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6. Zusammenfassung

Neben den gut untersuchten Wirkungen von G-CSF auf die Granulopoese liegen Untersuchungen vor, daß es direkte Effekte auf die Rekrutierung und Aktivierung bakterizider Eigenschaften neutrophiler Granulozyten besitzt, was in einem verbesserten Überleben bakteriell infizierter Tiere resultiert. Daher wurde in der hier vorliegenden Arbeit der Effekt einer prophylaktischen oder therapeutischen Gabe von G-CSF bei experimenteller Pneumonie durch Klebsiella pneumoniae untersucht. Unerwarteterweise verschlechterte aber eine prophylaktische G-CSF-Gabe das Überleben. Die prophylaktische Gabe von G-CSF führte dosisabhängig zu einer Steigerung der bakteriellen Dissemination von der Lunge in Leber und Milz. Im Gegensatz dazu konnte ein spezifisch gegen K2-Kapselpolysaccharid (K2-KPS) von K. pneumoniae gerichteter monoklonaler Antikörper (mAb III/5-1) signifikant die Vermehrung der Bakterien in Lunge, Leber und Milz reduzieren. Wurde die prophylaktische Gabe von G-CSF mit der Gabe des mAb III/5-1 kombiniert, so konnten die deletären Effekte einer Therapie mit G-CSF aufgehoben werden. Diese Tiere zeigten das beste Ergebnis hinsichtlich des klinischen Verlaufes, der histologischen Veränderungen und der Reduktion der Keimzahlen, was auf einen Synergismus zwischen Wachstumsfaktor und monoklonalem Antikörper hinweist. Die Blockierung von TNF—α durch Pentoxifyllin hingegen verzögerte die Letalität nach Induktion der Pneumonie, verhinderte sie jedoch nicht. Anhand der im Vergleich zur Kontrollgruppe hundertfach erhöhten Keimzahlen ließ sich sogar ein negativer Einfluß von Pentoxifyllin auf den Verlauf der experimentellen K. pneumoniae-Pneumonie nachweisen. Die gleichzeitige Gabe von Pentoxifyllin und prophylaktischem G-CSF hatte ebenfalls keinen positiven Effekt auf klinischen Verlauf, Letalität und bakterieller Besiedlung von Lunge, Leber und Milz.

In vitro konnte hier nachgewiesen werden, daß G-CSF spezifisch an K. pneumoniae bindet und daß diese Bindung an mehrere Proteine mit einem Molekulargewicht von 41, 25 und 21 kDa erfolgt. Diese Bindung von G-CSF an K. pneumoniae hatte zwar keinen Einfluß auf die Wachstumsgeschwindigkeit der Keime, führte aber zu einer signifikant erhöhten Produktion des wichtigsten Virulenzfaktors, K2-KPS. Dies wiederum hatte in vitro eine signifikant verminderte Phagozytose der Bakterien durch neutrophile Granulozyten zur Folge mit der Konsequenz, daß signifikant weniger Bakterien durch neutro[Seite 62↓]phile Granulozyten abgetötet wurden, wenn sie in der Gegenwart klinisch relevanter Mengen von G-CSF angezüchtet wurden.

Damit gelang es zum ersten Mal, die Bindung von G-CSF an ein klinisch relevantes gram-negatives Bakterium, K. pneumoniae, nachzuweisen und zu zeigen, daß diese Bindung in vitro zu einer erhöhten Produktion des wichtigsten Virulenzfaktors führt und in vivo zur Verschlechterung einer experimentellen Pneumonie durch erhöhte bakterielle Disseminierung, wenn G-CSF prophylaktisch vor Infektion eingesetzt wurde. Die weitere Untersuchung dieser Phänomene hinsichtlich einer möglichen Bindung von G-CSF auch an andere Bakterien könnte zu einer differenzierten supportiven Therapie bakterieller Infektionen mit G-CSF in nicht neutropenischen Patienten führen.


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18.01.2005