Aus der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Psychosomatik
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

Hablititationsschrift

Vom Modell zur Therapie:
Tumorzelldetektion und Immunmodulation

Zur Erlangung der Lehrbefähigung für das Fach
Innere Medizin

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Dr. med. Martin Hildebrandt
aus Berlin

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. med. J. W. Dudenhausen

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. A. Neubauer, Marburg
2. Prof. Dr. med. S. Ansorge, Magdeburg

Eingereicht am: 27. Juni 2002

Abstract

Mit der vorliegenden Habilitationsschrift habe ich den Versuch unternommen, die beiden Themenkomplexe meiner bisherigen wissenschaftlichen Tätigkeit als Beispiele für die Rolle von Modellen in der klinischen Forschung zu verwenden. Den Anstoß dazu gaben Diskrepanzen, die mir in der Auseinandersetzung mit eigenen Ergebnissen und Beobachtungen im Umfeld dieser Themenkomplexe aufgefallen sind: der Rolle kontaminierender Tumorzellen in der Hochdosistherapie maligner Tumoren einerseits und dem Enzym Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV) andererseits. Die beobachteten Diskrepanzen sind Ausdruck konkurrierender pathophysiologischer oder therapeutischer Modelle, und die Präferenz eines bestimmten Modells scheint nicht rein rational erklärbar. Welche Faktoren tragen jedoch zur Entscheidung für oder gegen ein bestimmtes Modell bei?
Ich möchte den Umgang mit wissenschaftlichen Modellen anhand der genannten Themenkomplexe aus meiner Sicht erörtern. Anschließend soll ein Entwurf skizziert werden, in dem die der Entscheidung für oder gegen ein therapeutisches Modell zugrundeliegende Motivationslage besser verständlich wird und die Intentionalität klinischer Forschung auf den Patienten hin berücksichtigt.

Eigene Schlagworte: Klinische Forschung, Modell, Hochdosistherapie, Dipeptidylpeptidase IV, Blutstammzellen

Abstract

In the thesis presented here, I have taken the challenge to use the topics of my scientific work to discuss the role that models appear to exert in clinical science. This decision arose from discrepancies that became evident in the comparative assessment of my own studies in relation with the surrounding scientific context: the role of tumor cells contaminating peripheral blood or progenitor cell harvests as part of a high-dose chemotherapy regimen on the one hand, and the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) on the other. The observed discrepancies appear to result from competing pathophysiological or therapeutic models, and the preference or rejection of one model apparently cannot be explained solely by rational factors.
I will discuss the application of models in the context of the topics which my scientific work has been focusing on, and I will develop a draft proposal which will render the individual motivational status underlying the decision in favor of or against a distinct model easier to understand, with attention to the intentionality of clinical research towards the patient.

Keywords: Clinical Science, model, high-dose chemotherapy, dipeptidyl peptidase IV, hematopoietic progenitor cells

Inhaltsverzeichnis

• I  Einleitung
• II Gute Zellen, Schlechte Zellen: hämatopoetische Stammzellen, zirkulierende Tumorzellen und das Bemühen, die einen von den anderen zu trennen
  • 1. Einführung: Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen
  • 2. Das Problem der Quantifizierung der Vorläuferzellen
  • 3. Das Problem potentiell schädlicher Zellen im Stammzelltransplantat
  • 4. Nachweis zirkulierender Tumorzellen: Methodik
  • 5. Spezifischer Nachweis von Mammakarzinom- und Hodentumorzellen im Blut
  • 6. Nachweis von Tumorzellen in Transplantaten: klinische Relevanz
  • 7. Klinische Relevanz bei Patienten mit Hodentumoren
  • 8. Eliminierung zirkulierender Tumorzellen
• III  Dipeptidylpeptidase IV
  • 1. Einführung
  • 2. Substrate der DPP IV
  • 3. Einbindung in Immunfunktionen
  • 4. Nutritive Aspekte
  • 5. Psychomodulatorische Aspekte
  • 6. Lösliche DPP IV: Ursprung und Funktion
  • 7. Klinische Aspekte der DPP IV
  • 8. Mögliche Konsequenzen erhöhter DPP IV-Aktivität
  • 9.  DPP IV-Inhibition in einem Modell für stressimmunologische Interaktionen
• IV  Zur Rolle des Modells in der klinischen Forschung
  • 1. Modelle in der klinischen Forschung
  • 2.  Philosophischer Exkurs:Entscheidungsprozesse und Lebenswelten
  • 3. Wissenschaftliche Entscheidungen in der klinischen Forschung
• V  Zusammenfassung
• Literatur
• Eigene Publikationen (Auswahl)
• Danksagung

Bilder

• Abbildung 1: Selektierte Cytokeratin-positive Tumorzelle mit umgebenden paramagnetischen Kügelchen.
• Abbildung 2: Durchflußzytometrische Charakterisierung humaner Lymphozyten des peripheren Blutes.
• Abbildung 3: Schematische Darstellung der Untersuchungen zur DPP IV bei stressinduzierten Aborten der Maus