma tumorartig verbreiteter Plazentazotten. Die Angiome werden über die fetale Zirkulation perfundiert (Benirschke 1999). Chorangiome sind meist mikroskopisch klein, einzelne Fallberichte mit großen Tumoren existieren jedoch (DeCosta et.al. 1956, Schulz-Hetzel 1978). So berichtete Arodi von einer 1500g schweren Plazenta mit multiplen 8 - 10cm großen angiomatösen Knoten (Arodi et.al. 1985). Weitere Übersichtsarbeiten wurden von Siddall und Marchetti erstellt (Siddall 1924, Marchetti 1939).
Soweit sich in der Literatur Angaben zur Lokalisation der Chorangiome finden lassen, überwiegen an der fetalen Seite der Plazenta gelegene Tumoren (Wolff 1927, Kühnel 1933). Bereits in der frühen Literatur finden sich jedoch einzelne Beschreibungen von Tumoren an der maternalen Seite der Plazenta (Labhard 1904, Ravano 1908, Hauser 1911).
Die Meinungen hinsichtlich der Genese der tumorartigen Veränderung differieren stark. Die von Beneke stammende Bezeichnung Chorangiom, bzw. als synonym Chorioangiom für diese Neubildung ist wegen der vaskulären Komponente und der unterschiedlichen Prädominanz der Einzelelemente allgemein üblich. Werden Chorangiome auch als kapillare Angiome des Zottenstromas verstanden, stellen sie formalgenetisch Hamartome des Zottenbindegewebes dar (Beneke 1900, Albertini 1955).
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Häufig finden sich innerhalb der Chorangiome degenerative Veränderungen, Infarkte oder Nekrosen, Thromben und Kalkablagerungen (Dunn 1959).
Die Chorangiomatose ist nach Karnauchow als eine Übergangsform zwischen der Chorangiose und den Chorangiomen bezeichnet worden (Karnauchow 1957). Als Chorangiomatose wird im deutschsprachigen Raum das multiple Auftreten von Chorangiomen in der Plazenta bezeichnet (Vogel 1996). Größe und Lokalisation sowie der histologische Aufbau der Einzelherde können ebenso variieren, wie bei solitären Chorangiomen. So finden sich makroskopisch erkennbare neben mikroskopisch kleinen Läsionen. Einzelne Herde können unmittelbar der chorialen Deckplatte benachbart sein, während sich andere Herde intermediär befinden. Auch sind nebeneinander kapilläre, fibrosierte und kavernöse Herde innerhalb einer Plazenta beschrieben worden (Benirschke 1999). Aufgrund der Seltenheit dieser Veränderungen existieren bislang keine Angaben zur Inzidenz der Chorangiomatose.
als lokale, die Chorangiose als diffuse Überschußbildung der autochthonen Kapillarisierung unterschied. Er ging davon aus, die Veränderung entstamme einer Stammzotte, mit fehlerhafter Entwicklung. Das Resultat sei dann eine reich vaskularisierte, jedoch nicht funktionsfähige Zotte, die als eine Malformation aufzufassen und als Hamartoblastom zu bezeichnen sei (Meyer 1923).
Seit der Erstbeschreibung durch Clarke 1798 wurden allein bis zum Jahre 1970 über 395 Chorangiome in der Literatur aufgeführt (Clarke 1798, Wallenburg 1971, Nieder und Link 1970, Rauchenberg und Zeman 1971, Froehlich und Fujikura 1971, Kim et.al. 1971, Peychl 1972, Jones 1972, Kamdom-Moyo 1972, Sumarthy et.al. 1973, Sweet 1973, Potashnik et.al. 1973, Dörste 1975, Burrows 1973, Rückert 1974, Kühnel 1933, Marchetti 1939, Albert 1898, Jötten 1912, Yamato 1913).
Die Angaben der Autoren über die Häufigkeit der Chorangiome schwanken beträchtlich. Es finden sich Angaben zwischen 1 : 77 (Wentworth 1935), 1 : 5000 (Thomas 1959) und
1 : 20 000 (Klaften 1929) Schwangerschaften. Diese unterschiedlichen Häufigkeitsangaben können z. T. durch wechselnde Untersuchungsmodalitäten erklärt werden. Mitunter wurden Plazenten nur makroskopisch begutachtet, teils jedoch durch engmaschige Lamellierung des Organes und histologische Sichtung zahlreicher Parenchymanteile sehr sorgfältig untersucht. So konnte Fox bei der makroskopischen Routinediagnostik an 13 000 Nachgeburten nur ein Chorangiom, bei sorgfältiger Lamellierung von 500 formalinfixierten Plazenten jedoch schon 5 Chorangiome nachweisen (Fox 1966).
In der Regel erscheinen Chorangiome als solitäre, selten als multiple oder die Plazenta diffus durchsetzende Veränderungen. In den zuletzt genannten Fällen erwecken sie mitunter den Eindruck einer metastatischen Infiltration. Im Einzelnen imponieren die bis über 20 cm großen und bis 780 g schweren Chorangiome als scharf begrenzte, gelegentlich gestielte Tumoren. Sie zeigen nicht selten eine bunte inhomogene Schnittfläche, ansonsten lassen sich auch homogene weiße, gelbe, rote und braune Tumoren finden (Zahradka et.al. 1990).
Es ließ sich eine ca. 20-fach erhöhte Inzidenz an Chorangiomen in Regionen größer Höhe nachweisen (oberhalb von 3600m über dem Meeresspiegel). Dies könnte auf eine hypobare Hypoxie als einen ätiologischen Faktor bei Chorangiomen hinweisen (Reshetnikova et.al. 1996).
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Bereits die Erstbeschreibung von Clarke 1798 erwähnte den abwechslungsreichen Aufbau der Geschwulst: „.some parts being highly vascular, whilst others were white and uninjected" (Clarke 1798). Marchetti erarbeitete 1939 eine Typisierung der Chorangiome, die er nach der Häufigkeit der Vorkommen ordnete (Marchetti 1939):
Aus der zugänglichen Literatur wurden die histologischen Befunde geordnet. Es bestätigt sich, daß das kapilläre Chorioangiom am häufigsten vorkommt, gefolgt vom fibrosierten Chorangiom. Endotheliomatöse Chorioangiome sind sehr viel seltener (Schulz-Hetzel 1978).
Im deutschsprachigen Raum werden endotheliomatöse, kapilläre, kavernöse und angiofibromatöse Chorangiome unterschieden, im angloamerikanischen Raum unterteilt man angiomatöse (vaskuläre, reife), zelluläre (unreife) und degenerative Chorangiome. In zahlreiche Chorangiomen wechseld das histologische Bild, so daß häufig Mischformen anzutreffen sind (Gersell et.al. 1987, Vogel 1996).
Fünf Typen sind nach dem histologischen Aufbau differenzierbar (Schulz-Hetzel 1978).
Das endotheliomatöse Chorangiom baut sich aus großen Endothelzellen auf, die sich in das teils nur schmale, teils kaum nachweisbare Gefäßlumen vorwölben. Die Zellkerne sind rund. Sehr oft liegt Endothelwand an Endothelwand, so daß das Kapillarlumen ganz verschwindet und man das Bild eines sehr kernreichen soliden Gewebes erhält (Schulz-Hetzel 1978).
Das kapilläre Chorangiom besteht aus dichtgepackten Kapillaren, die durch wenig lockeres Bindegewebe separiert werden. Wiederholt finden sich im Kapillarlumen Erythrozyten. Die Endothelien sind flach mit isomorphen Zellkernen. Im Binnenraum finden sich größere zuführende Blutgefäße mit regelrechtem Wandaufbau. Das kavernöse Chorangiom weist neben Kapillaren strotzend hyperämische Gefäße auf, die sich zu Hohlräumen weiten. Der fibrosierte Subtyp besitzt breite Bindegewebsstraßen, neben prallgefüllten Bluträumen oder dichtem Kapillargeschlingen. Es bestehen fließende Übergänge zwischen den einzelnen Subtypen, ein Nebeneinander von kapillären, kavernösen und fibrosierten Anteilen ist nicht [Seite 54↓]ungewöhnlich (Schulz-Hetzel 1978, Benirschke und Kaufmann 1995).
Es wurde dokumentiert, daß Blutgefäße in Hämangiomen sich mittels der Antikörper gegen Vimentin und glattmuskuläres-Aktin positiv darstellen, hingegen negativ gegenüber Zytokeratinen sind. Blutgefäße von Chorangiomen hingegen zeigen eine positive immunhistochemische Reaktion gegenüber dem Antikörper gegen Zytokeratin 18 (Lifschitz-Mercer et.al. 1989). Diese Untersuchungsergebnisse lassen die Deutung zu, daß Chorangiome von Gefäßen der chorialen Deckplatte abstammen, bei der eine entsprechende Antigenexpression bekannt ist. Gefäße terminaler Villi zeigen keine positive Reaktion gegenüber Zytokeratin 18 (Lifschitz-Mercer et.al. 1989). Diese Deutung steht in Übereinstimmung mit der Aussage, daß Chorangiome sich herleiten vom primitiven angioblastischen Gewebe der Plazenta (Davies 1948, McInroy und Kelsey 1954, Fox 1966, Fox 1967).
Noch vor wenigen Jahren war die Diagnose eines Chorangioms eine rein pathologisch - anatomische, die erst post partum gestellt werden konnte. Die heutige Pränataldiagnostik erlaubt es, bereits im Schwangerschaftsverlauf entsprechende Neubildungen zu erkennen, so daß Risikoschwangerschaften rechtzeitig erkannt und überwacht werden können.
Chorangiome kommen sonographisch als scharf begrenzte, solide Strukturen zur Darstellung, welche ein zumeist homogenes Binnenecho zeigen (Zahradka et.al. 1990) (Vgl. Punkt 8.2.8, Abb. 11).
Differentialdiagnostisch kommen sonographisch seltenere tumorartige Veränderungen in der Plazenta in Betracht, wie etwa Teratome oder der Akardius amorphus an der chorialen Deckplatte (Zahradka et.al. 1990).
In der histologischen Differentialdiagnose bereiten die Chorangiome in der Regel keine Schwierigkeiten. Zu beachten ist lediglich, daß bei der endotheliomatösen (zelIreichen) [Seite 55↓]Variante zelluläre Atypien und Mitosen vorkommen können, wodurch früher einzelne Chorangiome als Angiosarkome fehlinterpretiert wurden (Zahradka et.al. 1990).
Klinisch verhalten sich solitäre mikroskopisch kleine Chorangiome symptomlos. In Zusammenhang mit Einzelfalldarstellungen wurde wiederholt auf mögliche Schwangerschaftskomplikationen in Zusammenhang mit größeren Chorangiomen und Chorangiomatosen hingewiesen. Im Gegensatz zu kleinen, nur mikroskopischen Veränderungen, führen Tumoren mit zunehmender Größe gehäuft zu Komplikationen (Murray et.al. 1969, Benson und Joseph 1961).
Einerseits gibt es Hinweise darauf, daß der Tumor ein Geburtshindernis darstellt oder die Ruptur eines gestielten Tumors zur Verblutung führe könnte (Becker et.al. 1981). Weiterhin wurde bei großer Tumorausdehnung gelegentlich eine Plazentainsuffizienz, die auf die Reduktion der funktionierenden Masse der Resorptionszotten zurückgeführt wurde (Battaglia und Woolever 1968, Vogel 1996). Es ist eine Differenzierung in mütterliche und kindliche Komplikationen möglich, wobei diese jedoch nicht scharf zu trennen sind und mitunter auch in Kombination auftreten.
Mehrfach wurden Chorangiome in Assoziation mit hypertensiven Erkrankungen beschrieben, insbesondere mit der Präeklampsie (Heggtveigt et.al. 1965, Stiller und Skafish 1968). An mütterlichen Komplikationen stehen das Hydramnion mit einer Häufigkeit von 25 - 50 % sowie Gestosen mit einer Häufigkeit von 20 % im Vordergrund. Es wurden Blutungen unter der Gravidität beschrieben, dies insbesondere bei großen Chorangiomen und dem Sitz nahe der Basalplatte (Zahradka et.al. 1990).
In Zusammenhang mit diesen Beschreibungen finden sich als kindliche Komplikationen eine Kardiomegalie und Anämie, eine Thrombozytopenie und der Hydrops (Cohen und Sinclair 1963, Cooper und Bolande 1965, Daniel und Cassady 1968). Mehrfach wurden Chorangiome [Seite 56↓]in Assoziation mit fetomaternalen Transfusionen genannt (Knoth et.al.1976, Lopez und Kristoffersen 1989, Mandelbaum et.al. 1969, Sweet 1973, Imakita et.al. 1988). Daneben beschrieben Autoren fetale Wachstumsretardierungen kombiniert mit Chorangiomen (Müller und Rieckert 1967, Mahmood 1977, King und Lovrien 1978, Adducci 1975). Pathophysiologisch wird die vermehrte Fruchtwassermenge auf eine gesteigerte kindliche Nierenfunktion zurückgeführt, bedingt durch erhöhte Transsudationen durch das Hamartom und venöse Obstruktionen (Hadi et.al. 1993). Selten wurden Chorangiome in Zusammenhang mit einem Oligohydramnion beschrieben (Wallenburg 1971). Das Hydramnion ist kein regelmäßiger, aber überzufällig häufig auftretender Befund beim Chorioangiom. Mehrfach wurde eine Rückwirkung auf die Hämodynamik diskutiert, weil durch Injektionsversuche wahrscheinlich gemacht werden konnte, daß kapilläre und kavernöse Angiome die Wirkungen einer arteriovenösen Anastomose besitzen. Diese Shuntbildung mit konsekutiver Kardiomegalie und evtl. Herzinsuffizienz wurde mehrfach beschrieben (Koivu und Nuutinen 1990, Zahradka et.al. 1990, Begg 1968, Vogel 1996, Horigome et.al. 1997).
Die intrapartale Mortalität wird zum einen durch Gefäßstielrupturen und die vorzeitige Plazentalösung (Häufigkeit : 16 %), zum anderen durch eine chronische Plazentainsuffizienz bedingt. (Makino et.al. 1999, Vogel 1996, Zahradka et.al. 1990).
Weitere kindliche Komplikationen gehen auf hämatologische Veränderungen (Blutverlust im Tumor) zurück. Es kann in diesen Fällen zum nichtimmunologischen Hydrops, zu Tachykardien und Kardiomegalien bzw. fetale Anämien, Thrombozytopenien und seltener zu
Verbrauchskoagulopathien kommen (Bauer et.al. 1978, Kohler und Iqbal 1976, Horigome et.al. 1997). Signifikant gehäuft fanden sich beim Kind Hämangiome von Haut (15 %) und Leber (5 %), Aplasien einer Nabelschnurarterie (2,5 %) oder das Ballantyne Syndrom in Kombination mit Chorangiomen (Froehlich und Fujikura 1971, Dorman und Cardwell 1995, Geppert und Bachmann 1984).
Zytogenetische und ultrastrukturelle Untersuchungen an Chorangiomen und Chorangiosen blieben ohne pathologische Befunde (Kim et.al. 1971, Cash und Powell 1980, Chen et.al. 1997).
Wie oben beschrieben, liegen zahlreiche Einzelfallbeschreibungen über Chorangiome ungewöhnlicher Größe und Lokalisation vor, jedoch nur wenige Übersichtsarbeiten, die [Seite 57↓]klinische Aspekte miteinbeziehen. Es erschien daher ratsam anhand einer großen Fallzahl in einer retrospektiven Studie über einen Zeitraum von 7 Jahren 22439 Plazenten morphologisch zu untersuchen und mit klinischen Daten zu korrelieren. Das Ergebnis dieser Untersuchung erbringt neue Erkenntnisse in Zusammenhang mit dem Auftreten dieser ungewöhnlichen Hamartome.
Material und Methode:
Es wurden 22439 unselektierte Plazenten des letzten Trimenons aus den Jahren 1995 bis 2001 untersucht. Die Plazenten wurden in 4%igem gepuffertem Formalin fixiert, in ca. 1 cm dicken Scheiben lamelliert und in Paraffin eingebettet. H&E- sowie Trichrom-Färbung nach Masson Goldner wurden an 4 µm dicken Gewebeschnitten angefertigt. Die statistischen Berechnungen wurden mittels des χ2- Tests unter Zuhilfenahme des SPSS-Programmes für Microsoft Windows ermittelt. Eine Signifikanz wurde dann angenommen, wenn die Wahrscheinlichkeit (p) seines Nichtbestehens kleiner war als die vorgesehene Irrtumswahrscheinlichkeit von 5%.
Ergebnisse: (vergleiche Tabelle 2)
Häufigkeit: Es zeigten sich 136 Chorangiome in 22439 Plazenten, das entspricht einer Häufigkeit von 0,61%.
Größe: 55% der Chorangiome waren mikroskopisch klein und wurden erst bei der histologischen Untersuchung der Plazenta entdeckt. In 19,5% der Fälle waren die Herde 1-2cm groß, in 18% 2-5cm groß. In 7,5% der Chorangiome handelte es sich um Tumoren über 5cm Größe. Der größte Tumor maß 9,5 x 7,2 x 4,5 cm.
Lokalisation: 59,6% der Tumore fanden sich subchorial (Abb. 11 bis 13), 29,5% waren intermediär lokalisiert (Abb. 14). Im Plazentaparenchym fanden sich 9,3% und im Randbereich (Abb. 15) 1,6% der Chorangiome.
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| Abbildung 11: | ||
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| Sonographie einer Plazenta der 40. SSW mit einem die choriale Deckplatte vorwölbendem Chorangiom (mitte). (mit freundlicher Überlassung von Dr. Entezami, Praxis für Ultraschallmedizin, Berlin) |
| Abbildung 12: | ||
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| Choriale Deckplatte in der Aufsicht. Ein im Durchmesser 5cm großes Chorangiom (Pfeil). |
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| Abbildung 13: | ||
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| Histologisches Schnittpräparat mit einem unmittelbar unterhalb der chorialen Deckplatte gelegenem Chorangiom, ausgehend von einer Stammzotte. Masson-Goldner-Färbung, 25x |
| Abbildung 14: | ||
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| Histologischer Befund eines intermediär gelegenem zellreichem Chorangiom. Masson-Goldner-Färbung, 25x |
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| Abbildung 15: | ||
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| Plazenta mit einem gestielten Chorangiom im Randbereich mit prominent verlaufenden Blutgefäßen. |
Alter der Mutter: 4,3% der Müttern mit Chorangiom waren jünger als 20 Jahre. Die Gesamtzahl aller Mütter unter 20 Jahren im betrachteten Zeitraum lag bei 5,5%. Die 20-25jährigen Frauen wiesen in 20% ein Chorangiom auf, die Gesamtzahl aller gleichaltrigen Frauen im Betrachtungszeitraum lag bei 29,2%. Die 26-30jährigen Frauen zeigten in 29,3% der Schwangerschaften ein Chorangiom, vergleichend fanden sich 35,2% unauffällige Schwangerschaften. Plazenten bei Frauen über 30 Jahre zeigten in 46,3% ein Chorangiom. Die Gesamtzahl aller gleichaltrigen Frauen im Betrachtungszeitraum lag bei 30,1%. Alle Werte waren signifikant (p < 0.002).
Begleitkrankheiten der Mütter: Frauen mit Chorangiom zeigten in 13,2% eine Hochdrucksymptomatik (Präeklampsie und HELLP-Syndrom), während sich dies in 1,8% aller betrachteten Schwangerschaften zeigte. In 6,4% wiesen die Frauen eine diabetische Stoffwechsellage auf. Betrachtet man die Gesamtzahl an Schwangerschaften fand sich dies in 2,2%. Unter einem Asthma bronchiale sowie unter einer Adipositas litten 2,2% der Frauen. In 0,7% zeigte sich ein Polyhydramnion, in gleicher Häufigkeit jeweils eine Epilepsie, ein Hörsturz, eine Fazialisparese, eine Hyperthyreose und ein Fall einer HIV-
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Infektion. Bei diesen Krankheitsbildern zeigte sich keine Koinzidenz mit dem Auftreten eines Chorangioms.
Kindliches Geschlecht: In Plazenten mit Nachweis eines Chorangioms wurden in 72,2% Mädchen und in 27,8% Jungen geboren. Betrachtet man die Gesamtzahl der beurteilten Fälle im genannten Zeitraum, wurden in 47,6% Mädchen und in 52,4% Jungen geboren. Die Werte waren signifikant (p < 0.002).
Auffälligkeiten am Kind: Mehrfach wurden im Rahmen der klinischen Angaben Zeichen der Hypoxie beschrieben: in 10,3% ein pathologisches CTG, in 2,8% grünes Fruchtwasser und in 1,4% eine Nabelschnurumschlingung um den Hals. 4,4% der Kinder wiesen eine Makrosomie auf, 5,6% waren hypotroph. In 3,6% fanden sich Fehlbildungen am Kind.
Auffälligkeiten der Plazenta: 1,4% der Plazenten waren minderwüchsig. Häufiger kam es zu Reifungsstörungen des Zottenwerkes, so in 5,6% zu einer Chorangiose und in 33% fanden sich Reifungsstörungen in Form einer Zottenreifungsarretierung oder -retardierung.
Gestationsalter: 68,1% der Kinder bei Nachweis eines Chorangioms wurden nach der 36. Schwangerschaftswoche (SSW) geboren, vergleichend endeten 89,4% aller Schwangerschaften in diesem Zeitraum. In 27,7% der Chorangiomfälle handelte es sich um Geburten zwischen der 30. und der 36. SSW (vergleichend 9% aller Schwangerschaften) und in 4,1% kam es vor der 30. SSW zur Beendigung der Schwangerschaft (vergleichend in 1,6% aller Schwangerschaften). Die Werte waren signifikant (p < 0.002).
Vorausgegangene Schwangerschaften: 60,2% der Frauen mit Chorangiomen waren Primiparae (vergleichend 46,3% aller Schwangerschaften), in 18,6% bzw. 15,3%, handelte es sich um II., bzw. III. Para (vergleichend 31,2% bzw. 13,2% aller Schwangerschaften). Die restlichen Fälle verteilten sich in beiden betrachteten Gruppen gleichmäßig auf höhere Paritäten. Die Werte waren signifikant (p < 0.001)
Mehrlingsschwangerschaften: In 14% aller Chorangiomfälle handelte es sich um Geminigraviditäten und in 2,2% Drillingsschwangerschaften. Dagegen zeigten sich im Gesamtkollektiv in 2,6% Zwillingsschwangerschaften und in 0,2% Drillingsschwangerschaften. Die Werte waren signifikant (p < 0.0004).
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Kriterium |
Schwangerschaften mit Chorangiom der Plazenta |
Schwangerschaften 1995 – 2001 |
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Häufigkeit |
0,61% (136 Fälle) |
100% (22439 Fälle) |
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Alter der Mütter - < 20 Jahre - 20 – 25 Jahre - 26- 30 Jahre - > 30 Jahre |
4,3% 20,0% 29,3% 46,3% |
5,5% 29,2% 35,2% 30,1% |
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Begleitkrankheiten der Mütter - Hochdrucksymptomatik - Diabet. Stoffwechsellage |
13,2% 6,4% |
1,8% 2,2% |
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Kindliches Geschlecht - weiblich - männlich |
72,2% 27,8% |
47,6% 52,4% |
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Gestationsalter - < 30. SSW - 30. – 36. SSW - > 36. SSW |
4,1% 27,8% 68,1% |
1,6% 9,0% 89,4% |
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Parität - Primipara - 2. Para - 3. Para |
60,2% 18,6% 15,3% |
46,3% 31,2% 13,2% |
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Mehrlingsschwangerschaften - Zwillinge - Drillinge |
14,0% 2,2% |
2,6% 0,2% |
[Seite 63↓]Diskussion:
Seit der Erstbeschreibung eines Chorangioms durch Clarke 1789 (Clarke 1789) wurden zahlreiche Arbeiten zum Thema veröffentlicht, wobei es sich zumeist um Kasuistiken einzelner Tumoren und deren Komplikationen oder um Abhandlungen hinsichtlich des histologischen Aufbaus der Veränderungen handelt (Altshuler 1984, Dienst 1903, Dörste 1975, Dunn 1959, Kühnel 1933, Makino et.al. 1999, Meyenburg 1922, Meyer 1923, Sieracki et.al. 1975, Sumarthy et.al. 1973). Übersichtsdarstellungen, wie die vorliegende, unter Einbeziehung klinischer Daten sind hingegen selten und umfaßten lediglich einzelne Kriterien wie die Häufigkeit und die Chorangiomgröße (Asadourian und Taylor 1968, Froehlich und Fujikura 1971, Manzke und Mau 1975, Wolff 1927).
Die vorliegenden Studienergebnisse stimmen nur partiell mit den Ergebnissen der bislang durchgeführten Studien überein. Hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens eines Chorangioms liegen die Ergebnisse von 0,61% leicht über denen von Schultz-Hetzel mit 0,41% aller Geburten und deutlich unter denen von Dunn von 1,4% (Dunn 1959, Schultz-Hetzel 1978). In der älteren Literatur wurden auch Prävalenzen um 1: 50000 angegeben (Schultz-Hetzel 1978). Diese Variationen erklären sich durch die unterschiedliche Bearbeitung der Plazenten, mit teils nur makroskopischer Begutachtung und das andererseits sorgfältige Lamellieren und die anschließende histologische Sichtung des Gewebes (Dörste 1975).
In der Literatur werden Chorangiome gewöhnlich als mikroskopisch kleine Neubildungen beschrieben, die vor allem an der fetalen Seite der Plazenta, die dicht unterhalb der chorialen Deckplatte zu finden sind (Becker und Röckelein 1989, Benirschke und Kaufmann 1995). Diese Ergebnisse können bestätigt werden. Mehr als die Hälfte aller Tumoren wurden erst mikroskopisch erkannt. Differierende Aussagen bestehen in der Literatur hinsichtlich der häufigsten Lokalisation der Chorangiome (Dörste 1975, Schultz-Hetzel 1978). Annähernd 60% der Tumoren fanden sich subchorial. Dies erklärt sich aus der Tatsache, daß Chorangiome von Gefäßen der chorialen Deckplatte oder der deckplattennahen Stammzotten ihren Ausgang nehmen, was bereits durch immunhistochemische Befunde bestätigt wurde (Lifschitz-Mercer et.al. 1989).
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In 32% der Plazenten mit Nachweis eines Chorangioms endete die Schwangerschaft mit einer Frühgeburt. Bei tumorfreien Plazenten kam es nach vorliegender Statistik in ca. 10% zur Frühgeburt (z.B. durch eine Amnionentzündung und/oder vorzeitigen Blasensprung), Frühgeburten stehen danach in 22% in Zusammenhang mit Chorangiomen. Vergleicht man diese Zahl mit den Werten für die Chorangiomgröße, so fällt auf, daß 25,5% aller Chorangiome über 2 cm messen. Bereits ab dieser Tumorgröße scheint die Gefahr einer vorzeitigen Beendigung der Schwangerschaft zu steigen.
Es fand sich ein nahezu lineares Ansteigen der Häufigkeit des Auftretens eines Chorangioms mit steigendem mütterlichen Alter. Nahezu die Hälfte aller Chorangiome fanden sich bei Frauen über 30 Jahren. Diese Häufigkeit läßt sich nicht durch ein gehäuftes mütterliches Alter bei allen Schwangerschaften erklären. Danach liegt der Häufigkeitsgipfel bei Schwangerschaften zwischen dem 26. - 30. Lebensjahr. Etwa 1/3 aller Mütter sind 20 - 25 Jahre alt und nur 1/4 aller Schwangeren überschreiten das 30. Lebensjahr. Nur wenige weitere Studien existieren zu diesem Thema und die Autoren kommen, bei Betrachtung häufig kleiner Kollektive, zu unterschiedlichen Ergebnissen (Wallenburg 1971, Kühnel 1933, Schultz-Hetzel 1978, Scott 1924).
Eine wechselnde Meinung herrscht innerhalb der Literatur bezüglich des Auftretens von Chorangiomen bei Primiparae. Während Wallenburg keinerlei Korrelation zwischen dem Auftreten eines Chorangioms und der mütterlichen Parität nachweisen konnte (Wallenburg 1971), fanden sich Übereinstimmungen der hier vorliegenden Studienergebnisse mit mehreren anderen Arbeitsgruppen (Asadourian und Taylor 1968, Kühnel 1933, Schultz-Hetzel 1978, Scott 1924), In unserem Untersuchungsgut machten Frauen über 30 Jahren auch hier die Majorität aus.
Über fetomaternale Erkrankungen in Zusammenhang mit dem Auftreten eines Chorangioms wurden schon mehrfach berichtet (Asadourian und Taylor 1968, Benirschke 1999, Makino et.al. 1999). In vorliegender Studie fielen die Hochdrucksymptomatik und die diabetische Stoffwechsellage der Mütter auf. Erstere, sowohl in Form einer Preäklampsie als auch eines HELLP-Syndrom, zeigte sich etwa 7x häufiger bei Vorhandensein eines Chorangioms als im Gesamtkollektiv. Ein HELLP-Syndrom wurde in der Literatur zudem in Zusammenhang mit einem großen und proliferierenden Chorangiom beschrieben (siehe Punkt 8.2.11). Eine diabetische Stoffwechsellage war ca. 3 x häufiger als in unauffälligen Schwangerschaften. [Seite 65↓]Weitere Erkrankungen, wie das Asthma bronchiale, die Adipositas, Epilepsie usw. fanden sich im Kontrollkollektiv in gleicher Häufigkeit. Auffälligkeiten am Kind waren neben einem pathologischen CTG und der Hypoxie die erhöhte Zahl an Fehlbildungen (10%). Diese konnte durch Sichtung der Literatur bestätigt werden (Froehlich und Fujikura 1971, Meyenburg 1922). Zu diskutieren wäre bei oben genannten Studienergebnissen, ob die Fehlbildungen in unmittelbarem Zusammenhang zum Chorangiomwachstum zu deuten sind, oder das erhöhte maternale Alter sowohl für die Fehlbildungen (wie bespielsweise für die Trisomie 21 bekannt) als auch für das Auftreten des Chorangioms verantwortlich sein könnte. Hier könnten in der Zukunft zur Klärung zytogenetische Studien an entsprechenden Geweben durchgeführt werden.
Bislang wurden in der Literatur kaum begleitende Reifungsstörungen des Zottenwerkes beschrieben, wobei diese sich in 1/3 aller Fälle neben dem Chorangiom finden ließen. Genannt seien hier die Zottenreifungsarretierung und –retardierung sowie die Chorangiose. Diese Veränderungen weisen ebenfalls als primäres Merkmal eine Verzweigungsstörung mit verändertem Gefäßgehalt auf. Hierdurch wird die Gefahr einer Funktionseinschränkung der Plazenta noch verstärkt, denn nur regelhaft entwickeltes Zottenwerk vermag aufgrund der Entwicklung synzytiokapillärer Membranen die Oxygenierung des kindlichen Blutes zu gewährleisten. Besteht bereits durch ein Chorangiom eine latente Funktionseinschränkung, so erhöht sich die Gefahr einer manifesten Plazentainsuffizienz mit möglicher intrauteriner Hypoxämie des Ungeborenen (Benirschke und Kaufmann 1995, Vogel 1996).
Im Unterschied zu Wallenburg, der eine Gleichverteilung zwischen dem weiblichen und männlichen Geschlecht beschrieb, konnten hier, ähnlich den Ergebnissen von Froehlich, eine Prominenz des weiblichen Geschlechtes beim Auftreten von Chorangiomen festgestellt werden (Froehlich und Fujikura 1971, Wallenburg 1971). In etwa 3/4 aller Fälle wurden Mädchen geboren. Stellt man diese Untersuchung den Werten der Geschlechtsverteilung im Gesamtkollektiv gegenüber, bei dem sich eine leichte Häufung männlicher Nachkommen verzeichnen ließ, so bestärkt sich die Aussage. Daneben finden sich Chorangiome deutlich häufiger bei Mehrlingsschwangerschaften.
Anhand der untersuchten 136 Chorangiome wurden darüberhinaus Expressionsmuster angiogener Wachstumsfaktoren untersucht.
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Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung einer evtl. Abhängigkeit der Chorangiome von Wachstumsfaktoren bzw. den entsprechenden Rezeptoren im Gewebe. Da zahlreiche Wachstumsfaktoren in den letzten Jahren im normalen Plazentagewebe nachgewiesen wurden, versprach die Studie wichtige Aussagen zur Pathogenese der gestörten Gefäßbildung in der Plazenta sowie der Klärung der Pathogenese von Hamartomen allgemein (Holmgren et.al.1991, Jackson et.al.1992, Krikun et.al.2000, Mochizuki et.al.1998, Otani et.al.1999, Prager et.al.1992, Wheeler et.al.1995, Zygmunt et.al.2001).
Material und Methode
136 Chorangiome sowie vergleichend tumorfreies Plazentagewebe aus ortholog gereiften, ebenfalls unselektierten Plazenten der 38.-41. Schwangerschaftswoche wurde untersucht. Das Gewebe wurde in 4%igem gepuffertem Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. H&E- sowie Trichrom-Färbung nach Masson Goldner wurden angefertigt. Die immunhistochemischen Untersuchungen wurden mit der APAAP-Technik an entparaffinisierten 4µm dicken Schnitten durchgeführt. Verwendet wurden folgende monoklonale Antikörper: (vergleiche Tabelle 3): Angiopoietin-1, Angiopoietin-2, Tie-2, PDGF, PDGF-Rezeptor-ß, Proliferationsmarker Ki-67, CD 31. Die immunhistochemischen Untersuchungen erfolgten halbquantitativ. Die Messungen werden bei 250facher Vergrößerung mittels des Leica Mikroskops „Leica DMRB“ durchgeführt. Die Färbung mit dem Endothelzellmarker CD 31 erfolgte zur sicheren Unterscheidung von Endothelzellen und Fibroblasten.
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AK |
Firma |
Verdünnung |
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Angiopoietin-1 |
Santa Cruz Biotechnology |
1:100 |
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Proliferationsmarker Ki-67 |
Dianova |
1:40 |
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Angiopoietin-2 |
Santa Cruz Biotechnology |
1:200 |
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CD 31 |
Dako |
1:100 |
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Tie-2 |
Santa Cruz Biotechnology |
1:200 |
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PDGF |
Santa Cruz Biotechnology |
1:200 |
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PDGF-Rezeptor-ß |
Santa Cruz Biotechnology |
1:200 |
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Graduierung
Zur Objektivierung der immunhistochemischen Untersuchungen wurde die Färbung graduiert zwischen + bis +++, abhängig von der Zahl der positiv markierten Zellen sowie der Intensität der Färbereaktion der einzelnen Zellen. Es wurde wie folgt definiert: +, 0-20% positive Zellen; ++, >20- max. 50% der Zellen zeigen eine geringe bis maximal mittelgradige Färbereaktion; +++ > 50% der Zellen zeigen eine mittelgradige Färbereaktion und/oder >20-50% der Zellen zeigen eine kräftige Färbereaktion.
Statistische Auswertung
Für die Beurteilung der Beziehungen zwischen Kategorien und Gruppen wurde der χ2 (Chi-Quadrat)– Test nach Pearson verwendet (p < 0,05 = signifikant).
Die statistische Auswertung erfolgte computerunterstützt mittels des SPSS-Programmes.
Ergebnisse: (vergleiche Tabelle 4)
Histologischer Typ der Chorangiome: 66% der Fälle zeigten histologisch einen kapillären bzw. kapillär-kavernösen Aufbau, 8,9% waren überwiegend fibrosiert, 6,5% endotheliomatös und 17,9% wiesen eine Mischung aller Gewebekomponenten auf.
Proliferationsrate:
Das ortholog gereifte Plazentagewebe wies in allen untersuchten Zellkompartimenten eine nur geringgradige Proliferationstendenz von maximal 1-2 proliferierenden Trophoblastzellen pro Blickfeld auf sowie 2-3 proliferierende Endothelzellen pro 10 Blickfelder auf (Abb. 16). Proliferierende Fibroblastzellen waren in ortholog gereiftem Plazentagewebe nicht nachzuweisen.
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| [Seite 68↓] |
| Abbildung 16: | ||
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| Ortholog gereifte Plazentazotten der 40. SSW. Darstellung einzelner proliferierender Trophoblastzellen und Endothelzellen (Pfeile). Ki 67. 400x Vergrößerung |
Der die Tumoren umgebene Trophoblastzellsaum bei den Chorangiomen zeigte in 75% aller Fälle nur eine geringradige proliferative Neigung (+). Überwiegend zeigte sich eine flache in aller Regel einschichtige Überkleidung durch einen ruhenden Saum aus isomorphen Zellen (Abb. 17). In 22% der Fälle zeigte sich eine geringe proliferative Neigung, kombiniert mit der Ausbildung synzytialer Sprossen und in 3% aller untersuchten Chorangiome waren über 60% der Synzytiotrophoblastzellen positiv gegenüber dem Proliferationsmarker Ki 67. In diesen Fällen war neben synzytialen Sprossen eine sägezahnartige Anordnung des Trophoblastzellsaum nachweisbar (Abb. 18). Ähnlich verhielten sich Endothelzellen und Fibroblasten. Auch hier zeigten sich in der Mehrzahl der untersuchten Chorangiome nur wenige proliferierende Zellen, und in 3% fanden sich Hamartome mit hoher Rate an proliferierenden Zellen. Hierbei handelte es sich ausnahmslos um endotheliomatöse Subtypen (Abb. 19).
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| [Seite 69↓] |
| Abbildung 17: | ||
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| Chorangiom mit flachem, gering proliferierendem Trophoblastzellsaum (Pfeil). H&E, 200x |
| Abbildung 18: | ||
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| Chorangiom mit unregelmäßig proliferierendem Trophoblastzellsaum und Kernunregelmäßigkeiten. H&E, 200x |
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| [Seite 70↓] |
| Abbildung 19: | ||
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| Hohe proliferative Tendenz in einem endotheliomatösem Chorangiom. Ki 67, 50x |
Ang-1- und Ang-2-Expression: Die Expression von Angiopoietin-1 und -2 in Synzytiotrophoblastzellen war in allen untersuchten Proben kräftig ausgeprägt. Die Expression der Angiopoietine innerhalb der Endothelzellen der Vergleichsproben war überwiegend gering bis mittelgradig (+ - ++), und nur selten kräftig ausgeprägt. Innerhalb der untersuchten Chorangiome zeigte sich jedoch in der Mehrzahl der Fällen eine kräftige Expression (+++) (Abb. 20 und 21, Tabelle 5 und 6). Beide Angiopoietine wiesen in Fibroblastzellen sowohl der Vergleichsproben als auch der Chorangiome eine nur geringgradige und in einzelnen Chorangiomen (endotheliomatöse Subtypen) eine mittelgradige Expression von 60-67% auf. Die ermittelten Werte waren statistisch signifikant (p< 0,0005).
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Tumorfreie Plazenten |
Chorangiome |
|
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N |
136 |
136 |
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Angiopoietin-1-Trophoblast |
+ - ++ |
+++ |
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Angiopoietin-1-Endothelzelle |
+ - ++ |
++ - +++ |
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Angiopoietin-1-Fibroblast |
+ |
+ - ++ |
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Angiopoietin-2 Trophoblast |
+++ |
+++ |
|
Angiopoietin-2- Endothelzelle |
++ |
+++ |
|
Angiopoietin-2 Fibroblast |
++ |
++ |
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Tie-1- Trophoblast |
+++ |
+++ |
|
Tie-1- Endothelzelle |
+++ |
+++ |
|
Tie-1- Fibroblast |
++ |
++ |
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PDGF Trophoblast |
+++ |
+++ |
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PDGF Endothelzelle |
+++ |
+++ |
|
PDGF Fibroblast |
+++ |
+++ |
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PDGF-R-ß- Trophoblast |
+++ |
+++ |
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PDGF-R-ß- Endothelzelle |
+++ |
+++ |
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PDGF-R-ß- Fibroblast |
+++ |
+++ |
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Proliferationsrate-Trophoblast |
- / + |
+ - ++ |
|
Proliferationsrate-Endothelzelle |
- / + |
+ - ++ |
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Proliferationsrate-Fibroblast |
- / + |
+ - ++ |
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| [Seite 73↓] |
| Abbildung 20: | ||
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| Übersichtsvergrößerung eines Chorangioms mit kräftiger Expression des Wachstumsfaktors Angiopoietin-2. Geringe- mittelgradige im angrenzenden ortholog entwickelten Plazenta der 39. SSW. Angiopoietin-2. 25x Vergr. |
| Abbildung 21: | ||
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| Expression des Wachstumsfaktors Angiopoietin-1 eines Chorangioms. Kräftige Anfärbung von Endothelzellen (▲) und Zytotrophoblastzellen (→) im Chorangiom. Geringe Färbung in angrenzenden Plazentazotten. Angiopoietin-1, 200x Vergr. |
PDGF: Vergleichbar war die Expression von PDGF sowie des PDGF-Rezeptor-ß innerhalb der regelhaft entwickelten Plazenten und in Chorangiomen, unabhängig vom Subtyp. Es zeigte sich in Synzytiotrophoblastzellen und Endothelzellen eine kräftige Expression in ca. 90% der Zellen. Fibroblastzellen wiesen eine mittelgradige Expression auf (Abb. 22).
| Abbildung 22: | ||
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| PDGF-Rezeptor-ß-Expression: über 90% aller Synzytiotrophoblasten, Endothelzellen und Fibroblasten in Chorangiomen und regelhaftem Plazentagewebe zeigten eine kräftige Expression des PDGF-Rezeptor-ß. PDGF-Rezeptor-ß, 200x Vergr. |
Diskussion und Interpretation der Ergebnisse:
Es ist zum heutigen Zeitpunkt unklar, ob eine Störung der Gefäßbildung in der Plazenta als eine rein reaktive Veränderung auf (hypoxische?) Reize zu interpretieren ist, oder ob Störungen der Expression einzelner oder mehrerer Wachstumsfaktoren, möglicherweise infolge eines Gendefektes in bestimmten Zellen (Endothelzellen, Fibroblasten, Trophoblastzellen) den ursächliche Faktor darstellt (Benirschke 1999). Die wesentliche Frage war daher, ob Differenzen in der Expression von Wachstumsfaktoren zwischen dem [Seite 75↓]Chorangiom und der umgebenen tumorfreien Plazenta bestehen, insbesondere, da eine verstärkte Expression von Wachstumsfaktoren bereits bei Hamartomen nachgewiesen werden konnte, so beim Peutz-Jeghers-Syndrom oder mesenchymalen Hamartomen der Leber (McGarrity et.al.1999, Schweinitz et.al.1999).
Das Angiopoietin-System spielt, wie unter Punkt 5.3 beschrieben, hinsichtlich der Gefäßentwicklung in der Plazenta eine wesentliche Rolle. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sprechen für einen Einfluß dieser Wachstumsfaktoren auf die Entwicklung von Chorangiomen, zeigen sich doch in zahlreichen untersuchten Gewebeproben eine kräftigere Expression beider Angiopoietine als im tumorfreien Kontrollmaterial. Eine verstärkte Expression von Angiopoietin-1 und Angiopoietin-2 spricht für eine Aktivierung oder Stimulation entsprechender endogener Liganden innerhalb der Chorangiome und deutet auf einen offensichtlichen Zusammenhang zwischen diesen Wachstumsfaktoren und der Pathogenese der hamartomatösen Läsionen. Interessant ist in diesem Zusammenhang daß die Rezeptorausstattung (Tie-2), d.h., die Zahl der entsprechenden Bindungsstellen für die Angiopoietine in Chorangiomen, sowohl im tumorös veränderten Gewebe als auch in den ortholog gereiften Plazenten vergleichbar war.
Eine weitere Rolle im angiogenen Prozeß kommt dem Platet-Derived-Growth-Factor (PDGF), sowie seinem Rezeptor zu, siehe Punkt 5.4. Differenzen in der Expression von PDGF sowie seinem Rezeptor in den Geweben ließen sich jedoch nicht nachweisen.
In ortholog entwickelten Plazenten fanden sich in allen Zellkompartimenten nur vereinzelt proliferierende Zellen. Ein gleiches Bild wiesen die Mehrzahl der Chorangiome auf. Einzelne Hamartome zeigten eine höhere Zahl proliferierender Zellen. Hierbei handelte es sich zumeist um Endothelzellen und Fibroblasten und dies vor allem innerhalb endotheliomatöser Chorangiome. In gleichem Maße, wie die Proliferationsrate der Tumoren in den Endothelzellen und Fibroblasten stieg, zeigte sich eine gesteigerte Aktivität des überkleidenden Synzytiotrophoblastsaums. Es scheint daher plausibel, daß bestimmte Wachstumsfaktoren, wie etwa die Angiopoietine, einen Einfluß sowohl auf die epitheliale als auch die vaskuläre Komponente von Gewebesveränderungen ausüben.
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Maligne Verlaufsformen von Chorangiomen wurden weder in der Literatur beschrieben noch waren im vorliegenden Untersuchungsgut entsprechende Befunde darstellbar (Benirschke und Kaufmann 1995, Majlessi et.al.1983, Vogel 1996).
Nach Fertigstellung der Untersuchung der Expression von Wachstumsfaktoren in 136 Chorangiomen stellte sich die berechtigte Frage ob und inwiefern diese Wachstumsfaktorexpression zwischen solitären Formen, d.h. Chorangiomen und multiplen Formen, d.h. Chorangiomatosen variiert.
Untersucht wurden mit dem primären Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) und mit Angiopoietin-1 zwei angiogen wirksame Faktoren die zu unterschiedlichen Zeitpunkten die Gefäßentwicklung beeinflussen (Cattini et.al.1991, Hamai et.al.1998, Krikun et.al.2000, Otani et.al.1999). Berücksichtigt wurde wiederum die Proliferationsrate, die wesentliche Aussagen zur Wachstumspotenz einer Neubildung liefern kann.
Material und Methode
Zur Untersuchung gelangten 19 Plazenten mit solitären Chorangiomen (Abb. 23) der 35. – 41. Schwangerschaftswoche und einer Größe zwischen 1,0 mm und 7 cm im Durchmesser. Dazu kamen 10 Plazenten mit multiplen Chorangiomen (Abb. 24) bei einem Gestationsalter zwischen 35 und 42 Wochen und einer Größe zwischen 2 mm und 6,5 cm im Durchmesser. Verglichen wurden die Ergebnisse mit 20 unselektierten tumorfreien ortholog gereiften Plazenten der 37. - 42. Schwangerschaftswoche. Die Gewebe wurden in 4%igem gepuffertem Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. H&E- sowie Trichrom-Färbung nach Masson Goldner wurden angefertigt. Die immunhistochemischen Untersuchungen wurden mit der APAAP-Technik an entparaffinisierten 4µm dicken Schnitten durchgeführt. Verwendet wurden monoklonale Antikörper (AK) gegen den primären Fibroblasten-Wachstumsfaktor, bFGF, von Dianova in einer Verdünnung von 1:5, der AK Angiopoietin-1 von Santa Cruz Biotechnology in einer Verdünnung von 1:100 und der Proliferationsmarker Ki-67 von Dianova, in einer Verdünnung von 1:40. Die Immunhistochemische Untersuchungen erfolgten halbquantitativ. Untersucht wurde die Intensität in 20 repräsentativen Blickfeldern bei einer 400x Vergrößerung.
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| Abbildung 23: | ||
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| Plazenta mit Vorwölbung der Deckplatte durch ein solitäres Chorangiom. |
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| Abbildung 24: | ||
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| Lamellierte Plazenta einer 40. Schwangerschaftswoche mit Chorangiomatose. Multiple grau-gelbe Tumorknoten auf den Schnittflächen. |
Graduierung
Zur Objektivierung der Untersuchungen wurde graduiert zwischen – bis +++, abhängig von der Zahl der positiv markierten Zellen sowie der Intensität der Färbereaktion der einzelnen Zelle. Es wurde wie folgt definiert: - , nahezu keine positiven Zellen; + , 10-30% der Zellen [Seite 79↓]zeigen eine geringe bis maximal mittelgradige Färbereaktion; ++ , 30-60% der Zellen zeigen eine mittelgradige Färbereaktion und/oder 10-30% der Zellen zeigen eine kräftige Färbereaktion; +++, über 60% der Zellen zeigen eine kräftige Färbereaktion.
Statistische Auswertung
Die quantitative Angaben sind Mittelwerte mit Standardabweichung, Mediane und Varianzen. Sofern es sinnvoll erschien wurden Minimal- und Maximalwerte ergänzt. Für die Beurteilung der Beziehungen zwischen Kategorien und Gruppen wurde der χ2 – Test nach Pearson verwendet. Abweichungen im Vergleich zu den Kontrollbedingungen wurden mit dem Wilcoxon-Test auf ihre Signifikanz geprüft (p < 0,05 = signifikant).
Die statistische Auswertung erfolgte computerunterstützt mittels des SPSS-Programmes.
Ergebnisse
Klinische Befunde (vergl. Tab.7 -9.)
Kontrollplazenten: das Alter der Mütter variierte zwischen 18 und 36 Jahren und lag im Mittel bei 24 Jahren.
Solitäre Chorangiome: das Alter der Mütter variierte zwischen 19 und 43 Jahren, bei einem Mittelwert von 32 Jahren.
Multiple Chorangiome: das Alter der Mütter variierte zwischen 19 und 39 Jahren, der Mittelwert lag bei 28 Jahren.
Die angegebenen Werte sind signifikant.
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Gruppe |
N |
Mittlerer Rang |
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Gestationsalter der Mutter |
Solitäres Chorangiom |
19 |
19,42 |
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Multiple Chorangiome |
10 |
29,50 |
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Kontrollgruppe |
20 |
28,05 |
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Gesamt |
49 |
Schwangerschaftskomplikationen in Form eines Hellp-Syndroms, eines Gestationsdiabetes oder einer vorzeitigen Plazentalösung fanden sich in der Kontrollgruppe nicht.
Ein Hellp-Syndrom ließ sich jedoch in jeweils 2 Fällen bei solitären oder multiplen Chorangiomen nachweisen, das entspricht einer prozentualen Häufigkeit von ca. 10 bzw. 20% der Fälle.
Ein Gestationsdiabetes fand sich in 20% der Fälle von solitären Chorangiomen und in 10% der Fälle von Chorangiomatose.
Morphologische Befunde:
Auffällig waren begleitende Befunde innerhalb der untersuchten Plazentagruppen. Während nur 10% der Kontrollplazenten eine Reifungsstörung in Form einer Zottenreifungsarretierung aufwiesen zeigten sich gleiche Befunde in 63% der Plazenten mit solitären Chorangiomen und 40% der Plazenten mit einer Chorangiomatose.
Immunhistochemische Befunde:
Die immunhistochemische Untersuchungen wiesen eine kräftige Expression des primären Fibroblasten Wachstumsfaktors (bFGF) in den die Zotten oder Chorangiome überkleidenden Trophoblastzellen aller untersuchten Plazenten auf. Eine überwiegend gering- mittelgradige und nur in wenigen Fällen kräftige Expression von bFGF wiesen die Endothelzellen und Fibroblasten in tumorfreien Plazenten auf (Abb. 25). Die solitären Chorangiome zeigten eine überwiegend mittelgradige bis kräftige Expression von bFGF und eine vorwiegend kräftige Expression von bFGF in Endothelzellen zeigten die Plazenten in Chorangiomatosefällen. (vergl. Tab.13 und Abb. 4 im eingebundenen Sonderdruck “Großes Chorangiom bei Hellp-Syndrom”, Seite 86 ff).
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| Abbildung 25: | ||
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| Ausschnitt eines Chorangiomatoseherdes mit kräftiger Expression des Wachstumsfaktors bFGF der Endothelzellen, Trophoblastzellen und Fibroblasten. BFGF 200x Vergr. |
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Die Expression von Angiopoietin-1 in Zyto- und Synzytiotrophoblastzellen sowie in Endothelzellen fiel in Chorangiomen und Chorangiomatosen nahezu gleichermaßen aus (Tab.14). Es fand sich eine kräftige Expression dieses Wachstumsfaktors in über 90% der Zellen (Abb. 26). Endothelzellen der Kontrollplazenten wiesen eine zumeist geringe bis mittelgradige Expression von Angiopoietin-1 und -2 auf (Abb. 20 und 21), Insgesamt schwächer war die Expression von Angiopoietin-1 in Fibroblastzellen. Kontrollplazenten wiesen wiederum eine geringe bis mittelgradige Antigenexpression auf, wohingegen die Expression sowohl in solitären als auch in Fällen multipler Chorangiome qualitativ gleichermaßen ausfiel, jedoch in der Quantität variierte, mit insgesamt stärkerer Expression in multiplen Fällen. So wiesen 33% der solitären Formen eine meist mittelgradige und 40% eine kräftige Expression von Angiopoietin-1 auf, wohingegen Plazenten mit multiplen Chorangiomen in über 60% eine kräftige Expression des Wachstumsfaktors zeigten.
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| Abbildung 26: | ||
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| Kräftige Expression von Angiopoietin-1 in Endothelzellen eines Chorangiomatoseherdes (Pfeil). 200x. |
Die Proliferationsrate der Trophoblastzellen war in allen untersuchten Proben vergleichbar und zeigte in 10-30% eine positive Färbereaktion. Proliferierende Endothelzellen und Fibroblasten waren in geringer Zahl < 10% bei solitären Chorangiomen und in höherer Zahl 10-20% der Chorangiomatosen nachweisbar. Hier fanden sich einzelne Mitosen in Endothelzellen.
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Diskussion und Interpretation der Ergebnisse
Bereits hinsichtlich der klinischen Befunde ergaben sich auffällige Unterschiede zwischen den Untersuchungskollektiven. So fiel auf, daß das mütterliche Alter in der Gruppe der Kontrollplazenten deutlich unter dem der Plazenten mit Chorangiomen lag. Dies erscheint insofern auffällig, als auch chromosomale Aberrationen (etwa die Trisomie 21) häufiger bei Frauen über dem 30. Lebensjahr zu beobachten sind (Vogel 1996). Inwiefern chromosomale Veränderungen ursächlich an der Entwicklung der Chorangiome sind, muß Spekulation bleiben. Es sind nur wenige Untersuchungen hinsichtlich dieser Fragestellung durchgeführt worden, was darauf zurückzuführen sein dürfte, daß es sich bei Chorangiomen zumeist um Zufallsbefunde handelt und die Plazenten bereits formalinfixiert zur Untersuchung gelangen, was entsprechende Untersuchungsgänge und deren Aussagekraft erschweren. Die wenigen bislang durchgeführten Untersuchungen erbrachten keinerlei numerische oder strukturelle Chromosomenanomalien in Chorangiomen (Kim et.al.1971, Cash und Powell 1980).
Hinsichtlich der Schwangerschaftskomplikationen ergaben sich Unterschiede zwischen den Untersuchungsgruppen. Wir sahen je zwei Fälle von Frühgeburt bei Chorangiom bzw. Chorangiomatose, daneben das Hellp-Syndrom und Fälle von Gestationsdiabetes. Diese Komplikationen fanden sich am häufigsten in Plazenten mit solitärem Chorangiom, wohingegen aufgrund der betroffenen Parenchymmasse entsprechende Befunde eher bei den multiplen Chorangiomen zu erwarten gewesen wären. Es könnte sich einerseits angesichts der Größe des Kollektivs von 30 Fällen um ein zufälliges Ergebnis handeln. Dies erscheint jedoch wenig wahrscheinlich, betrachtet man die weiteren morphologischen Auffälligkeiten der Plazenten. Während sich eine Zottenreifungsarretierung in 10% der Kontrollplazenten zeigte, wiesen 40% der Plazenten mit Chorangiomatose und sogar 63% der Plazenten mit solitärem Chorangiom diese zusätzliche Reifungsstörung auf. Erklärbar wäre der Befund, ginge man davon aus, daß die Kombination der Reifungsstörung mit dem Auftreten des Chorangioms zu den beschriebenen Schwangerschaftskomplikationen führen. Ebenso sollten weitergehende Studien der Frage nachgehen, ob im Umkehrschluß nicht die Zottenreifungsarretierung, die eine verminderte Gefäßausstattung einzelner Zottenabschnitte und damit eine Minderung der Diffusion der Plazenta nach sich zieht reaktiv die tumorartige Hypervaskularisation induziert.
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Zusammenfassend ließen sich klinisch und immunhistochemisch Unterschiede zwischen normalen Plazenten und Plazenten mit Chorangiomen nachweisen. Das multiple Auftreten von Chorangiomen steht offenbar in Zusammenhang mit einer verstärkten Expression von bFGF und Angiopoietin-1, was sich durch eine erhöhte Proliferationsrate bestätigt.
Untersuchungsschwerpunkt einer weiteren Studie war die Frage, ob sich – ähnlich anderen tumorartigen Veränderungen - ein unmittelbarer Zusammenhang zwischen der Proliferationsrate und der Größe eines Chorangioms herleiten läßt. Diese Untersuchung wurde am Fallbeispiel eines ungewöhnlich großen Chorangioms durchgeführt, bei einer Patientin mit Hellp-Syndrom als Komplikation. Erstmals wurde zudem die unten näher erläuterte und dargestellte Apoptoserate mitbetrachtet. Dies Untersuchung wurde bereits publiziert und wird auf den folgenden Seiten als Sonderdruck abgebildet.
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