4 Diskussion

4.1 Operative Ergebnisse

Die Frühletalität in dieser Studie betrug 2,4%. Beim Vergleich mit anderen Studien ergeben sich durchweg höhere Werte für die Frühletalität. So berichtete Dreyfus et al. von einer Frühsterblichkeit von 9,3% (9), Van Meter et al. von 5 % (126) und Olsen et al. von 9,7% (127). Das Ergebnis ist schließlich vergleichbar mit Resultaten neuerer Studien, die mit gleicher Operationstechnik (unter Verwendung von kristalloider Kardioplegie) durchgeführt worden sind, wie in der Studie von Trachiotis et al (71), in der von einer Frühletalität von 3,8% berichtet wurde oder von Studien, bei denen die „off-pump“ Technik zur Anwendung kam, wie in der Arbeit von Moshkovitz et al, die eine Operationsletalität von 2,7% beschreiben konnten. Eine Aussage welche Operationstechnik („on-pump“ vs. „off-pump“) oder welche Kardioplegie nun für die Operation dieser Patienten die besten Ergebnisse verspricht, liegt nicht vor (s. Kapitel 1.3.8). Wenn man allerdings bedenkt, dass die eine perioperativ verstorbene Patientin in dieser Studie (mit kristalloider Kardioplegie) an einer „nicht-kardialen“ Komplikation verstarb, nämlich an einer Pneumonie, so ist das Ergebnis, welches in dieser Studie erreicht werden konnte, im Grunde nicht mehr zu verbessern.

Andere Komplikationen wie z.B. ein perioperativer Infarkt traten überhaupt nicht auf. Dieses war natürlich wichtig zu erreichen, wollte man das funktionelle [Seite 153↓]Ergebnis der Operation, d.h. die postoperative Ejektionsfraktion richtig einordnen. Perioperative Myokardinfarkte hätten die Durchführung der retrospektiven Datenanalyse der präoperativen Funktions- und Ischämiediagnostik im Hinblick auf eine Prognosestellung, welcher Patient postoperativ auch mit einer funktionellen Verbesserung der linken Herzkammer profitieren würde, unmöglich gemacht. Ein perioperatives „low output Syndrom“ trat ebenfalls sehr selten auf, sodass die Implantationsrate einer intraaortalen Ballonpumpe (IABP) mit 7,3% in diesem Patientenkollektiv mit hochgradig eingeschränkter linksventrikulärer Funktion auch sehr gering war. Der IABP-Score dieser drei Patienten war „0“ (110) und nach erfolgreicher Explantation der IABP kam es in allen drei Fällen zu einem völlig normalen Verlauf.

Zwei Patienten verstarben während des Nachbeobachtungszeitraums am „plötzlichen Herztod“. Ein Patient war postoperativ der Gruppe I zugeordnet, bei dem anderen war noch keine Funktionsmessung der linken Herzkammer erfolgt, sodass er keiner Gruppe zugeteilt werden konnte. Da leider eine Sektion in beiden Fällen von den Angehörigen abgeleht wurde, kann keine Aussage zu den Todesursachen gemacht werden. Eine postoperative Herzrhythmusstörung ist in beiden Fällen nicht dokumentiert. Ob ihr Tod durch die Implantation eines Defibrillators hätte verhindert werden können, bleibt Spekulation.

Der Anteil der Patienten mit einem Diabetes mellitus betrug 58,5%. Die Inzidenz an Wundheilungsstörungen betrug 4,8 % (2 Patienten). Bei einer Wundheilungsstörung handelte es sich um eine Infektion an der Saphenektomienarbe, in dem anderen Fall um ein instabiles Sternum, welches [Seite 154↓]nach Reverdrahtung eine gute Heilung zeigte. Eine Mediastinitis trat bei keinem Patienten auf. In jüngerer Vergangenheit publizierte Ergebnisse (128) beschrieben wesentlich höhere Raten an Wundinfektionen bei Patienten mit Diabetes mellitus, die eine operative Koronarrevaskularisation erhalten hatten.

Bei dem Patienten der eine schwere Infektion an der Saphenektomienarbe erlitt, war seit vielen Jahren ein insulinpflichtiger Diabetes mellitus bekannt. Es ist sicherlich zu diskutieren, ob hier bei schwerem Diabetes mellitus, die Verwendung der A.radialis anstatt der V.saphena magna als Bypass-Graft einen Vorteil gebracht hätte. Der Patient hatte präoperativ allerdings einen unauffälligen peripheren Pulsstatus.

Genau wie in vorangegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten mit niedriger linksventrikulärer Ejektionsfraktion, die präoperativ hinsichtlich ihrer Herzinsuffizienz zumeist in die NYHA-Klasse III eingeteilt worden waren, postoperativ in die Klassen I und II zurückgestuft werden konnten (1, 5, 6, 8). Ferner wurden auch unsere frühreren Beobachtungen bestätigt, dass bei ca. zwei Drittel der Patienten postoperativ eine signifkante Verbesserung der LVEF zu messen ist und bei einem Drittel nicht (83). Dabei zeigte sich, dass Patienten deren Versorgungsgefäß der „Area of Interest“ der RIVA war und die dann eine Bypassversorgung dieses Koronargefäßes mit der A.mammaria erhielten, postoperativ häufiger eine funktionelle Verbesserung der LV-Funktion zeigten, als Patienten, deren Anschlussgefäß im Biopsiesegment z.B der M1 der A.circumflexa oder der RIVP der rechten Herzkranzarterie war. Dieses ist bisher noch von keinem Untersucher gezeigt worden und bedarf der Prüfung an einem größeren Patientenkollektiv.


[Seite 155↓]

Symptomatisch waren sechs Monate nach der Operation nahezu alle Patienten gebessert, dies zeigte die Einteilung in die NYHA- und CCS-Klassifizierung. Dabei kam es zu einer subjektiven Besserung auch der Patienten der Gruppe II, bei denen postoperativ keine signifikante Besserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion gemessen worden war. Dies deckte sich mit Beobachtungen, die wir schon in früheren Studien gemacht hatten (12, 83).

4.2 EKG-Analyse

Die präoperative EKG-Analyse zeigte über der Ventrikelwand, in der die „Area of Interest“ echokardiographisch diagnostiziert wurde, ein „Q“ in 51,2% und einen „R-Verlust“ in 17,1% der in dieser Studie operierten Fälle. Da später in der „Area of Interest“ in der Myokardbiopsie in allen Fällen vitales Gewebe gefunden wurde, ist sicherlich die Bedeutung des „Q“ aus der EKG-Analyse neu zu überdenken, d.h. dass einem „Q“ im EKG in jedem Fall eine Myokardnarbe, die nicht mehr revitalisierbar ist, zuzuordnen ist, muss in Frage gestellt werden (12). Tillisch et al kamen zu einem ähnlichen Ergebnis. Regionen in denen das EKG präoperativ ein „Q“ beschrieb, zeigten nach chirurgischer Revaskularisation in einer Radionuklid- Szintigraphie wieder normale Wandkinetik (153). Eine Unterscheidung hinsichtlich der Frage, welcher Patient postoperativ eine Verbesserung der linksventrikulären Funktion zeigte, war aus dem EKG nicht abzulesen gewesen.

4.3 Herzkatheter

Kleikamp hatte in seiner Arbeit das Ausmaß der Koronarsklerose mit einen selbst entwickelten Score erfasst und eine Korrelation zwischen dem Score und dem operativen Risiko herstellen können (16). Der Score wurde in dieser Studie ebenfalls angewendet und zeigte eine signifikant geringere Wahrscheinlichkeit der verbesserten postoperativen linksventrikulären Funktion bei Patienten der Klasse [Seite 156↓]II und III gegenüber Patienten der Klasse I. Patienten mit diffuser Koronararteriensklerose und kleinkalibrigen Koronararterien zeigten postoperativ signifikant häufiger keine Besserung. Dies ist nicht verwunderlich, da die Koronarrevaskularisation die eigentliche Therapie war und bei diffuser Sklerose der Anschluss und der spätere Blutabfluss („run-off“) entsprechend eingeschränkt war. Innerhalb des Studienkollektivs war die präoperative linksventrikuläre Ejektionsfraktion für den Ausgang und die spätere postoperative Funktionsbesserung nicht von prognostischer Bedeutung. Dieses stimmt mit Beobachtungen überein, die wir schon in früheren Studien gemacht haben (114). Prognostisch wichtig sind der Koronararterienbefund und das dazugehörige „zu verbessernde“ Myokardareal.

4.4 Echokardiographie

Gegenüber der Myokardszintigraphie hat die Echokardiographie (low-dose Dobutamin) bei der Identifizierung von myokardialen Ischämien zunehmend an Bedeutung in den letzten Jahren gewonnen (51, 147). Dabei wird die sogenannte „myokardiale Reserve“ erfasst, d.h Myokardsegmente, die in der Ruhe-Untersuchung akinetisch oder schwer hypokinetisch sind und unter Dobutamingabe eine Verbesserung ihrer Wandbewegung zeigen, werden als vital erkannt und können von einer Revaskularisation profitieren (52, 59). Cheirif et al beschrieben die beiden Echokardiographieverfahren zur Erfassung von myokardialer Vitalität (150), die Dobutamin-Stressechokardiographie und die Kontrastechokardiographie. „Hibernating Myocardium“ zeigt unter niedriger Dobutamingabe zunächst eine Kontraktilitätszunahme und bei höherer Dosierung eine Kontraktilitätsabnahme, da der Blutzufluß durch signifikante Stenosen [Seite 157↓]reduziert ist. Bei der Kontrastechokardiographie wird durch den Durchfluß von „Micro-Bubbles“ das noch vitale Gewebe kontrastiert. Diese Verfahren wurden in dieser Studie ebenfalls angewandt und damit konnten auch diejenigen Patienten, bei denen eine postoperative Verbesserung ihrer LV-Funktion zu beobachten war, retrospektiv von denen, die diese Verbesserung nicht zeigten, unterschieden werden. Cheirif hatte noch Zweifel, ob wirklich „Hibernation“ mit der Dobutamin-Echokardiographie identifiziert worden war. Diese Zweifel bestehen nach dieser Studie nicht mehr, da dies durch das morphologische Korrelat eindeutig belegt worden ist.

Ferner wurde mit der Echokardiographie eine Wanddickenmessung durchgeführt, wie sie in der Koronarchirurgie präoperativ im Deutschen Herzzentrum Berlin klinischer Standard ist (114). Dabei gelang die Identifikation von viablem Myokard. Eine Unterscheidung hinsichtlich des postoperativen linksventrikulären funktionellen Profits der Patienten konnte jedoch mit dieser Methode nicht gelingen. Schließlich bleibt zu fragen, was letztlich das morphologische Korrelat der signifikant gesteigerten postoperativen systolischen Wanddickenzunahme ist, die in der vorliegenden Studie in der Echokardiographie dokumentiert wurde. Nach Vorstellungen aus der Physiologie ist es die systolische Kontraktionszunahme und damit ein dichteres Überschneiden der Myofibrillen der Herzmuskulatur (149). Welche Rolle dabei vielleicht auch das Anfüllen von Blutkappillaren spielt, die zuvor im ischämischen Zustand kollabiert waren, ist letztlich heute noch ungeklärt.

Shimoni et al konnten in einer kürzlich publizierten Studie mit der Kontrast-Echokardiographie den Zusammenhang zwischen der Dichte an Micro-Gefäßen und der funktionellen Erholung des Myokards nach Koronarrevaskularisation nachweisen. Dazu führten sie bei 20 Patienten nach Kontrast-Echokardiographie [Seite 158↓]und Messung der Flussgeschwindigkeiten in diesen Gefäßen eine intraoperative Myokardbiopsie durch (159). Der Nutzen dieser Methode muss erst in weiteren Studien geprüft werden.

Die postoperative Wanddickenzunahme in der Stressechokardiographie ist gegenüber den präoperativen Messungen in dieser Studie jedenfalls signifikant erhöht.

Die Echokardiographie hat den Vorteil, dass sie zu jeder Zeit durchführbar ist, so z.B. auch intraoperativ (TEE). Dadurch kann bei dem Vorliegen z.B. einer präoperativen Echokardiographie eine absolut vergleichbare Untersuchung intraoperativ durchgeführt werden, sollte dies bei Komplikationen, wie z.B. einem low-output Syndrom nach Abgang von der Herzlungenmaschine, notwendig sein. Die Veränderungen bezogen auf den präoperativen Vorbefund sind dann sofort erfassbar und können wenn notwendig noch intraoperativ eventuell korrigiert werden. Dieses ist mit allen anderen Verfahren der Myokardischämiediagnostik nicht möglich (s.u.). Einschränkungen, wie sie z.B. bei der MRT bestehen, dass Patienten mit Herzschrittmacher oder Patienten mit einem AICD nicht untersucht werden können, bestehen bei der Echokardiographie nicht. Dieses ist v.a. bei Koronarpatienten mit hochgradig eingeschränkter linksventrikulärer Funktion von Bedeutung, da hier die Anzahl der Schrittmacherträger sehr hoch ist (75, 76). So konnten in unserer Studie neben zwei Patienten, die wegen Klaustrophobie mit der MRT nicht untersucht werden konnten, sieben weitere Patienten wegen des Tragens eines Herzschrittmachers nicht untersucht werden. Zudem ist die Echokardiographie erheblich billiger. Der Nachteil der Echokardiographie ist die größere Abhängigkeit von der Erfahrung und dem Können des Untersuchers. Damit ist die Reproduzierbarkeit durch einen anderen Untersucher deutlich [Seite 159↓]gegenüber den Verfahren der Radiologie bzw. Nuklearmedizin eingeschränkt.

Immerhin wurde in der Vitalitätsdiagnostik des Myokards zwischen der Echokardiographie auf der einen Seite und der MRT, PET und Myokardszintigraphie auf der anderen Seite bis auf einen Fall (s. Kapitel 3.8) kein Unterschied festgestellt. Auch die präoperativen Messergebnisse der linksventrikulären Funktionsparameter unterschieden sich nicht. Die Myokardszintigraphie zeigte allerdings eine höhere von den anderen Methoden abweichende Streuung der Messwerte.

4.5 Myokardszintigraphie

Die Thallium-Myokardszintigraphie ist eine etablierte Methode in der Myokard-Vitalitätsdiagnostik. Ihre Vorteile sind die relativ niedrigen Kosten und ihre weite Verbreitung und damit auch verbunden eine große Erfahrung in der Interpretation der Untersuchungsergebnisse (52). Da die Aufnahme des Nuklids in die Herzmuskelzelle ein aktiver Prozess ist, wird neben der Myokardperfusion auch die Zellintegrität untersucht. In der Literatur wird für diese Untersuchungsmethode eine Sensivität von 86% angegeben, die Spezifität beträgt allerdings nur 47% (11). Daraus folgt, dass häufig die Thallium-Szintigraphie das Potential zur Myokarderholung überschätzt. Hinsichtlich der Spezifität bei der Erkennung der sogenannten „myokardialen Reserve“ wurde in einigen Studien ein Vorteil der Dobutamin-Echokardiographie gegenüber der Myokardszintigraphie gesehen (54, 151). Dilsizian et al empfahlen für die Identifizierung von „Hibernation Myocardium“ mit der Thallium-Myokardszintigraphie ein Untersuchungsschema, dass ebenfalls eine Dobutamingabe (Stress-Redistribution-Reinjection-Imaging) [Seite 160↓]vorsah, mit dem dann auch eine höhere Spezifität der Untersuchung zu erreichen war (52).

Dieses „Stress-Schema“ kam auch in unserer Studie zur Anwendung. Zwar wurde in allen Segmenten der „Area of Interest“, welche in der Echokardiographie als vital diagnostiziert worden war, auch in der Thallium-Myokardszintigraphie Vitalität nachgewiesen, was schließlich durch die intraoperative Myokardbiopsie bestätigt wurde, eine Identifizierung des Potentials zur globalen linksventrikulären Funktionserholung gelang jedoch nicht. Immerhin konnte demonstriert werden, dass es postoperativ bei den 20, mit dieser Methode untersuchten Patienten, zu einer signifikanten Verbesserung der LVEF kam, das linksventrikuläre endsystolische Volumen im Mittel um 15 ml gesenkt war und nicht nur die „Area of Interest“, sondern auch der übrige Ventrikel (Pagley Score, 94) signifikant besser durchblutet war. Die Senkung des endsystolischen Volumens (LVESV) spricht schon für eine Verbesserung der globalen LV-Funktion, setzten doch Vanoverschelde et al die Grenze für eine globale Verbesserung bei einer Abnahme des LVESV auf 10 ml (148). Die Diskussion um die Möglichkeiten der Myokardszintigraphie bleibt aber aktuell, so zeigten Medrano et al eine gute Korrelation zwischen einer Myokardszintigraphie und einer Autopsie hinsichtlich der Fibroseausbreitung und Vitalität im Myokard von Patienten im Endstadium der KHK, die transplantiert worden waren (152). Leoncini et al publizierten eine Studie, in der sie 25 Patienten präoperativ mit der Dobutamin-Echokardiographie und der Dobutamin-Technetium 99m Myokardszintigraphie (SPECT) untersuchten. Sie fanden eine höhere Sensivität und Spezifität der SPECT (157), wenn auch bei dieser Untersuchung eine Dobutamin-Gabe erfolgte.


[Seite 161↓]

4.6  Magnetresonanztomographie (MRT)

Nagel et al publizierten 1999 eine Studie in der sie zeigten, dass die Dobutamin-Stressmagnetresonanztomographie der Dobutamin-Stressechokardiographie bei der Erkennung von stressinduzierten Wandbewegungsstörungen bei Verdacht auf KHK deutlich überlegen ist (154). Dabei wurde betont, dass v.a. die Bildqualität entscheidend für die Präzision der Auswertung der Untersuchungen ist. Diesem Umstand wurde in unserer Studie Rechnung getragen und die Echokardiographie auch als TEE durchgeführt. Außerdem wurde immer mit und ohne Kontrastmittelgabe untersucht. Damit bestand sicherlich kein signifikanter Unterschied in der Qualität der Echokardiographie zur MRT. Es wurden dann in beiden Verfahren präoperativ vergleichbare Messergebnisse sowohl der funktionellen Parameter wie der LVEF, als auch der Wanddickenbestimmung gefunden. Ein gewisser Unterschied wird beim Methodenvergleich immer vorhanden sein, da die Untersuchungen nie ganz zeitgleich durchgeführt werden können. Die zweimalige Dobutaminbelastung von Patienten mit „Hibernating Myocardium“, hochgradigen Koronarstenosen und einer hochgradig eingeschränkten linksventrikulären Funktion bedarf einem gewissen zeitlichen Abstand. Er lag in der Studie von Nagel et al bei im Mittel 14 Tagen, in unserer Studie hingegen präoperativ nur bei 4 Tagen. Dies ist sicher auch der hohen Motivation und Compliance unserer Patienten zu verdanken. Postoperativ war dann diese Übereinstimmung der Messergebnisse der MRT und der Echokardiographie nicht mehr nachzuweisen. Dies ist aber nicht verwunderlich, da die Messungen postoperativ weiter zeitlich auseinander lagen. Eine engere zeitliche Zusammenlegung der Untersuchungen war nicht mehr zu erreichen. Dies lag daran, dass die Compliance und Motivation der Patienten nach gut [Seite 162↓]überstandener Operation nachließ. Damit war der Grad der myokardialen Erholung bei den einzelnen Untersuchungen unterschiedlich. Dies erklärt die differierenden Messergebnisse.

Die MRT unter Anwendung der Messung des „Late-Enhancement“ („Hyperenhancement“) bietet ein weiteres diagnostisches Verfahren, um vitales von nicht-vitalem Myokard zu unterscheiden. Dies wurde in den Studien von Kim und Wu gezeigt (61, 155). Es ist uns dann auch gelungen mit dieser Methode die Patienten, die sich funktionell postoperativ gebessert zeigten, von denen zu unterscheiden, die diese Verbesserung nicht aufwiesen.

Aus den Ergebnissen dieser Studie ist abzuleiten, dass sowohl mit der MRT als auch mit der Echokardiographie „Hibernating Myocardium“ diagnostiziert werden kann. Darüber hinaus kann mit beiden Methoden präoperativ eine relevante Prognose für die funktionelle Verbesserung der linken Herzkammer durch die Revaskularisation gestellt werden. Ein Vergleich der Sensivität und Spezifität der einzelnen Methoden war in dieser Studie nicht vorgesehen, da die „Area of Interest“ als vital definiert war, d.h. es sollten auch nur vitale Regionen verglichen und biopsiert werden.

4.7 Positronenemissionstomographie (PET)

Tillisch et al konnten bereits 1986 zeigen, dass bei einem Patientenkollektiv mit einer präoperativen LVEF von im Mittel 30%, bei denen in einer präoperativen F-18FDG-PET in zwei oder mehr linksventrikulären Myokardsegmenten mit Bewegungsstörungen Vitalität diagnostziert worden war, nach Koronarrevaskularisation die LVEF auf im Mittel 45% angestiegen war (53). Die [Seite 163↓]PET entwickelte sich dann zum „Gold-Standard“ der Diagnose von chronisch ischämischen Myokard (58, 60). Es gibt heute sicherlich Kliniken, in denen die PET als Routineverfahren zur Diagnostik von „Hibernation“ durchgeführt wird (16). Dies ist jedoch in den meisten herzchirurgischen Einrichtungen nicht möglich. Die Untersuchung wäre bei der immer weiter steigenden Anzahl von Patienten mit einer LVEF < 30%, die zur Operation kommen, auch viel zu teuer (114). Immerhin beträgt der Anteil dieser Patienten an der Gesamtzahl der jährlichen Koronaroperationen z.B. im Deutschen Herzzentrum Berlin schon 10% (von ca. 2000 Koronaroperationen jährlich). Zweihundert oder mehr PET Untersuchungen allein in unserer Klinik wären aber bei der gegenwärtigen Finanzsituation im Gesundheitswesen nicht bezahlbar und für die Klinik bei dem gegenwärtigen Stand der Vergütungen finanziell nicht durchführbar. Aus diesem Grund wurde die PET in dieser Studie auch nicht als Routineverfahren in die Untersuchungen aufgenommen. Das Ziel dieser Studie war eine praxisnahe Analyse dieser Patientengruppe und ihrer Therapie mit dem Ziel, klinische Erkenntnisse zu gewinnen, die später v.a. bei der Indikationsstellung zur Operation Berücksichtigung finden können. In fraglichen Fällen, d.h. in den Fällen, wo der „Ischämienachweis“ nicht mit den Methoden Echokardiographie, MRT und Myokardszintigraphie gelingt, kann dann eine PET durchgeführt werden. Folgerichtig wurden in unserer Studie auch nur sechs PET Untersuchungen durchgeführt. In einem Fall war das Ergebnis der Untersuchung übereinstimmend mit den anderen Untersuchungen negativ, sodass von einer Operation abgesehen wurde. In einem anderen Fall wurde die Indikation zur Durchführung einer PET gesehen, nachdem in der MRT im Gegensatz zur Echokardiographie keine Ischämie gesehen wurde. Dennoch entschlossen wir uns zur Operation. Es ist [Seite 164↓]bemerkenswert, dass dann trotz des negativen PET-Befundes in der Biopsie vitales Gewebe gefunden wurde und die LVEF des Patienten postoperativ immerhin um 5% gestiegen war.

4.8 Lichtmikroskopie

Eine Hypertrophie der Myokardzellen war mit Ausnahme einer einzigen Probe bei allen Untersuchungen gefunden worden. Dieses deckt sich sehr gut mit den Ergebnissen der Genexpressionsmessung aus den Myokardproben, da man dort eine Hochregulation der für die Hypertrophie verantwortlichen Gene (CNA-Beta Expression) fand. In allen Proben dieser Studie wurde auch eine pathologisch erhöhte Fibrose gefunden. Nagueh et al beschrieben eine Korrelation zwischen dem Fibroseanteil und der Möglichkeit der postoperativen funktionellen Erholung der linken Herzkammer. Dabei beschrieben sie eine Fibroseausdehnung von 0 - 7,4% (im Mittel 7,4%) bei den Patienten mit postoperativer funktioneller Erholung und von 5,3 - 51,5% (im Mittel 20%) bei den Patienten ohne diese postoperative Erholung. Wenn man bedenkt, dass man in normalem, gesunden Myokard einen Fibroseanteil von bis zu 7 % findet (18), so muß stark angezweifelt werden, dass die Patientengruppe aus der Studie von Nagueh et al, die sich verbessern liess postoperativ, überhaupt „Hibernating Myocardium“ aufwies. Es stellt sich die Frage, ob diese Myokardproben hinsichtlich des Phänomens „Hibernation“ nicht ungeeignet waren. Schwarz et al untersuchten den Zeitfaktor, also die Länge des Zeitraums in dem die myokardiale Ischämie bestand und dessen Einfluss auf die morphologischen Veränderungen des Herzmuskels (80). Dazu führten sie bei 32


[Seite 165↓]

Patienten mit KHK während einer Koronarrevaskularisation eine linksventrikuläre Myokardbiopsie durch. Sie bildeten drei Patientengruppen. In der ersten Gruppe mit „subacute Hibernation“ wurde die Dauer des Zustandes „Hibernation“ auf < 50 Tage festgelegt. Die mittlere LVEF in dieser Gruppe berechnete sich präoperativ auf 50%. In der zweiten Gruppe wurde die Zeitspanne auf mehr als 50 Tage festgelegt, die mittlere LVEF betrug 37%. In der dritten Untersuchungsgruppe lag die Zeitspanne bis zur Operation bei mehr als 6 Monate. Die LVEF dieser Gruppe war im Mittel mt 40% angegeben. Die subendokardiale Fibrose berechnete sich in Gruppe I auf 21,4%, in Gruppe II 39,1% und in Gruppe III 41,9%. Die Höhe der subendokardialen Fibroseanteile in den Biopsien der Gruppe I war im Vergleich zu den Messergebnissen in den beiden anderen Gruppen signifikant niedriger. Postoperativ wurde dann die größte funktionelle Erholung der linken Herzkammer in der Gruppe I gemessen. Dieses Ergebnis ist natürlich nicht überraschend. Es muß allerdings bezweifelt werden, dass es sich bei den Patienten der Gruppe I überhaupt um Patienten mit „Hibernating Myocardium“ handelte oder nicht viel mehr um Patienten mit „Stunned Myocardium“, wenn man die Definitionen und Unterrsuchungsergebnisse in der Literatur betrachtet (20, 21). Die Frage, welche Patienten mit „Hibernating Myocardium“ postoperativ eine Verbesserung ihrer LV-Funktion zeigen, konnte mit diesem Studienansatz nicht beantwortet werden. Die zeitliche Festlegung des Beginns von „Hibernation“ ist zumindest umstritten. Ein Verfahren zur zeitlichen Einordnung dieses Beginns ist nicht existent. Damit ist die Gruppeneinteilung in dieser Studie auch zu diskutieren.

In der vorliegenden Studie konnte bei der subjektiven lichtmikroskopischen


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Beurteilung der Myokardproben ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen I („verbesserte“ Patienten) und II („nicht-verbesserte“ Patienten) gefunden werden. Patienten der Gruppe I zeigten eine signifikant stärkere Hypertrophie der Herzmuskelzellen als Patienten der Gruppe II. Ferner wurde bei Patienten der Gruppe II eine stärkere Formveränderung der Herzmuskelzellen (Kaliberunregelmäßigkeiten) gesehen. In der objektiven Messung konnte nach mehr als 2000 Messungen dieses Ergebnis zwar nicht direkt bestätigt werden, der Variationskoeffizient ist jedoch in beiden Gruppen signifikant unterschiedlich. Einen Unterschied in der Verteilung der myokardialen Fibrose in den einzelnen Muskelschichten (Endokard, Mittelschicht, Epikard) wurde nicht gesehen.

4.9 Elektronenmikroskopie

Elsässer et al untersuchten 38 Patienten mit KHK und einer mittleren LVEF von 23,6%, die eine Koronarrevaskularisation erhielten. Drei Monate postoperativ konnten sie eine LVEF von im Mittel 48% bei ihren Patienten messen. Patienten mit Herzschrittmachern, Defibrillatoren oder einem perioperativen Myokardinfarkt waren ausgeschlossen (20). Intraoperativ wurde eine linksventrikuläre Myokardbiopsie durchgeführt. Retrospektiv wurden dann die lichtmikroskopischen, elektronenmikroskopischen und die molekularbiologischen Ergebnisse, die sich auf die Messung der mRNA und die Bestimmung von kontraktilen zytoskelettalen Proteinen beschränkte, mit der postoperativen funktionellen Verbesserung der Herzen korreliert. Dabei wurden hinsichtlich der Myokardzelldegeneration drei Stufen unterschieden. In der ersten Stufe wurde ein beginnender Verlust von kontraktilem Material und eine „leichte Fibrose“ (im Mittel 16,8%) beschrieben. [Seite 167↓]Apoptose war in diesem Stadium nicht erkennbar. In der zweiten Phase wurde ein Verlust der Myofilamente und der kontraktilen zytoskelettalen Proteine gesehen. Der Grad der Fibrose berechnete sich auf 34,8% im Mittel und der Gehalt an mRNA war ein wenig reduziert. Im Stadium drei war der Verlust an kontraktilen Proteinen noch weiter fortgeschritten, die mRNA für Myosin und Alpha-Actinin war signifikant reduziert, aber für Fibronectin und Kollagen erhöht. Der Grad der Fibrose wurde mit im Mittel 57,5% gemessen und Apoptose beobachtet. Postoperativ wurde für Patienten mit „Hibernation“ im morphologischen Stadium I eine LVEF von im Mittel 58,8% gemessen, im Stadium II von 45,6% und im Stadium III von 25,3%. Diese Ergebnisse sind sicherlich überraschend, betrachtet man die hohe Fibroseausbreitung im Stadium II und III und bedenkt, dass für die linke Herzkammer der kritische Bereich für Vitalität bereits bei 15-25% erreicht ist (18). Die Frage, die sich hier stellt, ist, ob diese postoperative funktionelle globale Verbesserung nicht durch die Revaskularisation anderer ischämischer Regionen dieser Herzen zu Stande gekommen ist. Genau wie in unseren Proben wurden in der Elektronenmikroskopie auch eine vermehrte Einlagerung von Glykogen und eine Erhöhung der Anzahl an Mitochondrien gesehen. Apoptose wurde in unseren Untersuchungen nur in zwei Fällen gesehen. Dieses Ergebnis entspricht unserem Vorhaben, zwar funktionell eingeschränktes („Hibernating Myocardium“) aber vitales Gewebe untersuchen zu wollen. Elektronenmikroskopisch ließen sich die postoperativ „verbesserten“ von den „nicht-verbesserten“ Patienten unserer Studie nicht unterscheiden.

Schließlich stellt sich die Frage, warum es bei gleichem pathomorphologischem Substrat nach koronarer Revaskularisation bei zwei Drittel der Patienten zu einer signifikanten Verbesserung der linksventrikulären Funktion kommt und bei einem [Seite 168↓]Drittel nicht? Dazu gibt es zwei Theorien, entweder kommt es nach Revaskularisation zu einer Aktivierung von funktionslosen, kollabierten Blutgefäßen der terminalen Strombahn im Areal des „Hibernating Myocardium“, oder es kommt zu einer Neoangiogenese. Die Richtigkeit derartiger Hypothesen ist nur durch Kontrollbiopsien sechs bis zwölf Monate nach dem operativen Eingriff zu klären.

4.10 Molekularbiologie

Auch wenn man seit längerem das Potential der Revaskularisation von „Hibernating Myocardium“ zur Herzerholung und Wiederherstellung einer normalen Ventrikelfunktion chronisch ischämischer Herzen kennt (131), sind die molekularen Mechanismen, die dem so genannten „Winterschlaf“ einzelner Herzmuskelareale zugrunde liegen, nur wenig verstanden (132, 160).

Um ein wenig Licht in das Dunkel der komplexen molekularen Prozesse dieses sehr speziellen Zellzustandes zu tragen und eventuell Prognosemarker für das Schicksal der ruhenden Kardiomyocyten zu entdecken, beschäftigte sich diese Studie mit dem Expressionsstatus verschiedener Klassen von Genen. Wir untersuchten apoptose-, zellstress-, matrix- und hypertrophieassoziierte Messenger-RNA-Expression bekannter Gene in Bioptaten aus echokardiographisch als „Hibernating Myocardium“ klassifizierten Muskelarealen. Im Vergleich mit der Genexpression in Normalmyokard und in Proben von Herzen im Endstadium einer ischämischen Kardiomyopathie gelang es uns zu zeigen, dass einzelne Mitglieder der genannten Genfamilien spezifisch reguliert sind und damit dem besonderen Gewebezustand Rechnung tragen und ihn als solches [Seite 169↓]identifizierbar machen.

Dieser Zustand ist unter Einbeziehung ganzer pathophysiologischer Kategorien fein moduliert. So konnte gezeigt werden, dass der Grad der morphologischen Veränderungen, wie Fibrose und degenerativer Gewebeumbau, aber auch das Maß der funktionellen Erholung nach einer chirurgischen Revaskularisation abhängig sind von der Lage und Schwere der Minderperfusion, die dem „Winterschlaf“ vorausgeht (79, 122). Ebenfalls fand man in chronisch ischämischen dysfunktionalen Myokard eine regionale Hochregulation kardioinhibitorischer Zytokine aber auch eine Zunahme der Alpha-Rezeptor- bzw. Runterregulation der Beta-Rezeptordichte (133). Neben solchen Studien über die dem Phänomen „Hibernation“ zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, zeigen die hier vorgestellten Ergebnisse erstmals eine differentierte Regulation einer ganzen Reihe von Genen aus den Familien der Hypertrophie-, Apoptose-, Matrix- und Stressgene.

Für lange Zeit wurde lediglich tierexperimentell die Beteiligung einiger dieser Gene an der Steuerung des „Winterschlafzustandes des Myokards“ (134) belegt.

Für Erkrankungen des menschlichen Herzens, z.B. dem Myokardinfarkt, konnte jedoch jüngst die potentielle Rolle apoptoseassoziierter Gene in verschiedenen Studien demonstriert werden (135, 136). Unsere Ergebnisse belegen erste direkte Hinweise auf die Beteiligung einer Reihe apoptoseassoziierter Gene (BAK, BAX, BCL-XL) bei „Hibernating Myocardium“ des menschlichen Herzens. Die signifikannt geringere Expression der proapoptotischen Gene BAK und BAX in den untersuchten Biopsien könnte man als eine Verlagerung des Gleichgewichts der pro- und antiapoptotischen Faktoren zugunsten eines Schutzes vor dem [Seite 170↓]programmierten Zelltod deuten. Dieser Eindruck würde gut zu dem postulierten Gedankenkonstrukt passen, dass „Hibernation“ mit einem – trotz ungünstiger Versorgungslage – Erhalt der ursprünglichen Gewebe- und Zellstruktur gleichsetzt. (Quasi im Warten auf eine wiedereinsetzende Blutperfusion.) Wie o.g. fanden vergleichbare Untersuchungen im Tierexperiment statt, wobei in einem Schweineherz mit Northern Blots keine signifikannten Veränderungen der BAK bzw. BCL-XL Regulation nachweisbar waren. Hier muß allerdings auch einschränkend gesagt werden, dass eine akute Ischämie im Tiermodell gut zu rekonstruieren ist, eine chronische hingegen, eigentlich über Monate bestehende Ischämie wie bei „Hibernating Myocardium“, jedoch wahrscheinlich nur sehr unvollständig (90).

Überraschend war die Subgruppenanalyse („verbesserte“ vs. „nicht verbesserte“ Patienten) der Studiengruppe hinsichtlich der Prognose für eine Verbesserung der linksventrikulären Funktion postoperativ. Verglich man die Patienten die langfristig von der Revaskularisation profitiert hatten mit denen, bei denen sich keine relevante linksventrikuläre Pumpfunktionsverbesserung messen ließ, gab es zwar keine Unterschiede hinsichtlich der Expression des proapoptotischen BAK und BAX, aber die BCL-XL-Expression war in beiden Gruppen verschieden. Gegenüber den Normalherzen und dem Myokard der sich verbessernden Herzen war in den nicht von der Operation profitierenden Herzen ein signifikannter Anstieg der antiapoptotischen BCL-XL-Expression nachweisbar. Damit ist der Expressionsstatus der sich verbessernen Herzen hinsichtlich des BCL-XL-Genes dem Normalzustand ähnlicher im Unterschied von den hierin abweichenden, sich trotz vergleichbarem physikalischen Reperfusionsergebnis nicht verbessernden, „hibernierenden“ Myokard. Dies ist im Gegenteil dem Expressionsstatus der [Seite 171↓]Endstadium-KHK-Herzen vergleichbar und könnte auf ein Stadium des „Winterschlafs“ hinweisen, das den „Point of no return“ überschritten hat.

Im Zusammenhang mit gezeigten morphologischen Umstrukturierungen der Mitochondrienarchitektur (137), weist die Induktion des mitochondrienassoziierten BCL-XL-Genes auf eine potentielle Rolle mitochondrialer Proteine im Zell/ bzw. Stoffwechselstatus der „Hibernating Myocardium“ hin. Dies steht in einem guten Zusammenhang mit den elektronenmikroskopisch gemachten Beobachtungen der Veränderungen der Mitochondien (21).

Weiterhin haben wir uns mit der Familie der Matrixmetalloproteinasen (inklusive dem Gewebsinhibitor für MMP2) beschäftigt. Hier konnte im „Hibernating Myocardium“ im Gegensatz zu den Messungen in den Proben der Endstadium-KHK eine signifikant geringere Expression der MMP13 und MMP2 gemessen werden. Dieses könnte über eine supprimierte Translation der entsprechenden matrixdestabilisierenden Proteasen in Hibernationsmyokardarealen zur beobachteten geringeren Matrixdegeneration gegenüber Endstadium-KHK beitragen. Passend dazu war das protektive TIMP2-Gen überexprimiert. Das bedeutet, es werden im „Winterschlafzustand“ nicht nur kaum noch Matrixmetalloproteinasen „in Auftrag gegeben“ (RNA downregulation) sondern auch noch vorhandene (in diesem Falle MMP2) MMP-Proteine inhibiert. Damit ist ein optimaler Schutz der Zellstrukturen gewährleistet.

Zwar haben bisher keine anderen Experimentatoren über den Zusammenhang der MMP-Expression mit „Hibernation“ berichtet, aber passend zu anderen Studien, die die Rolle der MMP´s bei verschiedenen Formen von Herzerkrankungen, so auch der Koronaren Herzkrankheit in ihrem Endstadium (138), untersucht haben, [Seite 172↓]fanden wir eine höhere Expression für MMP12 und 13 in den Myokardproben der Endstadium-KHK-Gruppe

Ein wichtiger Bestandteil der Antwort der Zelle auf innere Verletzungen (wie z.B. Ischämie- und Reperfusionsschäden) ist die modulierte Expression von Hitzeschockproteinen, die zu einer diversen Gruppe induzierbarer und konstitutiver Stressproteine gehören (139), sind sie doch für die Eiweißreparatur verantwortlich. Das 70 kDa Hitzeschockprotein (HSP70) ist ein Schutzmolekül der Myokardprotektion bei Ischämie/Reperfusionsstress (140). Es wird durch zwei unterschiedliche Gene kodiert, die zur Herstellung eines identischen Proteins führen (141). Wir fanden eine verstärkte Expression von HSP70-2 aber relativ konstantem Level von HSP70-1 sowohl im „Hibernating Myocardium“ als auch in den Proben der Herzen im Endstadium der KHK. Dies zeigt eine differentielle Regulation von HSP70-1 und 2. Dieses an sich interessante Faktum wurde bereits in anderen Studien beschrieben (142). Wie dort geschlussfolgert wurde, stellt möglicherweise HSP 70-2 das sensiblere Gen für milden oder auch chronischen Stress dar, während HSP70-1 die Akutantwort auf eine plötzliche schwere Schädigung ist. Unsere Ergebnisse des Anstiegs der HSP70-Expression werden von Befunden anderer Untersucher, z.B. im Schweinemodel (143) gestützt, die bei „Hibernation“ ebenfalls eine Induktion beobachteten. Warum die Hitzeschockproteine selbst während eines zellulären Stresszustands weiterhin translatiert werden, da sonst die Translation allgemein gehemmt wird, ist nicht geklärt (163).

Zusammen mit moderaten Veränderungen der Morphologie finden sich im [Seite 173↓]„Hibernating Myocardium“ Zeichen für Hypertrophie (121). Da Calcineurin, eine Ca 2+ / Calmodulinabhängige Proteinphosphatase kardiale Hypertrophie auslösen kann (144) prüften wir den Genexpressionsstatus. Das Protein besteht aus der katalytischen Untereinheit Calcineurin A und der Ca-bindenden Untereinheit B. CNA wird leicht variiert von mindestens drei Genen kodiert (alpha, beta, gamma). Der von uns beobachtete erhöhte Expressionsstatus von CNA-beta sowohl im Myokard der Herzen im Endstadium der KHK als auch in „Winterschlafmyokard“ deutet darauf hin, dass wie bei einer ganzen Reihe von Herzerkrankungen dieses Schlüsselsignalmolekül in beiden Zuständen eine Rolle spielt und wahrscheinlich mit ursächlich für die histologisch beobachtete Hypertrophie ist.

Einer der potentesten proinflammatorischen Mediatoren, der bei der Ischämie-Reperfusions-Verletzung des Myokards eine Rolle spielt, ist das Frühphasezytokin Interleukin 1(145). Während wir bei Hibernation eine Supression mit wahrscheinlich kardioprotektivem Effekt beobachteten, war die Expression in Proben von Herzen im Endstadium der KHK deutlich erhöht. Passend hierzu fand sich in eben jenen Proben ebenfalls eine verstärkte Expression der makrophagenspezifischen MMP12, die wiederum in den Proben des „Hibernating Myocardium“ unverändert blieb.

Bereits früher wurde eine therapeutische Unterdrückung der Interleukin 1-Expression vorgeschlagen, da in Rattenherzen gezeigt werden konnte, dass die Überexpression von Interleukin1-Rezeptorantagonisten einen kardioprotektiven Effekt gegen Ischämie-Reperfusions-Verletzungen mit einhergehender verminderter Apoptoseanfälligkeit bewirkte (146).


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Zusammenfassend lässt sich sagen, dass mit den durchgeführten Untersuchungen eine differentierte und spezifische Genexpression verschiedener Genklassen sowohl in „hibernierendem“ als auch im Myokard der Endstadium KHK gezeigt werden konnte.

Die gezeigte Beziehung des Genexpressionsstatus im „Hibernating Myocardium“ und der postoperativ möglichen Verbesserung der linksventrikulären Funktion kann zukünftig ein wichtiger Faktor bei der Prognose einer möglichen operativen Therapie werden und die Auswahl der Verfahrensweise, also z.B Koronarrevaskularisation oder Herztransplantation beeinflussen.


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30.09.2004