Aus der Abteilung für Hämatologie und Onkologie

Humboldt-Universität zu Berlin,
Charité, Campus Virchow-Klinikum
(Direktor: Prof. Dr. med. D. Huhn)

PATHOPHYSIOLOGIE UND THERAPEUTISCHE BEEINFLUSSUNG
VON HÄMOSTASESTÖRUNGEN BEI DER ORTHOTOPEN
LEBERTRANSPLANTATION

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Venia Legendi

für das Fach experimentelle Hämostaseologie

vorgelegt von
Dr. med. Gabriele Himmelreich

Präsident:Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. J. W. Dudenhausen

Tag der letzten Prüfung:3. April 2001

Gutachter:
1. Prof. Dr. A. Eucke
2. Frau Prof. Dr. U. Frick

Die Untersuchungen am Gaubius Institut, Leiden, Niederlande, wurden mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Bonn, durchgeführt.

Inhaltsverzeichnis

• 1.  Einleitung
  • 1.1. Zusammenfassende Einleitung
  • 1.2. Physiologie und hepatische Beeinflussung der Hämostase
    • 1.2.1. Gerinnungssystem (Abbildung 1)
    • 1.2.2. Fibrinolytisches System (Abb.2) (123)
    • 1.2.3. Leukozytäre Proteasen, Zytokine und lösliche Adhäsionsmoleküle
    • 1.2.4.  Thrombozyten und Gefäßwand
  • 1.3. Hämostasestörungen bei Lebererkrankungen
  • 1.4. Hämostasestörungen bei orthotoper Lebertransplantation
  • 1.5. Fibrinolyseinhibitoren bei Lebererkrankungen und orthotoper Lebertransplantation
• 2.  Ziel der Arbeit
• 3.  Allgemeiner Material- und MethodenTeil
  • 3.1. Patienten, operative Bedingungen
  • 3.2. Probenentnahme (Abb. 3)
  • 3.3. Bestimmung der Laborparameter
    • 3.3.1. Fibrinolyseparameter
    • 3.3.2. Gerinnungsparameter
    • 3.3.3. Thrombozytenzahl und Thrombozytenfunktionsmessung (Abb.5)
    • 3.3.4. Leukozytäre Proteasen, Zytokine und lösliche Adhäsionsmoleküle
    • 3.3.5. sThrombomodulin
    • 3.3.6. Aprotinin
  • 3.4. Statistische Auswertungen
• 4. UNTERSUCHUNGEN zur pathophysiologie der hämostasestörungen bei orthotoper Lebertransplantation
  • 4.1.  Ergebnisse der Fibrinolyseparameter
  • 4.2. Diskussion der Fibrinolyseparameter
  • 4.3. Ergebnisse der Gerinnungsparameter
  • 4.4. Diskussion der Gerinnungsparameter
• 5.  Weiterführende Untersuchungen zur Pathophysiologie der Hämostasestörungen bei orthotoper Lebertransplantation
  • 5.1. Einleitung
  • 5.2. Bedeutung des intrinsischen fibrinolytischen Systems bei der Entwicklung einer gesteigerten Fibrinolyse während orthotoper Lebertransplantation
    • 5.2.1. Entwicklung einer Methodik zur Bestimmung der F XII-abhängigen fibrinolytischen Aktivität
    • 5.2.2. Bestimmung der Parameter des intrinsischen fibrinolytischen Systems während orthotoper Lebertransplantation
      • 5.2.2.1.  u-PA
        • 5.2.2.1.1. Ergebnisse (1)
        • 5.2.2.1.2. Diskussion (1)
        • 5.2.2.1.3. Ergebnisse (2)
        • 5.2.2.1.4. Diskussion (2)
      • 5.2.2.2. i-PA
        • 5.2.2.2.1. Ergebnisse
        • 5.2.2.2.2. Diskussion
      • 5.2.2.3. Zusammenfassende Diskussion
  • 5.3.  Bedeutung der Faktor XIII Aktivität bei orthotoper Lebertransplantation
    • 5.3.1. Ergebnisse
    • 5.3.2. Diskussion
  • 5.4.  Bedeutung leukozytärer Aktivierungsprodukte, Endothel-Leukozyten-Adhäsionsmoleküle und des Endothelzellmarkers Thrombomodulin bei der Pathogenese von Hämostasestörungen während orthotoper Lebertransplantation
    • 5.4.1. Leukozytäre Aktivierungsprodukte
      • 5.4.1.1. Ergebnisse
      • 5.4.1.2. Diskussion
    • 5.4.2. Endothel-Leukozyten-Adhäsionsmoleküle und Zytokine
      • 5.4.2.1. Ergebnisse
      • 5.4.2.2. Diskussion
    • 5.4.3.  Thrombomodulin
      • 5.4.3.1. Ergebnisse
      • 5.4.3.2. Diskussion
  • 5.5.  Bedeutung der Thrombozytenfunktion während orthotoper Lebertransplantation
    • 5.5.1. Untersuchungen der Thrombozytenfunktion während orthotoper Lebertransplantation
      • 5.5.1.1. Ergebnisse
      • 5.5.1.2. Diskussion
    • 5.5.2. Einfluß verschiedener Konservierungsflüssigkeiten auf die Thrombozytenaggregabilität in vitro
      • 5.5.2.1. Ergebnisse
      • 5.5.2.2. Diskussion
  • 5.6.  Einfluß der Spenderleber auf die Hämostase und Thrombozytenfunktion des Empfängers
    • 5.6.1. Ergebnisse
      • 5.6.1.1. Fibrinolyseparameter
      • 5.6.1.2. Gerinnungsparameter
      • 5.6.1.3. Thrombozytenfunktionsparameter
    • 5.6.2. Diskussion
• 6.  Klinische Studien zur therapeutischen Beeinflussung der Hämostase- und Thrombozytenfunktionsstörungen bei orthotoper Lebertransplantation
  • 6.1. Einleitung
  • 6.2. Aprotininbolusgabe versus Infusionsgabe bei der Beeinflussung hyperfibrinolytischer Hämostasestörungen während orthotoper Lebertransplantation
    • 6.2.1. Einleitung
    • 6.2.2. Ergebnisse
    • 6.2.3.  Diskussion
  • 6.3.  Prostaglandin E1 Infusion während orthotoper Lebertransplantation
    • 6.3.1. Einfluß der Prostaglandin E1 Infusion auf die Thrombozytenfunktion bei orthotoper Lebertransplantation
      • 6.3.1.1. Einleitung
      • 6.3.1.2. Ergebnisse
      • 6.3.1.3. Diskussion
    • 6.3.2. Einfluß der Prostaglandin E1 Infusion auf die Hämostase
      • 6.3.2.1. Einleitung
      • 6.3.2.2. Ergebniss
      • 6.3.2.3. Diskussion
• 7.  Zusammenfassende Diskussion und Ausblick (Abb.99)
• 8. LITERATURVERZEICHNIS
• ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
• Lebenslauf
• Danksagung

Tabellen

• Tabelle 1 : Zusammensetzung der UW-Lösung
• Tabelle 2 : Bestimmungsmethoden und Normalbereiche der Hämostaseparameter
• Tabelle 3 :Diagnose und Charakteristika von 10 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation
• Tabelle 4 :Transfusionsbedarf intra- und postoperativ, kalte Ischämiezeit, Dauer der Operation, Dauer der anhepatischen Phase und Zeit des stationären Aufenthaltes (Median(Spannbreite))
• Tabelle 5 :Intraoperativer Transfusionsbedarf (Median (Spannweite) Gesamtbedarf) während 5 Lebertransplantationen mit (OLTHyperfibrinolyse) und während 5 Lebertransplantationen ohne (OLT) Hyperfibrinolysezeichen im TEG
• Tabelle 6 : 50% Hemmprofil der i-PA Aktivität bei Gebrauch unterschiedlicher Inhibitoren
• Tabelle 7 :Diagnose und Charakteristika von 29 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation
• Tabelle 8 :Diagnose und Charakteristika von 43 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation (Alter (Median (Spannbreite) in Jahren)
• Tabelle 9 : Diagnose und Charakteristika von 47 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation
• Tabelle 10 : Diagnose und Charakteristika von 10 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation
• Tabelle 11 : Diagnose und Charakteristika von 13 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation
• Tabelle 12 : Leukozytäre Mediatoren im Perfusat (P) und in der korrespondierenden systemischen Zirkulation zum Abnahmezeitpunkt 4 (Werte werden gegeben als Median (Spannweite))
• Tabelle 13 : Diagnose und Charakteristika von 23 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation
• Tabelle 14 : IL-6, IL-8, TAT, TNF und Endothel-Leukozyten-Adhäsionsmoleküle im Perfusat(P) und in der korrespondierenden systemischen Zirkulation zum Abnahmezeitpunkt 4 (Werte werden gegeben als Median (Spannweite))
• Tabelle 15 : Zusammensetzung der UW-, Bretschneider und Euro-Collinslösung
• Tabelle 16 : Thrombozytenaggregation gemessen als Maximalamplitude in plättchenreichem Plasma mit definierter Thrombozytenzahl (PRP) von vier gesunden Probanden (1-4) bei Zusatz von Natriumchloridlösung (0,9% NaCl), Bretschneider- und Euro-Collinslösung
• Tabelle 17 : Vergleich der Hämostaseparameter im Perfusat (P) der Spenderleber mit der systemischen Zirkulation 5 Minuten vor Reperfusion (Abnahmezeitpunkt 4)
• Tabelle 18 : Vergleich der Thrombozytenaggregabilität (gemessen als Maximalamplitude (%)) und der Thrombozytenzahl im Perfusat (P) und der korrespondierenden systemischen Zirkulation (Abnahmezeitpunkt 4)
• Tabelle 19 : Diagnose und Charakteristika von 23 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation
• Tabelle 20 : Dosierschemata der Aprotiningabe
• Tabelle 21 : Vergleich der Hämostaseparameter im Perfusat in Bolus- (B) und Infusionsgruppe(I) der Aprotiningabe
• Tabelle 22 : Diagnose und Charakteristika von 20 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation

Bilder

• Abbildung 1 : Das Gerinnungssystem
• Abbildung 2 : Das fibrinolytische System
• Abbildung 3 : Zeitpunkte der Probenentnahmen und der Perfusatgewinnung
• Abbildung 4 : Parameter zur Auswertung eines Thrombelastogramms:
• Abbildung 5 : a) und b) Prinzip der Messung der thrombozytären Aggregationsfähigkeit im Thrombozytenaggregationstracersystem mit plättchenreichem Plasma (PRP) und c) Bestimmung der Maximalamplitude und der Fläche unter der Aggregationskurve (area under the curve (AuC)) bei der Auswertung.
• Abbildung 6 : Aprotininspiegel im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.
• Abbildung 7 : Verlauf der Werte von t-PA Aktivität (t-PA Akt) und Antigen (t-PA Ag) bei 10 orthotopen Lebertransplantationen.
• Abbildung 8 : Verlauf der Werte von u-PA Aktivität (u-PA Akt) und u-PA Antigen (u-PA Ag) während 10 orthotoper Lebertransplantationen.
• Abbildung 9 : Konzentration der Plasmin-α2-Antiplasminkomplexe (PAP) und der D-Dimere im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.
• Abbildung 10 : Werte von C1-Inhibitor und α2-Antiplasmin im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.
• Abbildung 11 : Verlauf von PAI und Plasminogen bei 10 orthotopen Lebertransplantationen.
• Abbildung 12 : Konzentrationen von Thrombin-Antithrombin III Komplexen (TAT) und Fibrinmonomeren (FM) im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.
• Abbildung 13 : Antithrombin III (AT III) und von Willebrand Faktor Antigen (vWF Ag) im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.
• Abbildung 14 : Der Verlauf von Fibrinogen und Protein C während 10 orthotoper Lebertransplantationen.
• Abbildung 15 : Freies und totales Protein S Antigen im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.
• Abbildung 16 : Verhältnis von freiem zu totalem Protein S Antigen (Ag) bei 10 Patienten vor orthotoper Lebertransplantation.
• Abbildung 17 : Verlauf von totalem und freiem Protein S (PS) Antigen (Ag) bei 7 Patienten, deren freie/totale Protein S Ratio erhöht war (Gruppe I) und bei 3 Patienten mit normaler freier/totaler Protein S Ratio (Gruppe II).
• Abbildung 18 : C1-Inhibitor und α 2–Antiplasmin Aktivitäten in Dextransulfat-stimulierter Euglobulinfraktion (DEF), Dextransulfat-stimulierter und angesäuerten Plasmaproben (DSAP) und nur angesäuerten Plasmaproben (H2OAP) bei Verwendung von Plasma 6 gesunder Patienten
• Abbildung 19 : Bestimmung der Aktivität in Dextransulfat-stimulierten und angesäuerten Plasmaproben (DSAP) und in nur Dextransulfat-stimulierten Plasmaproben (DSP) im i-PA Assay bei Verwendung von Plasma drei Gesunder
• Abbildung 20 : Evaluierung der i-PA Aktivität in gepoolten Dextransulfat-stimulierten Plasmaproben (DSAPP) bei abfallender Plasmaverdünnung (Standardabweichung in der Abbildung).
• Abbildung 21 : Prüfung der pH-Abhängigkeit (Tris-Tween Puffer) der i-PA aktivität bei steigenden Konzentrationen von Dextransulfat-stimuliertem und angesäuertem, gepooltem Plasma (DSAPP) (Standardabweichung in der Abbildung)
• Abbildung 22 : Bestimmung der Aktivität in Dextransulfat-stimulierten und angesäuerten, gepoolten Plasmaproben (DSAPP) und in nur angesäuerten, gepoolten Plsmaproben (H2OAPP) bei 10 gesunden im i-PA Assay (Standardabweichung in dr Abbildung).
• Abbildung 23 : Evaluierung des Einflusses der Inkubationszeit von Dextranssulfat (DS) mit angesäuertem Plasma (AP) von 3 Gesunden im i-PA Assay.
• Abbildung 24 : Evalution des Einflusses der Inkubationszeit von Dextransulfat mit angesäuertem, gepootem Plasma bei a) 25°C und b) 37°C im i-PA Assay (Standardabweichungen in den Abbildungen).
• Abbildung 25 : Wärmeinkubation von Dextransulfat-stimulierten und angesäuerten, gepoolten Plasmaproben (DSAPP) zum Ausschluß einer Beteiligung des Komplementsystems bei der gemessenden Aktivität im i-PA Assay (Standardabweichung in der Abbildung).
• Abbildung 26 : Aktivitäten in Dextransulfat-stimulierten und angesäuerten, gepoolten Plasmaproben (DSAPP) und Dextransulfat-stimulierten und angesäuerten F XI-freien Plasmaproben im i-PA Assay (Standardabweichung in der Abbbildung).
• Abbildung 27 : Aktivitäten in Dextransulfat-stimuliertem und angesäuertem, gepööltem Plasma (DSAPP) und Dextransulfat-stimuliertem und angesäuertem, F-XII- (Hagemann Faktor) (DSAP-FXII) bzw. Kallikrein- (Fletcher Faktor)(DSAP-Kallikrein) freiem Plasma im i-PA Assay (Standardabweichung in der Abbildung).
• Abbildung 28 : Aktivitäten von Dextransulfat-stimuliertem, angesäuertem, F XII-bzw. Kallikrein-freiem Plasma (DSAP-XII bzw. DSAP-Kallikrein), bei denen in steigender Konzentration F XII-bzw. Kallikrein-freies Plasma durch gepooltes Plasma (PP) ersetzt wurde. Parallel wurde die Aktivität eibner Plasmaverdünnungskurve im i-PA Assay bestimmt (Standardabweichung in der Abbildung).
• Abbildung 29 : Kallikreinaktivität gemessen mit dem Kallikrein-spezifischen Substrat PKK bei a) ansteigender Konzentration von Dextransulfat-stimuliertem, angesäuertem, gepooltem Plasma (DSAPP) (Standarabweichung in der Abbildung) und b) gleichbleibender DSAPP Konzentration und ansteigender Kallikreinkonzentration.
• Abbildung 30 : Kallikreinaktivität gemessen mit dem Kallikrein-spezifischen Substrat PKK (Boehringer Mannheim) in Dextransulfat-stimulierten, angesäuerten Plasmaproben von 3 Gesunden.
• Abbildung 31 : Aktivitätsmessung bei steigender Konzentration von Dextransulfatstimulierter Euglobulinfraktion (DEF) und Kallikrein-freier DEF im i-PA Assay (Standardabweichung in der Abbildung).
• Abbildung 32 : Aktivität von Dextransulfat-stimulierten und angesäuerten Plasmaproben bei der Verwendung von zwei Plasminogen-freien Plasmen und von gepooltem Plasma im i-PA Assay (Standardabweichung in der Abbildung).
• Abbildung 33 : Evalution des Einflusses von Fibrinfragmenten (FF) im i-PA Assay in Dextransulfat-stimulierten und angesäuerten Plasmaproben (DSAP) von 6 Gesunden.
• Abbildung 34 : Einfluß des Zusatzes von t-PA und/oder u-PA Antikörpern (t-PA Ak bzw. u-PA Ak) auf die Aktivität von Dextransulfat-stimulierten und angesäuerten Plasmaproben (DSAP) von 6 Gesunden im i-PA Assay.
• Abbildung 35 : Einfluß des Zusatzes von t-PA (10 IU/ml) und u-PA (10 IU/ml) auf die zu messende Aktivität von Dextransulfat-stimulierten und angesäuerten Plasmaproben im i-PA Assay (n=10), (Standardabweichung in der Abbildung).
• Abbildung 36 : Evaluierung des Einflusses von verschiedenen antikoagulierenden Substanzen auf die Standardkurven mit ansteigenden Mengen von Dextransulfat-stimuliertem und angesäuertem, gepooltem Plasma (Standardabweichung in der Abbildung).
• Abbildung 37 : Korrelation zwischen der Aktivität im i-PA Assay von Dextransulfat-stimulierten, angesäuerten Plasmaproben (DSAP) und der Fibrinplattenmethode mit Dextransulfat-stimulierter Euglobulinfraktion (DEF) (BAU: blood activator units nach Kluft, 186) bei Plasmaproben von 8 Myokardpaienten.
• Abbildung 38 : Bestimmung der i-PA Aktivität in 48 Proteinfraktionen, die entsprechend ihrem Molekulargewicht mit der Methode der Gelfiltration fraktioniert erhalten wurden
• Abbildung 39 : Histiogramm der i-PA Aktivität (n=37 Gesunde); Mittelwert mit Standardabweichung: 97 (17,2)%.
• Abbildung 40 : Bestimmung der i-PA Aktivität in 6 gepoolten Plasmaproben, die zu 6 verschiedenen Zeitpunkten im Gaubius Institut, Leiden, Niederlande, vom Blut der Mitarbeiter (n=36) gewonnen wurde; Median (Spannweite 25-75%) = 111,7 (107,3-116,3) (Standardabweichung in der Abbildung).
• Abbildung 41 : Verhältnis der Thrombelastogrammparameter MA +45 (=Amplitude 45 Minuten nach der Maximalamplitude (MA)) und MA (= MA+45/MA Ratio) im Verlauf von 29 orthotopen Lebertransplantationen in der anhepatischen Phase und in der Reperfusionsphase.
• Abbildung 42 : Verlauf der Konzentrationen von urokinase-type Plasminogenaktivator Antigen (u-PA Ag), single chain u-PA (scu-PA) und two chain u-PA (tcu-PA) während 28 orthotoper Lebertransplantationen.
• Abbildung 43 : Verlauf der t-PA (tissue-type Plasminogenaktivator) Aktivitäten in 28 orthotopen Lebertransplantationen und einer getrennt ausgewerteten Transplantation mit hochsignifikant höheren Ausgangswerten.
• Abbildung 44 : Verlauf von urokinase-type Plasminogenaktivator Antigen (u-PA Ag), single chain u-PA (scu-PA) und two chain u-PA (tcu-PA) bei einer Patientin, deren Werte während der orthotopen Lebertransplantation getrennt ausgewertet wurden, da hochsignifikant höhere Ausgangswerte vorlagen.
• Abbildung 45 : Konzentrationen von urokinase-type Plasminogenaktivator Antigen (u-PA Ag), single chain u-PA (scu-PA) und two chain u-PA (tcu-PA) im Perfusat (P) und der korrespondierenden systemischen Zirkulation (S) bei 43 orthotopen Lebertransplantationen (Spannweiten in der Abbildung).
• Abbildung 46 : Konzentrationen von urokinase-type Plasminogenaktivator Antigen (u-PA Ag), single chain u-PA (scu-PA) und two chain u-PA (tcu-PA) im Perfusat (P) und in der korrespondierenden systemischen Zirkulation (S) bei 11 orthotopen Lebertransplantationen, bei denen Aprotinin als Bolus und bei 32 orthotopen Lebertransplantationen, bei denen Aprotinin als höherdosierte Infusion gegeben wurde (Spannweiten in der Abbildung).
• Abbildung 47 : Intrinsische Plasminogenaktivator (i-PA) Aktivität im Verlauf von 47 orthotopen Lebertransplantationen und im Perfusat (P).
• Abbildung 48 : Pathophysiologie der Hyperfibrinolyseentwicklung bei der orthotopen Lebertransplantation.
• Abbildung 49 : Therapeutische Ansatzpunkte von Aprotinin bei der Verminderung der Hyperfibrinolyseentwickling während orthotoper Lebertransplantation.
• Abbildung 50 : Korrelation zwischen photometrisch gemessenen und im Clot Solubilitätstest bestimmten F XIII Aktivitäten (n=24).
• Abbildung 51 : Verlauf der F XIII Aktivität bei 10 orthotopen Lebertransplantationen und im Perfusat (P).
• Abbildung 52 : Verlauf der leukozytären Mediatoren (Neopterin, Tumornekrosefaktor (TNF), Elastase-α1-Proteinasekomplexe (EPI), Kathepsin B) und der Thrombin-Antithrombin III (TAT) Komplexe während und nach 23 orthotopen Lebertransplantationen.
• Abbildung 53: Verlauf von Aprotininspiegeln während und nach 23 orthotopen Lebertransplantationen.
• Abbildung 54 : Korrelationen zwischen leukozytären Mediatoren (Neopterin, Tumornekrosefaktor (TNF), Elastase-α1-Proteinasekomplexe (EPI), Kathepsin B) und Thrombin-Antithrombin III Komplexen (TAT)
• Abbildung 55 : Verlauf des Interleukin 6 (IL-6) und des Interleukin 8 (IL-8) während 23 orthotoper Lebertransplantationen.
• Abbildung 56 : Verlauf der löslichen Endothel-Leukozyten-Adhäsionsmoleküle sL-Selectin, sE-Selectin und sICAM-1 während 23 orthotoper Lebertransplantationen.
• Abbildung 57 : Verlauf der Thrombin-Antithrombin III Komplexe (TAT ) und des Tumornekrosefaktors (TNF) während 23 orthotoper Lebertransplantationen.
• Abbildung 58 : Korrelationen zwischen Interleukin (IL) 6, IL 8, Tumornekrosefaktor (TNF) und Thrombin-Antithrombin III Komplexen (TAT) während 23 orthotopen Lebertransplantationen
• Abbildung 59 : Konzentrationen von löslichem Thrombomodulin (sTM) und Thrombin-Antithrombin III Komplexen (TAT) im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen und im Perfusat (P).
• Abbildung 60 : Aktivitäten von Antithrombin III (AT III) und Protein C im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen und im Perfusat (P).
• Abbildung 61 : Verlauf der Thrombozytenzahl während 10 orthotoper Lebertransplantationen.
• Abbildung 62 : Kollagen-, Adenosindiphosphat (ADP)- und Ristocetin-induzierte Aggregationsfähigkeit im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.
• Abbildung 63 : Verlauf einer Kollagen-induzierten Thrombozytenaggregationskurve vor und nach Reperfusionsbeginn bei orthotoper Lebertransplantation.
• Abbildung 64: Verlauf einer ADP-induzierten Thrombozytenaggregationskurve vor und nach Reperfusionsbeginn bei orthotoper Lebertransplantation.
• Abbildung 65 : Verlauf einer ADP-induzierten Thrombozytenaggregationskurve vor und nach Reperfusionsbeginn bei orthotoper Lebertransplantation.
• Abbildung 66 : Verlauf einer Arachidonsäure-induzierten Thrombozytenagregationskurve vor und nach Reperfusion bei orthotoper Lebertransplantation.
• Abbildung 67 : ADP-induzierte Thrombozytenaggregation gemessen als erreichte Maximalamplitude in der Aggregationsantwort bei Zusatz ansteigender Mengen von UW-Lösung (University of Wisconsin Konservierungslösung) unter Verwendung von Plasma vier gesunder Probanden.
• Abbildung 68 : Bei der Kollagen-induzierten Thrombozytenaggregation wurde unter Verwendung von Plasma vier gesunder Probanden a) die erreichte Maximalamplitude in der Aggregationsantwort gemessen und b) die Lag-Phase bei Zusatz ansteigender Mengen von UW-Lösung (University of Wisconsin Konservierungslösung) bestimmt.
• Abbildung 69 : Ristocetin-induzierte Thrombozytenaggregation gemessen als erreichte Maximalamplitude in der Aggregationsantwort bei Zusatz ansteigender Mengen von UW-Lösung (University of Wisconsin Konservierungslösung) unter Verwendung von Plasma vier gesunder Probanden.
• Abbildung 70 : Kollagen (a)- und ADP (b)-induzierte Thrombozytenaggregation gemessen als erreichte Maximalamplitude in der Aggregationsantwort bei Zusatz ansteigender Mengen von UW-Lösung (University of Wisconsin Konservierungslösung), UW-Lösung* (UW-Lösung ohne Zusatz von Penicillin, Dexamethason und Insulin), Adenosin (5mM) und Glutathion (3mM).
• Abbildung 71 : Aprotininspiegel während orthotoper Lebertransplantationen bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedrig dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolus) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusion) erhielten.
• Abbildung 72 : Zeichen einer Hyperfibrinolyse gemessen mit der Vollblutgerinnsellysezeit (whole blood lysis time, WBLT) im TEG (WBLT>120 Minuten: keine Hyperfibrinolyse, WBLT<120 und>90 Minuten: leichte Hyperfibrinolyse und WBLT<90 Minuten: schwere Hyperfibrinolyse) bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.
• Abbildung 73 : t-PA (tissue-type Plasminogenaktivator) Aktivität während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niediger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.
• Abbildung 74 : t-PA Ag (tissue-type Plasminogenaktivator Antigen) während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten. Es bestanden keine signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen.
• Abbildung 75 : PAI (Plasminogenaktivatorinhibitor) Aktivität während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.
• Abbildung 76 : C1-Inhibitor Aktivität während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.
• Abbildung 77 :α2-Antiplasminaktivität während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.
• Abbildung 78 : Plasminogenspiegel während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten. Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen und im Verlauf der einzelnen Kurven bestanden nicht.
• Abbildung 79 : Konzentration der Thrombin-Antithrombin III Komplexe (TAT) während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.
• Abbildung 80 : Fibrinogenkonzentration während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.
• Abbildung 81 : Protein C Aktivität während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.
• Abbildung 82 : Antithrombin III Aktivität (AT III) während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten. Es bestanden keine Unterschiede zwischen den Gruppen.
• Abbildung 83 : Thrombozytenzahl während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen bestanden zu keinem Zeitpunkt.
• Abbildung 84 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Adenosindiphosphat (ADP) (1µmol/l)-induzierter Thrombozytenaggregation während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sind in der jeweiligen Abbildung angegeben.
• Abbildung 85 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Adenosindiphosphat (ADP) (2µmol/l)-induzierter Thrombozytenaggregation während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sind in der jeweiligen Abbildung angegeben.
• Abbildung 86 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Kollagen (0,5µg/ml)-induzierter Thrombozytenaggregation während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sind in der jeweiligen Abbildung angegeben.
• Abbildung 87 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Kollagen (1µg/ml)-induzierter Thrombozytenaggregation während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sind in der jeweiligen Abbildung angegeben.
• Abbildung 88 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Ristocetin (1,2mg/ml)-induzierter Thrombozytenaggregation während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen bestanden nicht.
• Abbildung 89 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Adenosinphosphat- (ADP) (1µmol/l, 2µmol/l), Kollagen-(0,5µg/l, 1µg/l) und Ristocetin- (1,2mg/ml) induzierter Thrombozytenaggregation im Perfusat (P) und der korrespondierenden systemischen Zirkulation (S) während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe).
• Abbildung 90 : t-PA (tissue-type Plasminogenaktivator) Aktivität während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen sind in der Abbildung angegeben.
• Abbildung 91 : PAI (Plasminogenaktivatorinhibitor) Aktivität während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.
• Abbildung 92 : Plasminogen Aktivität während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen sind in der Abbildung angegeben.
• Abbildung 93 : Konzentration von u-PA Ag (urokinase-type Plasminogenaktivator Antigen) während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.
• Abbildung 94 : Konzentration von scu-PA (single chain urokinase-type Plasminogenaktivator) während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.
• Abbildung 95 : Konzentration von tcu-PA (two chain urokinase-type Plasminogenaktivator) während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.
• Abbildung 96 : Aktivität von α2-Antiplasmin während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen sind in der Abbildung angegeben.
• Abbildung 97 : C1-Inhibitor Aktivität während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.
• Abbildung 98 : Fibrinogenkonzentration während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.
• Abbildung 99 : Antithrombin III Aktivität (AT III) während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.
• Abbildung 100 : Protein C Aktivität während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.
• Abbildung 101 : Konzentration der D-Dimere während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.
• Abbildung 102 : Konzentration der Fibrinmonomere während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.
• Abbildung 103 :