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III  Dipeptidylpeptidase IV

Im folgenden Abschnitt soll die Bedeutung des Enzyms Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP IV, CD26, EC 3.4.14.5) als Schnittstelle komplexer Regelkreise in Hunger-Sättigungs-Regulation, Immunmodulation und Peptidmetabolismus dargestellt werden. Das von uns vorgeschlagene Modell der Funktion dieses Enzyms (Hildebrandt et al., 2000) geht über die derzeit vorliegenden klinischen Erkenntnisse zur DPP IV hinaus und verweist auf eine Bedeutung, die es auch bei der Entwicklung therapeutischer Strategien zu berücksichtigen gilt.

1. Einführung

Dipeptidylpeptidase IV ist ein membranständiges Glykoprotein mit einer Vielzahl unterschiedlicher Funktionen wie Zelladhäsion, Zellbewegung durch die Extrazellulärmatrix und Kostimulation im Rahmen der T-Zell-Aktivierung. Mit der Fähigkeit, N-terminal Dipeptide zu spalten, wenn Prolin an vorletzter Stelle steht, erlangt das Enzym eine besondere Bedeutung für den Metabolismus von Peptidhormonen, da eine derartige Aminosäurensequenz Peptide vor ubiquitärer Degradation durch unspezifische Proteasen schützt (Yaron und Naider, 1993). Das Enzym kann auf der Membranoberfläche verschiedener Organe und Gewebe nachgewiesen werden, zu denen Kapillarendothelien (Mrazkova et al., 1986), Hepatozyten (Elovson, 1980;Kreisel et al., 1984), Enterozyten (Darmoul et al., 1994;Kozakova et al., 1998) und die Glomeruli und proximalen Tubuli der Niere zählen (Barth und Schulz, 1974;Imai et al., 1992). Die Oberflächenexpression von DPP IV kennzeichnet Zellen von höherem Reifungs- und Differenzierungsgrad (Darmoul et al., 1992;Ruiz et al., 1997). Die funktionelle Bedeutung der enzymatischen Aktivität der DPP IV definiert sich aus dem Ort der Expression und den lokal verfügbaren Substraten (Kennett et al., 1996). Dabei scheinen der Funktionszustand des Organs und äußere Einflüsse die Expression der DPP IV zu modulieren, so zum Beispiel prolinreiche Kost (Suzuki et al., 1993), Interferon-γ sowie Antigen- (Dang et al., 1991;Schmitz et al., 1996) oder Mitogenstimulation (Plana et al., 1991). Seit der ersten Beschreibung des Enzyms (Hopsu-Havu und Glenner, 1966) konzentrierten sich die meisten Untersuchungen zur DPP IV auf formale Aspekte des Metabolismus von Membranproteinen. Hier diente DPP IV als Beispiel für spezifische Mechanismen der Membranexpression und Re-expression von Glykoproteinen (Kreisel et al., 1993;Kreisel et al., 1984), Glykosylierungsprozesse (Hartel Schenk et al., 1991;Yamashita et al., 1988) sowie für eine funktionelle Membranpolarisation (Decaens et al., 1996). Am Beispiel der DPP IV konnten wir auf organspezifische Mechanismen der Proteinexpression, d.h. transkriptionale oder posttranskriptionale Steuerung, hinweisen (Hildebrandt et al., 1991). [Seite 21↓]Auch die veränderte Glykosylierung im Kontext maligner Transformation war an der DPP IV demonstriert worden (Hartel Schenk et al., 1991;Hildebrandt, 1994). Belege für eine Beteiligung der DPP IV an Prozessen der Zelladhäsion (Hanski et al., 1985) und der Immunmodulation (Bednarczyk et al., 1991) erlaubten erstmals einen Einblick in die zahlreichen biologischen Prozesse, an welchen das Enzym offenbar beteiligt ist.

2. Substrate der DPP IV

Viele biologisch aktive Peptide tragen an definierten Stellen der Aminosäurensequenz Prolin, was in zweierlei Hinsicht bedeutsam ist: Zum einen beeinflußt Prolin in erheblichem Umfang die Sekundärstruktur des Proteins und somit auch dessen biologische Aktivität, wie zum Beispiel Membranpassage oder Rezeptorbindung. Zum anderen stellen die Prolinmoleküle selektive Angriffspunkte für prolinspezifische Peptidasen wie DPP IV dar (Yaron und Naider, 1993). Dementsprechend verlängert die Modifizierung der Substratstruktur (Campbell et al., 1994) oder der Einsatz von Inhibitoren der enzymatischen Aktivität (Kieffer et al., 1995) gleichermaßen die biologische Halbwertzeit von Substraten der DPP IV, mit potentiellen klinischen oder pharmazeutischen Anwendungsmöglichkeiten (Mentlein, 1999). Die Zahl möglicher Substrate der DPP IV ist um so größer, wenn eine gleichzeitige Metabolisierung von Peptiden durch DPP IV und andere spezifische Peptidasen wie zum Beispiel Aminopeptidase N (AP-N, CD13) in Betracht gezogen wird, was zu einer Hydrolyse von Peptidhormonen führen würde, welche Prolin an dritt- oder viertletzter Stelle tragen. Exemplarisch wurde dies für Bradykinin gezeigt (Mentlein und Roos, 1996;Pesquero et al., 1992). Eine Übersicht über relevante Substrate der DPP IV (Tabellen 1 bis 5, Seiten 104, 106, 107 und 108 dieser Schrift) soll die mögliche komplexe Bedeutung des Enzyms veranschaulichen.

3. Einbindung in Immunfunktionen

Die immunologische Bedeutung der DPP IV war bereits Gegenstand ausführlicher Übersichtsarbeiten (Augustyns et al., 1999;De Meester et al., 1999;Morimoto und Schlossman, 1998); nur einige Aspekte sollen im folgenden Abschnitt dargestellt werden. Das T-Zell-Antigen CD26 ist mit der DPP IV weitgehend identisch und besitzt auch ihre enzymatische Aktivität. Hohe Expression des Antigens definiert eine Untergruppe von T-Lymphozyten mit Gedächtnisfunktion (Dong und Morimoto, 1996;Morimoto und Schlossman, 1998). In einem Modell humaner Nabelschnur-Endothelzellen konnte gezeigt werden, daß T-Lymphozyten mit hoher CD26-Expression Endothelschichten ohne einen Chemokingradienten durchwandern können (Masuyama et al., 1992;Masuyama et al., 1999). Angesichts der beschriebenen [Seite 22↓]Gedächtnisfunktion der stark CD26 exprimierenden Zellen könnten sich diese Zellen als Initiatoren einer entzündlichen Reaktion eignen, wo immer diese erforderlich sein sollte.

Abbildung 2: Durchflußzytometrische Charakterisierung humaner Lymphozyten des peripheren Blutes.

Dargestellt sind Färbungen der Antigenpaare CD26/CD4 und CD26/CD8. Unterschiedliche Zellpopulationen können anhand der CD26-Antigendichte voneinander abgegrenzt werden.

Wie auch bei anderen Ektopeptidasen mit Einbindung in immunologische Prozesse bekannt, zum Beispiel CD10 (CALLA) und CD13 (Aminopeptidase N), wird die Expression von CD26/DPP IV streng im Verlauf der Lymphozytendifferenzierung kontrolliert (Marguet et al., 1992). Im Prozeß der Thymusausreifung wird die CD26-assoziierte Enzymaktivität erst in höheren Stadien der T-Zell-Reifung nachweisbar und könnte hier an der Eliminierung bestimmter T-Zell-Klone beteiligt sein (Ruiz et al., 1997). Die Expression von CD26 an der Zelloberfläche ist für die T-Zell-Aktivierung und –Kostimulation von Bedeutung. Da CD26 jedoch nur über einen Abschnitt von 6 Aminosäuren in der Zelloberfläche verankert ist, muß eine intrazelluläre Signaltransduktion durch andere Komponenten der Zellmembran vermittelt werden. Tatsächlich läßt sich CD26 mit der Tyrosinkinase CD45 gemeinsam präzipitieren (Morimoto und Schlossman, 1998). Arbeiten anderer Autoren legen die Vermutung nahe, daß eine CD26-vermittelte Signaltransduktion über die CD3ζ Kette erfolgen könnte (von Bonin et al., 1997). Eine komplexe Wechselwirkung zwischen CD26, CD45 und der CD3ζ Kette ist möglich (Kähne et al., 1999;von Bonin et al., 1998). CD26-positive T-Lymphozyten sind in der Lage, Interferon—γ zu produzieren (Willheim et al., 1997). Die enzymatische Aktivität der DPP IV verstärkt zelluläre Immunantworten, die durch [Seite 23↓] externe Stimuli über CD26 und/ oder CD3 vermittelt werden (Tanaka et al., 1993), ist jedoch nicht unabdingbar für die T-Zell-Stimulation via CD26 (Steeg et al., 1995). CD26 dient ferner der Verankerung der Ekto-Adenosindeaminase (ADA) in der Lymphozytenmembran (Blanco et al., 1996), welche, über ihre T-Zell-protektive Bedeutung bei der Entgiftung extrazellulären Adenosins oder 2`-Deoxyadenosins hinaus, mit verschiedenen weiteren membranständigen Proteinen interagiert (Franco et al., 1998). Damit stellt die Fähigkeit von CD26/ DPP IV, ADA zu binden, eine weitere Facette in der vielfältigen Bedeutung dieses Enzyms dar.
Berichtet wird, daß Monozyten eine membranständige Peptidase mit einer Spezifität und Sensitivität gegenüber Inhibitoren tragen, welche mit der der DPP IV identisch ist (Bauvois et al., 1992). Dieser Aussage steht die Beobachtung gegenüber, daß zwei etablierte Antikörper gegen Epitope der DPP IV weder auf Monozyten noch auf monozytoiden U937-Zellen, welchen die genannte enzymatische Aktivität ebenfalls zu eigen ist, ein membranständiges DPP IV-Antigen detektierten. Ein “DPP IV-like enzyme” (Bauvois et al., 1992) könnte jedoch mit der Extrazellulärmatrix in Wechselwirkung treten und somit für die Gewebeinfiltration durch monozytäre Zellen von Bedeutung sein. Ferner ist das genannte “DPP IV-like enzyme”, gemeinsam mit Tripeptidyl-Endopeptidase, verantwortlich für den Abbau von TNF—α, womit eine Limitierung der Bioverfügbarkeit von TNF-α unmittelbar am wichtigsten Syntheseort, nämlich den Monozyten selbst, möglich wäre (Beutler et al., 1985;Durum et al., 1985).

4. Nutritive Aspekte

DPP IV metabolisiert Peptide und Proteine zu Oligopeptiden und Aminosäuren, die nunmehr transportiert und gegebenenfalls wiederverwendet werden können. Der Peptidabbau durch DPP IV stellt einen die Umsatzrate limitierenden Schritt für den intestinalen und renalen Transport prolinhaltiger Peptide dar. Die Fähigkeit der DPP IV, am proximalen Tubulus die Reabsorption prolinhaltiger Di- und Tripeptide zu vermitteln (Tiruppathi et al., 1993), mag letztlich dem renalen Verlust dieser essentiellen Aminosäure vorbeugen.
Viele Peptidhormone der enteroinsulären Achse (GLP-1, GLP-2, GIP; vgl. Tabelle 1, Seite 104 dieser Schrift) vermitteln als Inkretine Signale vom Intestinum zum Pankreas und beeinflussen unter anderem die Insulinproduktion und –inkretion. Bemerkenswert ist, daß ein Großteil von ihnen in seiner Bioverfügbarkeit entscheidend durch DPP IV gesteuert wird (Kieffer et al., 1995;Pederson et al., 1998) und Veränderungen in der Aminosäurensequenz oder Inhibierung der DPP IV-Aktivität (Holst und Deacon, 1998) tiefgreifende Veränderungen in ihrem Metabolismus und somit in ihrer Bioverfügbarkeit nach sich ziehen. Auf dieser Beobachtung basiert auch das therapeutische Konzept der Inhibition der DPP IV zur Behandlung der Hyperglykämie bei Typ II-[Seite 24↓]Diabetes (Holst und Deacon, 1998): die Blockierung der DPP IV-Aktivität führt zu höheren Serumkonzentrationen der Inkretine, zu erhöhter Insulininkretion, höherer peripherer Insulinsensitivität und somit zu rascherer Normalisierung des Blutzuckers. Darüber hinaus stellen Enzyme des Verdauungssystems, wie Trypsinogen (Erlanson Albertsson und Larsson, 1988;Heymann et al., 1986) und Procolipase, Substrate der DPP IV dar. Dies gilt auch für das bei der Aktivierung der Procolipase freigesetzte Enterostatin (Bouras et al., 1996), ein bioaktives Peptid, welchem eine regulatorische Bedeutung für die Aufnahme von Lipiden zugeschrieben wird (Erlanson Albertsson und Larsson, 1988;Lin et al., 1998).
Neuropeptid Y (NPY) gehört zu den stärksten orexigen wirksamen Peptidhormonen (Bray, 1993;Chance und Fischer, 1993;Karydis und Tolis, 1998) und wird durch DPP IV in seiner Rezeptorspezifität verändert (Grandt et al., 1993), was in nutritiver Hinsicht von besonderer Bedeutung ist (Nichol et al., 1999;Xu et al., 1998): Der Verlust der Bindungsfähigkeit an Y1-Rezeptoren hätte nicht nur Einfluß auf die Regulation des Hunger- und Sättigungsgefühls, sondern auch auf die über diese Rezeptoren vermittelte erhöhte gastrische Motilität (Chen et al., 1997). Auch GLP-2, welches stimulierend auf die Darmmotilität wirkt, und die stark sekretogenen Peptidhormone VIP und PACAP werden durch DPP IV inaktiviert (Mentlein et al., 1993).

5. Psychomodulatorische Aspekte

Viele der Peptidhormone und Proteine, die als Substrate der DPP IV bekannt sind, fanden sich in den vergangenen Jahren im Zentrum psychoneuroendokriner Forschung (Myers, 1994). Angesichts der hohen Wirksamkeit mancher Substrate, wie Neuropeptid Y (NPY) oder Substanz P, muß gefolgert werden, daß der Einfluß der DPP IV auf deren biologische Wirksamkeit und die Auswirkungen veränderter DPP IV-Aktivität bei manchen Erkrankungen, insbesondere des psychosozialen Formenkreises, in den letzten Jahren unterschätzt wurde (vgl. hierzu: Tabelle 4, Seite).

6. Lösliche DPP IV: Ursprung und Funktion

DPP IV-Aktivität kann im Serum (Iwaki Egawa et al., 1998), im Urin, in der Seminalflüssigkeit (Wilson et al., 1998) und der Amnionflüssigkeit (Hildebrandt, unveröffentlichte Beobachtung) nachgewiesen werden. Der Ursprung der löslichen DPP IV im Serum muß bis heute als ungeklärt angesehen werden. Jedoch ist jedes Peptidhormon, welches Prolin an der vorletzten Aminosäurenposition trägt, potentielles Substrat der DPP IV und kann binnen Minuten im Serum metabolisiert werden. Es fällt auf, daß entzündliche und neoplastische Veränderungen in DPP IV-[Seite 25↓]reichen Geweben oftmals mit erhöhter DPP IV-Aktivität einhergehen, was auf eine mögliche Freisetzung der DPP IV im Zuge der Gewebezerstörung hinweist. Verschiedene Autoren schlugen eine Freisetzung von DPP IV von der Zellmembran durch einen aktiven Prozeß vor, ohne daß dieser bis heute belegt werden konnte (Abbott et al., 1995;Juillerat Jeanneret et al., 1997). Vergleichende Untersuchungen an DPP IV, die aus humanem Serum aufgereinigt worden war, zeigten eine weitreichende immunologische und enzymchemische Übereinstimmung mit der DPP IV der Niere, auch hinsichtlich der Fähigkeit, Adenosin-Deaminase zu binden (Iwaki Egawa et al., 1998). Untersuchungen an T-Lymphozyten des peripheren Blutes von Patienten mit Karzinomen der Mundhöhle legten die Vermutung nahe, daß DPP IV von der Oberfläche aktivierter T-Lymphozyten freigesetzt wird (Uematsu et al., 1996). In ähnlicher Weise geht bei Ratten mit Hepatomen die Abnahme der an der Hepatom-Zelloberfläche nachweisbaren DPP IV mit einer Zunahme der Serumaktivität einher (Hanski et al., 1988), wobei jedoch offenbleibt, ob ein Transfer von der Zellmembran in das Serum stattfindet oder grundsätzlich unabhängige Mechanismen dieses Phänomen bedingen. Hingegen korrelierte bei Untersuchungen an lymphoblastischen HL60-Zellen eine Abnahme der DPP IV-Expression an der Zelloberfläche nicht mit Veränderungen der Aktivität im Zellkulturüberstand, was gegen eine Abschilferung der DPP IV von der Zelloberfläche in das Serum spricht (Laouar et al., 1993).



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7. Klinische Aspekte der DPP IV

Immunprozesse, Autoimmunerkrankungen und AIDS

Bei Transplantatabstoßungen konnte ein rapider Anstieg sowohl der DPP IV-Aktivität im Serum als auch der Zahl CD26-positiver Lymphozyten beobachtet werden, die sich jeweils unter Immunsuppression normalisierten. Inhibition der DPP IV-Aktivität führte im tierexperimentellen Rahmen zu einer Verzögerung der Transplantatabstoßung (Korom et al., 1997). Bei Patienten mit Systemischem Lupus Erythematodes wurde eine erniedrigte Aktivität der DPP IV im Serum beobachtet, während die Aktivität an der Lymphozytenoberfläche nur bei Patienten mit erhöhter SLE-Krankheitsaktivität erniedrigt war (Stancikova et al., 1992). Diese Beobachtungen deckten sich weitgehend mit entsprechenden tierexperimentellen Beobachtungen zum SLE (Hagihara et al., 1989). Bei Rheumatoider Arthritis wurde in der Synovialflüssigkeit eine selektive Aktivitätsminderung der DPP IV beobachtet (Kamori et al., 1991). Die Blockierung der DPP IV-Aktivität verminderte die Krankheitsaktivität in Alkylamin- und Adjuvans-induzierter Arthritis (Tanaka et al., 1997;Tanaka et al., 1998). Plasminogen und Streptokinase binden beide an DPP IV, welche auf der Zellmembran von entzündlich veränderten Synoviozyten exprimiert wird (Gonzalez Gronow und Weber, 1998). Interessanterweise kompetiert hier Fibronektin, ein Ligand für DPP IV (Hanski et al., 1985;Piazza et al., 1989), mit Streptokinase, da beide Proteine über das Aminosäurenmotiv LTSRPA an DPP IV binden (Gonzalez Gronow und Weber, 1998). In der Tat konnte gezeigt werden, daß die Bindung von Streptokinase an DPP IV zu einem Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration und gleichzeitiger Plasminogenaktivierung führte. Somit scheint DPP IV auf verschiedene Weise, sowohl über seine enzymatische Aktivität als auch über weitere Wechselwirkungen mit anderen Proteinen, an der Pathogenese von Arthritiden beteiligt zu sein.
Im Verlauf der HIV-Infektion ist die Membranexpression des HIV envelope protein gp120/gp41-Komplexes nicht nur verantwortlich für die Vermittlung der interzellulären Membranfusion, die letztlich zur Bildung von Synzytien führt, sondern initiiert auch die Apoptose in CD4-positiven Zellen. Jacotot et al. (Jacotot et al., 1996) zeigten, daß eine zunehmende Expression von CD26 auf CD4-positiven Zellen zu einer erhöhten Apoptoserate über den gp120/gp41-Komplex führt. Offenbar wird die Signaltransduktion über CD26, die normalerweise zur T-Zell-Aktivierung führt (Fleischer, 1994), nach HIV-Infektion verändert. Allerdings zeigen Transfektionsstudien mit Wildtyp- und mutiertem CD26 ohne enzymatische Aktivität (Morimoto et al., 1994), daß die Anwesenheit der enzymatischen Aktivität die Effizienz der HIV-Infektion vermindert, während das Fehlen der enzymatischen Aktivität mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber Apoptose, offenbar über CD95 (Apo-1/Fas), korreliert. Die Gesamtzahl CD26-positiver T-Zellen mit [Seite 27↓]Gedächtnisfunktion scheint bei HIV-positiven Personen erniedrigt zu sein (Vanham et al., 1993), was tatsächlich das Ergebnis einer erhöhten Apoptoserate über den gp120/gp41-Komplex sein könnte. Interessanterweise wird die DPP IV-Aktitivität im Serum HIV-positiver Personen als normal beschrieben, was normale Umsatzraten der Substrate der DPP IV, wie RANTES und SDF-1α und dementsprechend einen protektiven Effekt gegenüber dem Eintritt des HI-Virus bedingen würde, beim derzeitigen Wissensstand jedoch rein spekulativ ist.

DPP IV bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Tierexperimentelle Untersuchungen und Befunde bei Patienten legen die Annahme nahe, daß immunologische Imbalancen in erheblichem Umfang zur Pathogenese der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beitragen. Zwei Modelle immunologischer Veränderungen wurden vorgeschlagen, welche an der Entstehung der für das jeweilige Krankheitsbild charakteristischen immunologischen Veränderungen und histopathologischen Läsionen beteiligt sind: eine Interleukin (IL) 12-vermittelte Th1-Immunantwort mit typischem Zytokinprofil (γ-Interferon (γ-IFN) und Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) einerseits, ein Interleukin (IL-)4-vermitteltes Th2-Zytokinprofil andererseits. So stützen tierexperimentelle Untersuchungen ein Modell, gemäß dem das Bild einer transmuralen Entzündung im Sinne eines M. Crohn eher mit einer Th1-Immunantwort assoziiert ist, während sich bei einem eher oberflächlichen Entzündungsmuster der Darmschleimhaut wie bei Colitis ulcerosa eine deutliche Nähe zu einer Th2-Immunantwort mit vorrangiger Produktion von IL-4 findet (Strober et al., 1998).
Sowohl das Expressionsmuster der DPP IV im Verdauungstrakt (Bai, 1993;Darmoul et al., 1994;Hansen et al., 1994) als auch die Beteiligung der DPP IV an der Fokussierung einer Immunantwort in Richtung eines Th1-Zytokinprofils (Willheim et al., 1997) lassen eine Beteiligung des Enzyms zumindest an der mit einem Th1-Zytokinprofil assoziierten Ileitis terminalis (M. Crohn) vermuten. Wir untersuchten daher, ob Veränderungen der Expression und Aktivität von CD26/DPP IV bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beobachtet werden können, die in Beziehung zur Krankheitsaktivität und auch zur jeweiligen Entität und dem mit ihr assoziierten Zytokinprofil stehen (Hildebrandt et al., 2001).
Wir untersuchten bei 110 ambulanten Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (M. Crohn: n=63, Colitis ulcerosa: n=47) die DPP IV-Aktivität im Serum, ferner die Zahl CD26- (DPP IV)-positiver Lymphozyten des peripheren Blutes sowie die CD26-Antigendichte. Zusätzlich wurde die Expression verschiedener T-Zell-Aktivierungsantigene (CD25, CD95) und kostimulatorischer Moleküle (CD28) bestimmt. Ein Teil der eingeschlossenen Patienten (n=39) konnte nach drei bis sechs Monaten ein weiteres Mal untersucht werden.
Es fand sich für beide Entitäten eine erniedrigte Serumaktivität der DPP IV bei gleichzeitig [Seite 28↓]erhöhter CD26-Antigendichte auf Lymphozyten des peripheren Blutes. Der prozentuale Anteil dieser Zellen an der Gesamtzahl zirkulierender T-Lymphozyten war nicht erhöht; allerdings wiesen CD26-positive Lymphozyten in erhöhtem Ausmaß eine Koexpression von Aktivierungsmolekülen an der Zelloberfläche auf. Die Untersuchungen zeigten ferner eine inverse Korrelation der DPP IV-Aktivität im Serum mit etablierten Indices der Krankheitsaktivität (M. Crohn: CDAI; r=-0.38, p<0,01; Colitis ulcerosa: CAI nach Rachmilewitz; r=-0,41, p<0,01). Weiterhin korrelierte die DPP IV-Aktivität invers mit den Konzentrationen zweier Akutphasenproteine, dem C-reaktiven Protein (CRP; r=-0,25; p<0,01) und dem Orosomucoid (r=-0,28; p<0,01).
Diese Beobachtungen wiesen Ähnlichkeiten mit den Ergebnissen vergleichbarer Untersuchungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sowie Parallelen zu entsprechenden tierexperimentellen Befunden (Gotoh et al., 1989;Mizokami et al., 1996;Muscat et al., 1994), ebenso zu Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes auf (Plana et al., 1991;Stancikova et al., 1992). Die erniedrigte DPP IV-Aktivität im Serum korrelierte nicht nur invers mit dem Schweregrad der Erkrankung, sondern kontrastierte mit erhöhter DPP IV-Expression und –Aktivität in Bereichen aktiver Entzündung (Walsh et al., 1993) und ebenfalls mit erhöhter Zahl CD26-positiver Lymphozyten (Mizokami et al., 1996), möglicherweise im Sinne einer funktionellen Kompartimentierung (Walsh et al., 1993).
Meine Interpretation dieses Gegensatzes zwischen lokal erhöhter, systemisch jedoch erniedrigter DPP IV-Aktivität ist die eines gegenregulatorischen Mechanismus, über den eine Eindämmung systemischer Immunantworten im Rahmen der zugrundeliegenden Erkrankung möglich wäre, da eine Aktivierung relevanter Peptidhormone (vgl. Tabelle 2, Seite 104 dieser Schrift) hin zu einer proinflammatorischen Th1-Immunantwort in geringerem Umfang erfolgen würde. Daneben könnte die Bestimmung der DPP IV-Aktivität bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, zusätzlich zu etablierten, jedoch nicht immer klinischen befriedigenden Laborparametern (Nielsen et al., 2000), diagnostische Bedeutung im Sinne einer verfeinerten Bestimmung der Krankheitsaktivität gewinnen. Eine Unterscheidung beider Entitäten, M. Crohn und Colitis ulcerosa, war jedoch anhand der DPP IV-Aktivität oder der Zahl CD26-positiver Lymphozyten nicht möglich. Somit wäre zu folgern, daß die Bestimmung der DPP IV-Aktivität und –Expression eine Differenzierung zwischen Th1- und Th2- Immunantwort nicht erlaubt, oder daß das Modell der Entstehung der beiden Krankheitsbilder auf dem Boden dieser unterschiedlichen Immunantworten durch unsere Befunde nicht gestützt wird.

Veränderungen der DPP IV-Aktivität im Serum bei Erkrankungen aus dem psychosozialen Formenkreis

Bei Patienten mit Erkrankungen des psychosozialen Formenkreises fanden sich Veränderungen [Seite 29↓]der DPP IV-Aktivität im Serum, deren Ausmaß den bei Autoimmunerkrankungen oder immunologischen Prozessen Veränderungen vergleichbar sind. Ihre Interpretation ist jedoch schwierig und stellt eine willkommene Quelle möglicher Trugschlüsse dar.
Maes und Mitarbeiter führten ausgedehnte Untersuchungen bei Patienten mit Major Depression gem. DSM-IV und mit Schizophrenie durch (Maes et al., 1991;Maes et al., 1996). Sie fanden gegenüber gesunden Probanden erniedrigte Aktivitäten der DPP IV im Serum, wobei ein Einfluß von antidepressiv oder antipsychotisch wirksamen Substanzen ausgeschlossen werden konnte (Maes et al., 1996). Die Vermutung, daß die beobachteten Veränderungen Ausdruck eines Zustandes der Immunsuppression seien (Maes et al., 1992), konnte nicht durch Veränderungen der Lymphozytenpopulationen oder der Lymphozytenfunktion untermauert werden.
Patienten mit hyporektischen Eßstörungen wiesen in unseren Untersuchungen mehrheitlich eine erhöhte DPP IV-Aktivität im Serum auf. Gleichzeitig waren die Zahlen CD26-positiver Lymphozyten im peripheren Blut erniedrigt (Hildebrandt et al., 1999). Diese Befunde sind immunologisch in mehrfacher Hinsicht interessant: Die niedrige Zahl CD26-positiver Lymphozyten ist, ähnlich wie die niedrige Konzentration von IgG-Molekülen im Serum, möglicher Ausdruck einer Immunsuppression im Zuge der Mangelernährung. Zudem fand sich eine selektive Verminderung bestimmter Fraktionen der CD26-positiven Zellen, die sich von den bei anderen Erkrankungen beobachteten Veränderungen unterschied und mit dem Erhalt der T-Zellen mit hoher CD26-Antigendichte einherging, denen Gedächtnisfunktionen im Immunsystem zugeschrieben werden (Hildebrandt et al., 2001). Hingegen war eine erhöhte DPP IV-Aktivität im Serum bisher nur im Kontext akuter Abstoßungsreaktionen bekannt. Aus immunologischer Sicht könnte sie einen Versuch darstellen, eine im Rahmen der Mangelernährung zu erwartende Immunschwäche zu kompensieren: So war postuliert worden (Tanaka et al., 1994), daß die exogene Zufuhr rekombinanter löslicher DPP IV bei bestehender Immunschwäche einen kompensatorischen und immunmprotektiven Effekt haben müßte. In Anlehnung an diese Hypothese könnte die endogene Erhöhung der DPP IV-Aktivität dem gleichen Zweck dienen; allerdings berührt dies nur eine der verschiedenen möglichen Konsequenzen erhöhter DPP IV-Aktivität.


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8. Mögliche Konsequenzen erhöhter DPP IV-Aktivität

Da Veränderungen der Aktivität der DPP IV Veränderungen des Substratumsatzes bedeuten (Xiao et al., 2000), gilt es, sich die vielfältigen Auswirkungen veränderter DPP IV-Aktivität auf die Substrate des Enzyms in verschiedenen Regelkreisen vorzustellen. Dies läßt auch die möglichen Konsequenzen der Blockierung der DPP IV-Aktivität zu therapeutischen Zielsetzungen umso deutlicher werden.
Wie ist, angesichts der vielfältigen Implikationen der DPP IV, die physiologische Bedeutung des Enzyms zu verstehen? Bei Betrachtung der Substrate der DPP IV ergibt sich auf den ersten Blick ein verwirrendes, da teilweise widersprüchliches Bild. Beispiele für funktionell entgegengesetzte Implikationen finden sich im Lipidmetabolismus, der Natriurese sowie der Modulation des Aktivierungszustands immunkompetenter Zellen.
Bei genauerer Betrachtung läßt sich jedoch ein Modell erarbeiten, in dem die DPP IV in der Summe ihrer Funktionen einen für den Organismus insgesamt abschirmenden und protektiven Effekt ausübt. Wir können annehmen, daß die enzymatische Aktivität der DPP IV zu einer verstärkten Schmerzwahrnehmung beiträgt, indem potente analgetisch wirksame µ-Opiat-Rezeptor-Antagonisten inaktiviert und gleichzeitig Substanz P als stärkster bekannter Schmerzmediator zu einer stärker wirksamen Form metabolisiert wird. In diesen Prozeß, welcher zu einer erniedrigten Reizschwelle führen könnte, ist DPP IV möglicherweise über weitere Substrate eingebunden. Eine erhöhte enzymatische Aktivität der DPP IV würde ferner einen immunprotektiven Effekt bedingen, vorrangig über eine
- Verstärkung der T-Zell-Aktivierung (Bednarczyk et al., 1991),
- inhibitorische Wirkung auf die Freisetzung immunsuppressiver Zytokine (Reinhold et al., 1997),
- Fokussierung der T-Zell-Immunantwort hin zu einem proinflammatorischen Th1-Typ des sezernierten Zytokinmusters (Willheim et al., 1997) bei
- Inaktivierung von zu einem Th2-Typ der Zytokinantwort führenden Mediatoren wie Eotaxin (Struyf et al., 1999) und IP-10 (Oravecz et al., 1997).

Die verfügbaren experimentellen und klinischen Daten legen die Vermutung nahe, daß die Wirkungen der DPP IV im Sinne eines bimodalen Effekts der DPP IV gedeutet werden kann. Auf der einen Seite ist DPP IV an einer T-Zell-Aktivierung und einem immunprotektiven Effekt beteiligt, auf der anderen Seite werden potente Chemokine, die ebenfalls eine Immunantwort aufrechterhalten oder ausweiten können, durch DPP IV inaktiviert. Dieser scheinbar widersprüchliche Effekt kann physiologische Relevanz haben, wenn die Spezifität und Effektivität einer Immunantwort erhöht und gleichzeitig eine unkontrollierte Ausweitung der Immunreaktion [Seite 31↓]verhindert werden soll: Bestimmte Immunreaktionen, die über Mechanismen wie die Antigen-abhängige T-Zell-Aktivierung über den T-Zell-Rezeptor initiiert wurden, werden über die enzymatische Aktivität der DPP IV aufrechterhalten oder verstärkt, während parallel stattfindende Prozesse oder Ausweitungen der Immunantwort eher gedämpft werden, im Sinne einer Fokussierung der Immunreaktion auf aktive Entzündungsprozesse.
Aus klinischer Perspektive verdeutlicht die bei anorektischen Patientinnen beobachtete erhöhte DPP IV-Aktivität im Serum den in diesem Modell vorgeschlagenen Effekt der DPP IV-Aktivität: ihre Erhöhung würde demnach einen Versuch darstellen, die durch Malnutrition beeinträchtigte Infektabwehr zu verstärken oder zumindest partiell aufrechtzuerhalten. Die Inaktivierung potenter insulinotroper Peptidhormone, verbunden mit einer erhöhten Glukoseaufnahme infolge der Inaktivierung des Gastrin Releasing Peptide (GIP), würde zu einer erhöhten Glukoseverfügbarkeit in der Zirkulation führen, bei gleichzeitig verminderter Verdauungstätigkeit infolge der Inaktivierung motilitätssteigernder und sektretogener Peptidhormone. Diese Betrachtung in Richtung einer eher katabolen Stoffwechsellage wird schlüssig ergänzt durch die Tatsache, daß neben den anabol wirksamen insulinotropen Peptiden auch Growth Hormone Releasing Factor und weitere Mitogene durch DPP IV inaktiviert werden. Bezogen auf das klinische Beispiel der Anorexia nervosa macht die schwere Unterernährung im Zuge der Erkrankung - zumindest für eine Zeit der Änderung des Grundumsatzes eines Organismus (Hildebrandt et al., 2001) – eine eher katabole Stoffwechsellage erforderlich, was die Inaktivierung anaboler bioaktiver Peptide mit einschließt (Bongers et al., 1992;Boulanger et al., 1992;Campbell et al., 1994). Die erhöhte Schmerzwahrnehmung und vermehrte Glukoseverfügbarkeit runden das Modell der DPP IV als Teil eines protektiven Schutzmechanismus ab. Im Kern führt diese Betrachtungsweise zu einem Modell, in welchem DPP IV Teil einer physiologischen Alarmreaktion des Organismus ist.


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9.  DPP IV-Inhibition in einem Modell für stressimmunologische Interaktionen

Inhibitoren der enzymatischen Aktivität der DPP IV wirken in teils reversibler, teils irreversibler Weise durch Blockierung des katalytischen Zentrums. Eine Vielzahl chemischer Substanzen kann diese inhibitorische Wirkung ausüben (Augustyns et al., 1999), wobei die Reversibilität der Inhibition für die Anwendung am Menschen allgemein als obligat betrachtet wird. Die Bedeutung der DPP IV für den Glukosemetabolismus führte zu dem therapeutischen Konzept der DPP IV-Inhibition in der Behandlung des Typ II-Diabetes. Die beeindruckende Fähigkeit der DPP IV-Inhibitoren, sowohl im Tiermodell als auch bei ansonsten nahezu therapierefraktären Patienten eine Normoglykämie zu erzielen, stellt in der Tat einen neuartigen Therapieansatz dar, der mittlerweile zur Entwicklung und klinischen Prüfung verschiedener Substanzen geführt hat und, angesichts der Prävalenz des Typ II-Diabetes, auch seitens der pharmazeutischen Industrie mit Interesse verfolgt wird.
Bei Betrachtung der vielfältigen Funktionen der DPP IV stellt sich jedoch die Frage, ob nicht über die Erzielung einer Normoglykämie hinaus weitere Effekte der DPP IV-Inhibition, vor allem in immunologischer Hinsicht, zu erwarten wären, was das therapeutische Spektrum dieser Substanzen erweitern, jedoch auch kritisch einschränken könnte. Dieser Frage sind wir in einem Tiermodell nachgegangen, welches im folgenden Abschnitt dargestellt werden soll: Stressinduzierte Aborte der Maus (Hildebrandt et al., 2001).
Das mütterliche Immunsystem trägt zu Erfolg oder Mißerfolg der Schwangerschaft sowohl bei der Maus als auch beim Menschen bei (Arck et al., 1999). Das derzeit akzeptierte Modell der immunologischen Kontrolle über die Schwangerschaft besagt, daß im Falle einer gelungenen Schwangerschaft eher protektive Entzündungsmediatoren in der Decidua vorrangig produziert werden, die als T-Helfer2/T-Helfer3-Immunantwort zusammengefaßt werden (Interleukin-4 und –10, ferner Transforming Growth Factor (TGF)-β2; (Arck et al., 1995;Krishnan et al., 1996;Lin et al., 1993). Im Falle einer Abstoßung herrscht hingegen eine Produktion entzündungsfördernder Mediatoren wie den Zytokinen Interferon-γ und TNF-α vor, welche als T-Helfer-1-Typ der Zytokinantwort bezeichnet wird. Unter den Bedingungen, die einen derartigen Wechsel von einem schwangerschaftsprotektiven Th2/Th3-Zytokinprofil hin zu einer abortogenen Th1-Zytokinantwort führen, verdient aus psychoimmunologischer Sicht die Belastung mit einem externen Stressor (Ultraschallquelle, (Arck et al., 1995)) besonderes Interesse. Dieser Abstoßungsprozeß schließt eine Substanz P-vermittelte Mastzell- und Makrophagen-Aktivierung mit ein (Markert et al., 1997). Das Konzept der Zytokinmuster, welche den Erfog oder das Scheitern der Schwangerschaft bestimmen, führt zu der bis heute ungeklärten Frage, über welches „Relais“ der Wechsel von einem schwangerschaftsprotektiven hin zu einem abortogenen Zytokinprofil vermittelt wird.
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Weibliche CBA/J-Mäuse und männliche DBA/2 Mäuse wurden über Nacht verpaart. Untergruppen von mindestens zehn schwangeren Mäusen erhielten ab Tag 5,5 der Schwangerschaft intraperitoneale Injektionen von Ile-Thiazolidid, einem reversiblen DPP IV-Inhibitor (20 µmol/kg/d). Kontrollgruppen wurde das unwirksame Stereoisomer des Inhibitors in gleicher Menge injiziert. Die Hälfte der Tiere, denen der Inhibitor bzw. das unwirksame Stereoisomer injiziert worden war, wurden am Tag 5,5 der Schwangerschaft einem exogenen Stressor (Ultraschallquelle) für 24 h ausgesetzt. Alle Tiere wurden am Tag 13,5 der Schwangerschaft getötet. Die Zahl der Implantationen in der Gebärmutter wurde ebenso wie die Zahl der Resorptionsstellen (=Aborte) dokumentiert.
Die Lymphozyten der Milz und der Dezidua wurden über einen Dichtegradienten isoliert und durchflußzytometrisch untersucht. Hier wurde die Expression von Oberflächenantigenen und die intrazelluläre Produktion von Zytokinen (Interleukin-10, γ-Interferon) quantifiziert.

Abbildung 3: Schematische Darstellung der Untersuchungen zur DPP IV bei stressinduzierten Aborten der Maus

Unter den gestressten Tieren wurde ein erwarteter Anstieg der Abortrate beobachtet (37,2% vs. 10,5% bei nicht gestressten Kontrolltieren; p<0,01). Der Effekt des Stressors wurde unter der Gabe des DPP IV-Inhibitors komplett unterdrückt (14,5% bei nicht gestressten Tieren mit dem Inhibitor, 13,6% bei gestressten Tieren mit dem Inhibitor). Hinsichtlich der Zahl der Implantationen fanden sich zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Abbildung 1 (Seite 99 dieser Schrift) stellt den prozentualen Anteil der Aborte an den Implantationen je [Seite 34↓]Gruppe dar.
Der prozentuale Anteil CD2-/CD26-positiver Zellen in der Milz unterschied sich nicht zwischen den vier untersuchten Gruppen. Die IL-10- und die γ-Interferon-produzierenden Zellen fanden sich ausschließlich unter den CD26-positiven Zellen. Keine signifikanten Unterschiede fanden sich zwischen den Gruppen hinsichtlich der Zahl IL-10-produzierender Zellen der Milz. Die Zahl der Interferon-γ-produzierenden Zellen war nur in der Gruppe der gestressten Tiere ohne den DPP IV-Inhibitor erhöht, nicht jedoch bei Applikation des DPP IV-Inhibitors.
Unter den dezidualen Lymphozyten war der prozentuale Anteil der CD2-positiven Zellen (T-Lymphozyten gesamt) der vier untersuchten Gruppen gleich. Der Anteil CD26/DPP IV-positiver Zellen stieg jedoch unter Stressexposition an (67% vs 43% bei nicht gestressten Tieren, p<0,05; vgl. Abb. 3, Seite 100 der vorliegenden Schrift). Bei den Tieren mit Stressexposition ohne DPP IV-Inhibitor wurden unter den dezidualen Lymphozyten mehr γ-Interferon-produzierende Zellen gefunden. Unter Gabe des DPP IV-Inhibitors hingegen lag der Anteil γ-Interferon-produzierender Zellen auf dem Niveau nicht gestresster Tiere. Der Anteil IL-10-produzierender Zellen war in beiden Gruppen gestresster Tiere deutlich vermindert, ohne daß Unterschiede nach Gabe des Inhibitors erkennbar waren. Wiederum waren die IL-10- oder γ-Interferon-produzierenden Zellen ausschließlich unter der CD26-positiven Fraktion zu finden.
Bemerkenswert war, daß eine einmalige Injektion des DPP IV-Inhibitors unmittelbar vor der Stressexposition, d.h. Tag 5,5 der Schwangerschaft, genügte, um nicht nur die gleichen immunologischen Veränderungen hervorzurufen wie die tägliche Applikation gleicher Mengen des Inhibitors von Tag 5,5 bis Tag 13,5 der Schwangerschaft. Mehr noch, die einmalige Injektion am Tag 5,5 der Schwangerschaft reichte aus, um den zu erwartenden Anstieg der Abortrate unter Stress komplett zu unterbinden (13,9% (Tag 5,5) und 10,2% (Tage 5,5 bis 13,5) vs. 36,4% (Stress und unwirksames Stereoisomer), p<0.01).
Das in unserem Labor verwendete Modell stressinduzierter Aborte der Maus bietet, neben dem reproduktionsbiologisch interessanten Aspekt, einen durch Beginn der Schwangerschaft und Zahl der beobachteten Aborte klar definierten Rahmen zur Untersuchung (psycho-) immunologischer Fragestellungen. Wir konnten demonstrieren, daß die Inhibition der enzymatischen Aktivität der DPP IV zu einer Verhinderung eines stressinduzierten Anstiegs der Abortrate im beschriebenen Modell führt. Die Untersuchungen zeigten, daß dies mit einem Ausbleiben der unter Stress beobachteten erhöhten Produktion von γ—Interferon lokal, d.h. in der Decidua, einhergeht. γ—Interferon ist für seine entscheidende Bedeutung bei der Vermittlung der stressinduzierten Aborte bekannt.
Über die beobachtete Veränderung der lokalen γ-Interferon-Produktion hinaus versuchten wir, die Bedeutung von CD26/DPP IV für Mechanismen der Zell-Zell-Interaktion und der T-Zell-Stimulation zu untersuchen, die für die beobachtete Blockierung der stressinduzierten Aborte [Seite 35↓]relevant sein könnten. In vitro-Daten und In vivo-Daten belegten eine Beeinflussung des Antigenpaars CD28 und CTLA-4 durch DPP IV bzw. durch Inhibition der DPP IV- Aktivität. Diese Antigene sind als entscheidende kostimulatorische Moleküle im Rahmen der T-Zell-Aktivierung bekannt. Die erhobenen Befunde erlauben nicht nur ein besseres Verständnis der immunologischen Bedeutung der DPP IV-Aktivität, sondern führen auch möglicherweise zu weiteren Optionen der therapeutischen Nutzung von DPP IV-Inhibitoren. Ein Patent auf die Verwendung von DPP IV-Inhibitoren für eine derartige Modulation T-Zell-vermittelter Immunantworten wurde von uns angemeldet.

Wie in den vorigen Abschnitten ausgeführt, scheint DPP IV zur Entwicklung einer Zytokinantwort vom Th1-Typ beizutragen, indem sie die Produktion der zugehörigen Zytokine, insbesondere die von γ-Interferon, verstärkt, und zugleich die Entwicklung einer Typ2-Zytokinantwort unterdrückt (De Meester et al., 1999;von Bonin et al., 1998). In verschiedenen Studien konnte die Bedeutung der DPP IV bei der Th1-/Th2-Modulation In vitro belegt werden (Reinhold et al., 1997;Reinhold et al., 1997).
Der von uns verwendete Inhibitor, Ile-Thiazolidid, supprimiert die Expression von γ-IFN, IL-12 und IL-10 auf transkriptionaler Ebene, während die Expression von TGF-β1 gefördert wird (Arndt et al., 2000;Reinhold et al., 1997). Dieser reversible Inhibitor ist mit dem Ziel des Einsatzes beim Menschen entwickelt worden und stellt einen der aussichtsreichsten Kandidaten für die oben geschilderte Therapie des Typ II-Diabetes dar (Pauly et al., 1996;Pederson et al., 1998). Der Mechanismus, über welchen DPP IV-Inhibitoren auf die Zytokinproduktion Einfluß nehmen, wird nur unzureichend verstanden. Zumindest ist bekannt, daß die Inhibition der DPP IV-Aktivität frühe Phosphorylierungsschritte in der T-Zell-Aktivierung wie die Hyperphosphorylierung von p56lck dosisabhängig und reversibel unterdrückt (Kähne et al., 1995). Da DPP IV/CD26 mit dem Antigen CD45 an der Oberfläche von T-Lymphozyten assoziiert zu sein scheint (De Meester et al., 1999), welches wiederum die Phosphorylierung von p56lck reguliert (Xu und Chong, 1995), ist es wahrscheinlich, daß der skizzierte Weg der intrazellulären Signalübertragung zu den Effektorwegen der DPP IV bzw. der Inhibitoren der DPP IV-Aktivität gezählt werden muß.
Studien an Ratten, denen inkompatible Herzen transplantiert worden waren, hatten zuvor gezeigt, daß eine irreversible Inhibition der DPP IV-Aktivität zu einem verlängerten Transplantatüberleben führte (Korom et al., 1997). Vermutlich waren in jenen Studien ähnliche Effektormechanismen wie die hier skizzierten an dem verlängerten Transplantatüberleben beteiligt.
Die vermehrte Produktion von γ-Interferon in den dezidualen Lymphozyten als Folge der Stressexposition, die nach bisheriger Datenlage für den Anstieg der Abortrate verantwortlich ist (Chaouat et al., 1990;Clark et al., 1998), ist offenbar sensitiv gegenüber Inhibitoren der DPP IV-[Seite 36↓]Aktivität. Über den lokalen Aspekt hinaus scheint die Inhibition der DPP IV-Aktivität jedoch auch systemisch die Zytokinproduktion zu beeinflussen, wenn auch die Daten in unserer Studie nur grenzwertig Signifikanzniveau erreichten. Weitere Effektormechanismen der DPP IV müssen in Betracht gezogen werden, auch was eine mögliche systemische Wirkung der DPP IV-Inhibitoren betrifft. Insbesondere muß Substanz P hier erwähnt werden, welche nicht nur ein potenter Mediator stress-induzierter Aborte im hier vorgestellten Modell ist (Arck et al., 1995), sondern auch durch DPP IV moduliert, d.h. aktiviert wird (Nausch et al., 1990).

Die Charakterisierung der DPP IV als „Schutzengel“(Hildebrandt et al., 2000) angesichts der Vielfalt ihrer möglichen Funktionen in Regulationsmechanismen der Immunfunktion, der Hunger-Sättigungsregulation, der Stoffwechsellage, der Zelladhäsion und der Modulation bioaktiver Peptidhormone, mag befremdend klingen. Sie soll jedoch auf das hier skizzierte Modell verweisen, in welchem die DPP IV ein zentrales Element einer physiologischen Alarmreaktion des Organismus darstellt. Von diesem Modell ausgehend, müssen Bemühungen, DPP IV-Inhibitoren therapeutisch, zum Beispiel zur Behandlung des Typ II-Diabetes (Deacon et al., 1998;Holst und Deacon, 1998) einzusetzen, zum jetzigen Zeitpunkt kritisch hinterfragt werden. Bis heute ist kein Krankheitsbild des Menschen mit dem Fehlen der DPP IV im Sine eines genetischen Defektes assoziiert worden, wenn auch derartige Krankheitsbilder durchaus vorstellbar wären, unter Umständen aber mit einem letalen Phänotyp verbunden sind. Angesichts der evolutiv hochkonservierten Struktur der DPP IV könnte ein Defekt dieses „Schutzengels“ in der Tat einen nicht wieder gutzumachenden Verlust darstellen.


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14.10.2004