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IV  Zur Rolle des Modells in der klinischen Forschung

1. Modelle in der klinischen Forschung

Modelle helfen, die Welt besser zu verstehen und Konsequenzen für ein bestmögliches Handeln zu ziehen. Auf der Basis von Modellen werden Experimente und klinische Studien entwickelt, deren Ergebnisse zu einem besseren Verständnis des jeweiligen physiologischen oder pathophysiologischen Prozesses beitragen sollen. Auf dem Boden dieses Prozesses steter Verbesserung, dem das Modell einer Erkrankung oder eines physiologischen Vorgangs unterworfen ist, fußen wiederum neue Konzepte therapeutischer Intervention. Die Symptome sowie das pathophysiologische Modell der zu behandelnden Erkrankung bestimmen den Rahmen, innerhalb dessen eine therapeutische Intervention denkbar ist. Je befriedigender das für die Erkrankung entwickelte Modell ist, desto eher läßt die Intervention einen Nutzen für den Patienten erwarten und desto genauer lassen sich die zu erwartenden Effekte der Intervention abschätzen. Ist der Schweregrad einer Erkrankung hoch, sind wir auch bereit, ein Modell für eine therapeutische Intervention zu akzeptieren, das unter anderen Umständen aufgrund der zu erwartenden (oder im Rahmen der zugrundeliegenden Modelle möglichen) Kollateralwirkungen nicht als befriedigend betrachtet werden könnte. Gleichzeitig können andere Modelle helfen, unerwünschte Begleiteffekte beherrschbar zu machen.
Im Rahmen einer neoplastischen Erkrankung hat die Überlegung, ein zytostatisch wirksames Medikament trotz der bekannten oder zu erwartenden Effekte auf andere Organsysteme einzusetzen, durchaus eine mögliche Berechtigung, da die Schwere der Erkrankung und der therapeutische Nutzen des zytotoxischen Effektes die Wirkung auch auf andere Organe in den Hintergrund treten lassen. Gleichzeitig ist evident, daß im Rahmen einer weniger schweren Erkrankung dieses therapeutische Modell weitaus weniger befriedigend sein könnte.
In einem fortgeschrittenen Stadium einer neoplastischen Erkrankung, beispielsweise eines Keimzelltumors, kann eine Dosiserhöhung eines Zytostatikums erwogen werden, die aufgrund ihrer Nebenwirkungen in einem früheren Stadium nicht akzeptabel wäre. Voraussetzung ist, daß wir andere Modelle, zum Beispiel das Modell der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle, therapeutisch nutzen können, um zu erwartende Effekte der höheren Dosis zu kompensieren. Auch hier muß gelten, daß der zu erwartende Nutzen einer solchen Verschärfung der Therapie dieses neue therapeutische Konzept rechtfertigt. Das Hinzutreten neuer Informationen kann jedoch auch den Wert bzw. die Qualität eines Modells verringern. Wird also im Fall der Hochdosistherapie festgestellt, daß ein neuer, unabhängiger und prognostisch relevanter Faktor bei einzelnen Patienten das Ausbleiben des erwünschten therapeutischen Nutzens prognostiziert, muß überlegt werden, ob eine therapeutische Intervention im Rahmen des [Seite 38↓]bestehenden Modells gerechtfertigt ist.
Die Detektion residualer Tumorzellen wird im Allgemeinen als möglicher Ausdruck hämatogener Metastasierung gedeutet: Tumorzellen verlassen den Primärtumor über die Blutbahn und siedeln sich an peripher gelegenen Orten an, sei es, um im Knochenmark in einem Zustand der Ruhe (G0-Phase) zu verharren und später, nach Wiedereintritt in den Zellzyklus, Ausgangspunkt eines Rezidivs zu werden; sei es, um andere Organe zu besiedeln und frühzeitig Makrometastasen zu bilden. Eine hämatogene Aussaat kann bei einer Vielzahl neoplastischer Erkrankungen angenommen werden, nicht nur, wenn der einzig vorstellbare Weg zum Ort der Metastasierung über die Blutbahn führt, sondern auch, weil wir Zellen im Blut nachweisen können, die charakteristische Eigenschaften der malignen Erkrankung tragen. Der Nachweis dieser Zellen korreliert offenbar in verschiedenen Erkrankungen mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf, und deren Verschwinden unter Therapie läßt bei manchen Erkrankungen ein günstigeres ereignisfreies Überleben erhoffen. Daneben kann die Aufreinigung von Stammzellasservaten zu einer Verminderung der Tumorzellzahl führen, was bei einigen malignen Erkrankungen des hämatopoetischen Systems mit einem günstigeren Verlauf nach Hochdosistherapie korreliert.
Eine beträchtliche Zahl von Argumenten stützt also das Konzept der klinischen Relevanz kontaminierender Tumorzellen im peripheren Blut für den Verlauf und die Therapie neoplastischer Erkrankungen. Der endgültige Beweis für eine alleinige Bedeutung kontaminierender Tumorzellen für ein Rezidiv steht aus. Dennoch erscheint es aufgrund der jetzigen Datenlage gerechtfertigt, die vormals experimentellen Methoden zur Tumorzellentfernung im klinischen Maßstab zu nutzen, in der Hoffnung, den Patienten mit Tumorzellen, die das zu transplantierende Asservat kontaminierten, nicht zu gefährden. Wie verhalten wir uns aber, wenn, wie bei den Keimzelltumoren gezeigt, der Nachweis atypischer Zellen oder tumorspezifischer RNA-Sequenzen im Blut ein für den Patienten ungünstiges Ergebnis einer geplanten aggressiven Therapie signalisiert und die Erfahrung mit der Erkrankung zeigt, daß diese kontaminierenden Tumorzellen wahrscheinlich nicht kausal bedeutsam sind, eine Aufreinigung des Stammzellasservates also die ungünstige Prognose vermutlich nicht verbessern würde? In diesem Fall müßte der vorzeitige Abbruch einer mit viel Hoffnung seitens des Patienten besetzten, wissenschaftlich prestigeträchtigen und nicht zuletzt kostenintensiven Therapie erwogen werden.

Bei anderen Erkrankungen kann die Vielfalt und Komplexität pathophysiologischer Modelle zu einer Konkurrenz zahlreicher therapeutischer Konzepte führen. Ein multimodaler therapeutischer Ansatz, der verschiedene pathophysiologische Konzepte in sich vereint, kann auch erheblich bessere Behandlungsresultate im Sinne additiver Effekte oder eines Synergismus bedingen. Voraussetzung muß auch hier sein, daß das zugrundeliegende therapeutische Modell eine hohe [Seite 39↓]Kompatibilität mit dem pathophysiologischen Modell der Erkrankung einerseits sowie mit weiteren physiologischen oder pathophysiologischen Modellen andererseits aufweist. Mangelnde Kompatibilität mit anderen Modellen ist ein Indiz für potentiell bedrohliche Nebeneffekte der geplanten Therapie.
Wenn neue wissenschaftliche Aussagen auf bisher unbekannte Beziehungen der betreffenden Therapie zu anderen Modellen hinweisen, ist es geboten, zu prüfen, ob das ursprüngliche Modell eine therapeutische Nutzung im bisher intendierten Rahmen weiterhin zuläßt. Wenn beispielsweise ein neuartiger Ansatz zur Therapie des Typ II-Diabetes im Rahmen anderer Experimente einen potenten immunsuppressiven Effekt zeigt, muß überlegt werden, ob eine zwar antidiabetisch wirksame, aber auch immunsuppressive Therapie Patienten, die ohnehin als immunsupprimiert betrachtet werden müssen, nicht eher schaden als nützen könnte. Im Falle der Inhibitoren der DPP IV-Aktivität, auf welche ich mich hier beziehe, verweist das Modell, das wir vorgeschlagen haben, eher auf den Grad der Unkenntnis, der im Bereich der Peptidmodulation und Peptidwirkung zum jetzigen Zeitpunkt besteht. Angesichts der erheblichen Konkurrenz mit anderen, bewährten therapeutischen Optionen für eine nicht unmittelbar lebensbedrohliche Erkrankung muß eine therapeutische Nutzung des Konzeptes der Inhibition der DPP IV beim derzeitigen Wissensstand kritisch hinterfragt werden.
Diese Betrachtungen schließen nicht aus, daß in einem anderen Umfeld, d.h. bei einer anderen Erkrankung, der Einsatz von Inhibitoren der DPP IV-Aktivität eher diskutiert werden könnte. Voraussetzung wäre zum einen, daß das pathophysiologische Modell der Erkrankung und das therapeutische Konzept der DPP IV-Inhibition weitgehend kompatibel sind und ferner mit einem Modell in Übereinstimmung stehen, das der biologischen Bedeutung der DPP IV am nächsten kommt. Zum anderen müßte die Indikation angesichts des derzeitigen Kenntnisstands auf eine kleinere Patientenpopulation begrenzt werden und sollte sich nicht auf eine Erkrankung beziehen, welche Dimensionen einer Volksseuche besitzt: Das Auftreten möglicher Kollateraleffekte der DPP IV-Inhibitoren wäre besser überschaubar. Die Schwere der Erkrankung und eine geringe Konkurrenz therapeutischer Konzepte müßten ebenfalls als Voraussetzungen dienen, um den Einsatz der Inhibitoren beim jetzigen Kenntnisstand ihrer möglichen vielfachen Effekte zu rechtfertigen. Erkrankungen, die hier einen Nutzen der DPP IV-Inhibitoren erwarten lassen könnten, sind Autoimmunerkrankungen oder chronisch-entzündliche Erkrankungen; auch Graft versus Host-Reaktionen und andere Zustände gestörter Immuntoleranz erscheinen als Indikationen plausibel, zumindest eher als Typ II-Diabetes.


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2.  Philosophischer Exkurs:Entscheidungsprozesse und Lebenswelten

Im folgenden Abschnitt soll ein Exkurs in die Wissenschaftstheorie eingeschoben werden, da sich aus der Lektüre der Arbeiten zweier Philosophen Anknüpfungspunkte zu der vorliegenden Habilitationsschrift fanden, die ich für einen Erklärungsversuch wissenschaftlicher Entscheidungsprozesse nutzen möchte. Dieser Einschub ist nicht als Beleg für vermeintliche Fachkompetenz in einem mir fremden Feld zu verstehen, sondern als Bereicherung der Auseinandersetzung über therapeutische Modelle und wissenschaftliche Entscheidungsprozesse aus einem anderen Blickwinkel gedacht; es liegt mir fern, den Eindruck wissenschaftsphilosophischer Expertise entstehen zu lassen. Zum einen handelt es sich um den Begriff der Lebenswelt, der in der Wissenschaftsphänomenologie Edmund Husserls auftaucht, zum anderen und auf Husserl aufbauend um die Theorie kommunikativen Handelns bei Jürgen Habermas.

Die 1936 erschienene „Krisis“-Abhandlung Edmund Husserls markiert, wie in der Einleitung zu der von E. Ströker herausgegebenen Ausgabe des Werkes (Husserl, 1996) ausgeführt, einen Wendepunkt, in dem Husserl schließlich zur Geschichte und der Lebenswelt des Menschen gefunden habe. Die hier gemeinte Krise sei die Krise der Philosophie als Krise dessen, „was Wissenschaftlichkeit überhaupt dem menschlichen Dasein bedeutet hatte und bedeuten kann“, ((Husserl, 1996), S. 4). Wenn die Krisis-Schrift auch den Untertitel „Einleitung in die transzendentale Phänomenologie“ trägt, verstand Husserl sie offenbar als „eine relativ in sich geschlossene Vorbesinnung, eine erste Selbstverständigung, Selbstberatung“ über eine neuartige „in unserer philosophischen Gesamtlage notwendig gewordene Zielstellung und Methode der Philosophie“(Husserl, 1996).

Der Begriff der „Lebenswelt“ taucht in der „Krisis“-Schrift erstmals auf und führte, wie E. Ströker formuliert, zu einer allzu voreiligen Vereinnahmung Husserls für mancherlei spätere anders gelagerte Problematik, der Husserl kaum mehr als den griffigen Terminus der „Lebenswelt“ geliefert habe ((Husserl, 1996), S. XI der Einleitung). In kaum zu übertreffender Weise beschreibt er jedoch die Rahmenbedingungen wissenschaftlicher Entscheidungen, welche maßgeblich den wissenschaftlichen Entscheidungsprozeß begründen. Insbesondere weist der Terminus der „Lebenswelt“, über den wissenschaftlichen Bereich hinaus, auf die individuell unterschiedlichen Lebensbedingungen und Erfahrungshorizonte hin, die in ihrer Subjektivität und dem Grad ihrer Beeinflußbarkeit durch äußere Faktoren weder einer Normierung noch reiner Rationalität unterworfen werden können. Es ist diese Lebenswelt, die das Interesse für eine bestimmte wissenschaftliche Thematik, beispielsweise die Bedeutung des Enzyms DPP IV, ebenso [Seite 41↓]determiniert wie die Sichtweise auf dieses Enzym, in diesem Fall als „Schutzengel“ im Zentrum einer Alarmreaktion des Organismus (Hildebrandt et al., 2000). Einem anderen mag vor dem Hintergrund der ihm eigenen Lebens- und Erfahrungswelt diese Sichtweise eher fremd oder ähnlich vertraut erscheinen.
Habermas greift den Terminus der Lebenswelt auf, um ihn als Komplementärbegriff zum kommunikativen Handeln einzuführen (Habermas, 1981). Aus meiner Sicht stellt er in ähnlicher Weise einen Komplementärbegriff zum wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn dar. Ähnlich wie für das kommunikative Handeln kann der Prozeß wissenschaftlicher Erkenntnis als ein „kooperativer Deutungsprozeß“ beschrieben werden, in dem sich die Teilnehmer auf etwas in der objektiven, der sozialen und der subjektiven Welt zugleich beziehen, auch wenn sie in ihren Äußerungen nur eine der drei Ebenen, so zum Beispiel Aspekte vermeintlicher Rationalität und Objektivität, thematisch hervorheben. Das Bezugssystem dieser drei Welten bildet den Interpretationsrahmen, innerhalb dessen die Teilnehmer „gemeinsame Definitionen ihrer Handlungssituation erarbeiten. Sie nehmen nicht geradehin auf etwas in einer Welt Bezug, sondern relativieren ihre Äußerung an der Möglichkeit, daß deren Geltung von einem anderen Aktor bestritten wird“((Habermas, 1981), S. 184). Die Arbeit in einem Labor oder der wissenschaftliche Diskurs auf einem Kongreß wird so zu einem durch Themen herausgehobenen, durch Handlungsziele und –pläne artikulierten Ausschnitt aus „lebensweltlichen Verweisungszusammenhängen“: Die individuelle Lebenswelt, der die Teilnehmer an diesem Ausschnitt wissenschaftlichen Erkenntnisgewinns angehören, bildet den Hintergrund, in dem bestimmte Sachverhalte „im Modus einer lebensweltlichen Selbstverständlichkeit“ gegeben sind, aber in Form eines „konsentierten und zugleich problematisierbaren Wissens mobilisiert“ werden, wenn sie im Sinne eines Verweisungszusammenhangs für die jeweilige Situation relevant werden. Diese Selbstverständlichkeit schließt die teils bewußten, teils unbewußten Faktoren ein, die, durch die Lebens- und Erfahrungswelt bestimmt, mich an der jeweiligen wissenschaftlichen Handlungssituation in einer mir eigenen und im Kontext der jeweiligen Situation spezifischen Weise teilnehmen lassen.

3. Wissenschaftliche Entscheidungen in der klinischen Forschung

Wie bereits in der Einleitung ausgeführt, können verschiedenste Faktoren, die der individuellen Lebenswelt des Wissenschaftlers entstammen und sein Urteil beeinflussen, genannt werden. Viele von ihnen sind im Moment der Entscheidung unbewußt und haben das grundsätzliche Vorgehen jedes Individuums bei Entscheidungsprozessen beeinflußt. Sie sind, über den Aspekt der wissenschaftlichen Tätigkeit hinaus, abhängig von den subjektiven Bedingungen einer individuell unterschiedlich geformten Erfahrungs- und Lebenswelt, welche das Spektrum der [Seite 42↓]Entscheidungsmöglichkeiten des Wissenschaftlers ebenso wie seine Motivation zur Forschung und die Präferenz bestimmter Modelle bestimmen.
Die Nutzung gewonnener Erkenntnis trägt nicht nur zu weiterem Erkenntnisgewinn und auch methodisch zur Gestaltung neuer Experimente bei; als Technologie führt sie in den Bereich der technisch-industriellen Umsetzung und der dort relevanten Einflussfaktoren, zu denen unter anderem finanzielle Interessen zählen. Diese vermögen angesichts des großen Marktes für pharmazeutische und medizintechnische Produkte sowie des Gewinnpotentials der diese Welt begleitenden Zivilisationserkrankungen das wissenschaftliche Urteil zu beeinflussen. Das mit der Publikation gewonnener Daten verbundene Prestige kann für den Wissenschaftler selbst von beträchtlichem Nutzen sein, was, so muß vermutet werden, in die Attraktivität eines bestimmten Modells mit einmündet.
Die von Habermas skizzierten Strukturen kommunikativen Handelns (vgl. Seite 47) können, über den Aspekt der Komplementarität zum Begriff der Lebenswelt hinaus, dazu beitragen, den Prozeß klinischer Forschung besser zu strukturieren und auf seine Intentionalität hin zu definieren. Nach Habermas bezieht sich kommunikatives Handeln auf die Ebenen der objektiven, der sozialen und der subjektiven Welt. Wenn wir die klinische Forschung ebenfalls auf diese Ebenen beziehen, läßt sich der Prozeß wissenschaftlichen Erkenntnisgewinns vielleicht wie folgt verstehen: Die objektive Ebene kann mit dem Begriff der Sach- oder Detailkenntnis beschrieben werden. Die soziale Ebene schließt das Konkurrieren verschiedener Modelle genauso ein wie konkurrierende Interessen der am Prozeß der klinischen Forschung und therapeutischen Umsetzung Beteiligten wie wissenschaftliche Fachgesellschaften, pharmazeutische Industrie und die Krankenkassen, für die die Akzeptanz eines therapeutischen Konzeptes die Frage nach der Übernahme der entstehenden Kosten aufwirft. Der subjektiven Ebene sind persönliche Motive des einzelnen wissenschaftlich Tätigen, seine „Lebenswelt“, zuzuordnen. Wenn auch die in der klinischen Forschung Tätigen in ihren Äußerungen nur eine der drei Ebenen thematisch hervorheben, bezieht sich der „kooperative Deutungsprozeß“ Habermas zufolge immer auf alle drei genannten Ebenen zugleich.
Um jedoch den ersten Satz der vorliegenden Habilitationsschrift nochmals aufzugreifen, ist klinische Forschung patientengerichtet. Diese Intentionalität klinischer Forschung muß sich ebenfalls auf diese drei Ebenen in ihrer Gesamtheit beziehen. Im Interesse des Patienten müssen dann folgende Elemente der drei Ebenen besondere Bedeutung haben:


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14.10.2004