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I  Einleitung

„The real issue, as I see it, is the extent to which nature constrains scientific theorizing.“ (Giere, 1988)

Klinische Forschung ist patientengerichtet; sie bemüht sich um ein besseres Verständnis physiologischer Prozesse und deren Änderungen bei Krankheiten mit dem Ziel, für den Patienten einen therapeutischen Gewinn zu erzielen. Die Motivation zur klinischen Forschung kann nicht nur individuell unterschiedlich stark ausgeprägt sein, sie wird auch von einer kaum überschaubaren Zahl von Faktoren beeinflußt, wie dem Bemühen um Heilung oder Linderung, dem Appell der Betroffenen, der Befriedigung über einen erzielten therapeutischen Erfolg, technischen Innovationen, finanziellen Erwägungen oder wissenschaftlicher Neugier. So münden offenbar verschiedene, teils bewußte, teils unbewußte Faktoren in Entscheidungen der Wissenschaftler für ein bestimmtes experimentelles Modell oder therapeutisches Konzept ein. Wie kann man angesichts dieser schwer übrschaubaren Motivationslage klinische Forschung im Interesse des Patienten betreiben?

Die beiden Schwerpunkte meiner bisherigen wissenschaftlichen Arbeit bieten meines Erachtens geeignete Beispiele für eine Auseinandersetzung über den Umgang mit therapeutischen Modellen im Rahmen der vorliegenden Habilitationsschrift. Einen Schwerpunkt stellt die Selektion hämatopoetischer Vorläuferzellen im Kontext der Hochdosis-Chemotherapie dar, verbunden mit dem Bemühen, unerwünschte, da potentiell gefährliche Zellpopulationen zu entfernen. Hier konnten wir zum einen Methoden der Tumorzelldetektion etablieren, zum anderen belegen, daß bei Patienten mit Hodentumoren der Nachweis solcher Tumorzellen in den Stammzell-Asservaten ein schlechtes Ansprechen auf die Hochdosistherapie und ein verkürztes ereignisfreies Überleben voraussagt. Dies traf sogar auf jene Patienten zu, bei denen anhand etablierter prognostischer Kriterien mit hoher Wahrscheinlichkeit ein gutes Ansprechen auf die Therapie eigentlich hätte erwartet werden können. Sind die detektierten Tumorzellen eher von prognostisch-diagnostischer Bedeutung? Oder sind sie, wenn sie mit einem Stammzellasservat reinfundiert werden, in der Lage, sich im Organismus anzusiedeln und ein Rezidiv des Tumors zu verursachen? Diese Möglichkeit wird diskutiert und von verschiedenen experimentellen Beobachtungen gestützt, ist jedoch bis heute nicht endgültig bewiesen worden. Muß nun die Konsequenz der prognostischen Bedeutung von Hodentumorzellen in Stammzellasservaten sein, daß wir sie, wie bei anderen Tumoren propagiert und praktiziert, aus den Asservaten eliminieren? Verschiedene Verfahren zur Entfernung solcher Tumorzellen stehen [Seite 2↓]zur Verfügung. Sie sind nicht nur meist teuer, sondern genießen auch ein hohes Prestige in der hämatologisch-onkologischen Forschung. Müßten wir aber Patienten mit nachgewiesenen Tumorzellen in den Stammzellasservaten aufgrund der erhobenen Daten nicht eher von belastenden Hochdosis-Therapieprotokollen ausschließen, da sie voraussichtlich von diesen nicht profitieren werden?
Das am weitesten verbreitete Verfahren der Aufreinigung von Stammzell-Asservaten, die Selektion CD34-positiver hämatopoetischer Vorläuferzellen, besticht durch die Eleganz eines halbautomatisierten, in sich geschlossenen Systems. Jedoch findet sich auch hier eine problematische Diskrepanz: Ursprünglich war die Zahl der CD34-positiven Vorläuferzellen in einem Stammzellprodukt als operationale Größe, bei mangelnder Kenntnis der eigentlichen pluripotenten „Stammzelle“ des Blutes, verwendet worden. Eine Mindestzahl CD34-positiver Zellen sagt für den Empfänger mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Rekonstitution des peripheren Blutbildes nach Hochdosistherapie voraus. Die Selektion CD34-positiver Zellen macht jedoch aus einer vormals operationalen Größe ein Medizinprodukt, welches möglicherweise die für eine langfristige Rekonstitution des Blutes eigentlich relevante Vorläuferzelle nicht enthält.

Der zweite Schwerpunkt meiner wissenschaftlichen Arbeit ist das Enzym Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV), welches in den letzten Jahren mehr Aufmerksamkeit in der klinischen Forschung erlangt hat und dessen Hemmung als therapeutisches Prinzip derzeit in klinischen Studien evaluiert wird. Die verfügbaren Daten geben Grund zur Annahme, daß dieses Enzym in verschiedene komplexe Regelkreise des Organismus eingebunden ist, denn Peptidhormone mit nachgewiesener Bedeutung für die Modulation einer Immunantwort, für die Hunger-Sättigungs-Regulation wie auch für die Schmerzempfindung gehören zu den Substraten der DPP IV. Daneben ist das Enzym an der Aktivierung und Signaltransduktion von T-Lymphozyten beteiligt und trägt zu proinflammatorischen Immunantworten bei. Eine Hemmung der Aktivität der DPP IV ist wiederum in der Lage, derartige Immunantworten zu unterdrücken. Die Betrachtung der DPP IV als komplexen Modulator an einer Schnittstelle verschiedenster Funktionen hat mich zu der Vermutung geführt, daß die Aktivität des Enzyms an physiologischen Alarmreaktionen des Organismus beteiligt sein könnte. Die gezielte Inhibition der DPP IV-Aktivität als therapeutisches Prinzip, wie sie derzeit für die Behandlung des Typ II-Diabetes mellitus großes Interesse findet, könnte daher in schwer kontrollierbarer Weise komplexe Mechanismen beeinflussen, deren mangelnde Kenntnis eine solche Intervention derzeit vielleicht noch nicht erlaubt.

Ich möchte im Rahmen der Habilitationsschrift den Umgang mit therapeutischen Modellen anhand der genannten Themenkomplexe aus meiner Sicht darstellen. Abschließend soll ein Entwurf skizziert werden, in dem die der Entscheidung für oder gegen ein therapeutisches [Seite 3↓]Modell zugrundeliegende Motivationslage besser verständlich wird und die Intentionalität klinischer Forschung auf den Patienten hin berücksichtigt.


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14.10.2004