4. UNTERSUCHUNGEN zur pathophysiologie der hämostasestörungen bei orthotoper Lebertransplantation

In einer ersten konsekutiven Serie (119, 120) wurden 10 Patienten (Tab.3) im Endstadium einer Lebererkrankung während OLT untersucht. Aprotinin wurde als dreimalige Bolusgabe von jeweils 0.5 Mill. KIU vor Beginn, am Ende der anhepatischen Phase und während der Reperfusionsphase appliziert.

Die Aprotininspiegel zeigten Peaks vor und am Ende der anhepatischen Phase und 60 Minuten nach Reperfusion (Abb.6). Transfusionsbedarf und zeitlicher Ablauf der Operationen sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 3 :Diagnose und Charakteristika von 10 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation

Diagnose

Anzahl

Weibl.

männl.

Alter*

Postnekrotische Zirrhose

4

1

3

51(45-64)

Alkoholtoxische Zirrhose

4

3

1

48(39-55)

Budd-Chiari Syndrom

1

1

0

46

Sekundäre biliäre Zirrhose

1

0

1

51

Total

10

5

5

49(39-64)

*Median(Spannbreite) in Jahren

Tabelle 4 :Transfusionsbedarf intra- und postoperativ, kalte Ischämiezeit, Dauer der Operation, Dauer der anhepatischen Phase und Zeit des stationären Aufenthaltes (Median(Spannbreite))

Zeitraum

EK (Einheiten)

FFP (Einheiten)

Intraoperativ

6,5 (4-26)

7 (1-39)

1. Tag nach Transplantation

1,5 (0-8)

4 (0-15)

1.-3. Tag nach Transplantation

1,5 (0-8)

8 (0-16)

 

Dauer

kalte Ischämiezeit

575,5 (330-744) Minuten

Dauer der Operation

6,5 (5-8) Stunden

Dauer der anhepatischen Phase

83,5 (73-106) Minuten

Dauer des stationären Aufenthaltes

25 (19-159) Tage

Tabelle 5 :Intraoperativer Transfusionsbedarf (Median (Spannweite) Gesamtbedarf) während 5 Lebertransplantationen mit (OLTHyperfibrinolyse) und während 5 Lebertransplantationen ohne (OLT) Hyperfibrinolysezeichen im TEG

Parameter

p(OLTH/OLT)

EK (Einheiten)
Gesamtbedarf

FFP (Einheiten)
Gesamtbedarf

OLTHyperfibrinolyse

n.s.

6 (4-26)
50

(0-35)
68

OLT

n.s.

5 (5-9)
30

6 (5-9)
31


[Seite 32↓]

4.1.  Ergebnisse der Fibrinolyseparameter

Zeichen einer gesteigerten Fibrinolyse waren im TEG (MA+45/MA<0,95) in jeder OLT erkennbar. Drei Patienten zeigten eine schwere (WBLT<90 Minuten) und zwei Patienten eine milde (WBLT>90 und <120 Minuten) Hyperfibrinolyse, die in der anhepatischen bzw. frühen Reperfusionsphase begannen.

Präoperativ lagen die t-PA Aktivitäten bei Patienten mit alkoholtoxischer Leberzirrhose höher als in den anderen Diagnosegruppen (p<0.01). Die t-PA Aktivität (Abb.7) stieg in der präanhepatischen und anhepatischen Phase signifikant an mit Kumulation am Ende der anhepatischen Phase, die zu diesem Zeitpunkt hochsignifikant über den Ausgangswerten lag. Der sich im Kurvenverlauf andeutende Abfall fünf Minuten nach Reperfusion ließ sich statistisch nicht sichern. Erst 60 Minuten nach Reperfusion lagen die Werte signifikant unter denen in der anhepatischen Phase. Die t-PA Ag Werte hatten einen ähnlichen Verlauf, jedoch war der Anstieg der Werte während der anhepatischen Phase geringer (Abb.7). Die u-PA Aktivität (Bestimmungsmethode von Biopool, S.3.3.1.) (Abb.8) zeigte in der anhepatischen Phase einen signifikanten Anstieg mit Peak kurz vor und Abfall nach Beginn der Reperfusion. Die u-PA Ag Werte (Biopool) (Abb.8) erreichten erst nach Reperfusion Maximalwerte.

Die PAP Spiegel (Abb.9) stiegen in der anhepatischen Phase signifikant an mit Maximalwerten unmittelbar nach Reperfusionsbeginn und nachfolgendem Abfall. Die D-Dimere (Abb.9) waren am Ende der anhepatischen Phase signifikant höher als in der präanhepatischen Phase. Plasminogen (Abb.10) fiel signifikant mit beginnender anhepatischer Phase ab gefolgt von einem tendentiellen Abstieg mit beginnender Reperfusion.

Die Plasmaspiegel der PAI-Aktivität (Abb.10) zeigten nicht-signifikante Schwankungen während präanhepatischer und anhepatischer Phasen. Mit beginnender Reperfusion kam es zum Anstieg der PAI-Werte, die 60 Minuten und 12 Stunden nach Reperfusion deutlich über den Ausgangswerten lagen. Die C1-Inhibitoraktivität (Abb.11) fiel unmittelbar nach Reperfusion signifikant ab. Die α2-Antiplasminwerte (Abb.11) fielen mit Beginn der anhepatischen Phase signifikant ab gefolgt von einem signifikanten Anstieg am Ende der anhepatischen Phase. Mit beginnender Reperfusion kam es nach signifkantem Abfall zu einem signifikanten Anstieg 15 und 60 Minuten nach Reperfusionsbeginn.

Unter Berücksichtigung der Hyperfibrinolysezeichen im TEG lag der Gesamttransfusionsbedarf von EKs bzw. FFPs zahlenmäßig deutlich höher bei den 5 Transplantationen mit Hyperfibrinolysezeichen (Tab.5). Ein Signifikanzniveau konnte jedoch nicht erreicht werden.

4.2. Diskussion der Fibrinolyseparameter

Mehrere Untersuchungen (78,265,275) hatten gezeigt, daß t-PA eine wesentliche Bedeutung in der Genese der gesteigerten Fibrinolyse bei OLT zukommt. Während Porte et al. (275) den entscheidenden Anstieg der t-PA Aktivität erst in der frühen Reperfusionsphase beobachteten, sahen andere Autoren t-PA Maximalwerte schon am Ende der anhepatischen Phase (74,263). Porte et al. (275) unterteilten bei 20 OLTs die Patienten mit Hilfe der WBLT in zwei


[Seite 33↓]

Abbildung 6 : Aprotininspiegel im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

Aprotinin (KIU/ml)

1-110

2,1-55,2

1,1-59,2

6,4-140,6

2,7-110,1

2-190,7

3,3-282,5

2-97,7


[Seite 34↓]

Abbildung 7 : Verlauf der Werte von t-PA Aktivität (t-PA Akt) und Antigen (t-PA Ag) bei 10 orthotopen Lebertransplantationen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

t-PA Ag (ng/ml)

6,2-23,8

10,4-52,3

15,8-72,5

14,3-44,9

12,4-38,5

9-30

6,6-20,6

8,3-19,9

t-PA Akt (IU/ml)

0-7,8

0-22,8

8-27,4

0-30,4

8-142

7-32,6

0-22,8

0-9

Statistische Signifikanzen

 

t-PA Ag

p(1/2) =0.008

p(1/3) =0.003

p(1/4) =0.007

p(1/5) =0.018

p(4/6) =0.003

t-PA Akt

p(1/2) =0.030

p(1/3) =0.011

p(1/4) =0.008

p(1/5) =0.008

p(4/7) =0.006


[Seite 35↓]

Abbildung 8 : Verlauf der Werte von u-PA Aktivität (u-PA Akt) und u-PA Antigen (u-PA Ag) während 10 orthotoper Lebertransplantationen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

u-PA Akt (ng/ml)

0-0,08

0-0,3

0-0,15

0-0,52

0-0,27

0,1-0,3

0-0,15

0-0,12

u-PA Ag (ng/ml)

0-1,6

0-3,25

0-6,25

0-3,95

0-5,8

0-6,1

0-6,5

0-3

Statistische Signifikanzen

 

u-PA Akt

p(1/3) =0.033

p(1/4) =0.009

p(1/5) =0.019

p(1/6) =0.018

p(1/7) =0.014

p(4/5) =0.004

u-PA Ag

  

p(1/5) =0.046

p(1/6) =0.034

  


[Seite 36↓]

Abbildung 9 : Konzentration der Plasmin-α2-Antiplasminkomplexe (PAP) und der D-Dimere im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

PAP (ng/ml)

8-100

32-1470

30-1840

70-2600

30-1650

30-625

30-705

32-120

D-Dimere (mg/l)

0-16

0-2

0-2

0-4

0-8

48-96

55-114

64-92

Statistische Signifikanzen

 

PAP

p(1/3)=0.04

p(1/4)=0.02

D-Dimere

p(2/4)=0.03

 


[Seite 37↓]

Abbildung 10 : Werte von C1-Inhibitor und α2-Antiplasmin im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

C1-Inhibitor (%)

15-135

58-117

48-110

55-107

45-99

48-96

55-114

64-92

α2-Antiplasmin (%)

34-116

44-121

38-87

78-110

55-112

60-112

66-128

48-114

Statistische Signifikanzen

 

C1-Inhibitor

  

p(4/5)=0.004

 

α2-Antiplasmin

p(2/3)=0.04

p(3/4)=0.004

p(4/5)=0.008

p(6/7)=0.02


[Seite 38↓]

Abbildung 11 : Verlauf von PAI und Plasminogen bei 10 orthotopen Lebertransplantationen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

PAI (AU/ml)

0,3-35,8

0-34,5

0-32,2

0-34,8

0-26,2

0-37,8

6,6-40

0-40

Plasminogen (%)

14-69

30-74

25-68

22-60

30-62

27-61

30-67

28-70

Statistische Signifikanzen

 

PAI

p(1/7)=0.008

p(1/8)=0.014

Plasminogen

p(2/3)=0.02

p(4/5)=0.07


[Seite 39↓]

Gruppen. Gruppe I (n=7) zeigte minimale und Gruppe II (n=13) schwere Hyperfibrinolysezeichen. In Gruppe II wurde im Anschluß an einen langsamen t-PA Aktivitätsanstieg in der anhepatischen Phase ein explosiver Anstieg postreperfusionell beobachtet. Gruppe I zeigte nur einen verzögerten anhepatischen Anstieg der t-PA Aktivität. Dzik et al. (78) und Palareti et al. (263) konnten bei 8 bzw. 13 Patienten einen Anstieg der t-PA Aktivität in der anhepatischen Phase messen, wobei sich bei Dzik et al. eine direkte Abhängigkeit dieser t-PA Aktivitätssteigerung zum Fibrinolysegrad - gemessen am α2-Antiplasminverbrauch und Anstieg der Fibrinogenabbauprodukte - ergab (78).

Bei den vorliegenden Untersuchungen (119,120) konnten schwere und mäßige Hyperfibrinolysezeichen im TEG bei 50% der OLTs mit vorherrschendem anhepatischen Beginn beobachtet werden. Die t-PA und u-PA Aktivitäten zeigten während der präanhepatischen und anhepatischen Phasen einen signifkanten Anstieg mit Maxima am Ende der anhepatischen Phase und Beginn der Reperfusionsphase gefolgt von signifikantem Abfall 60 Minuten nach Reperfusion. Das extrinsische fibrinolytische System mit t-PA und das intrinsische mit u-PA scheinen somit an der gesteigerten Fibrinolyse während Lebertransplantationen beteiligt zu sein. Parallel zum Aktivitätsanstieg der Plasminogenaktivatoren konnte - als Ausdruck einer gesteigerten Bildung und Wirkung von Plasmin - ein Abfall von Plasminogen und ein Anstieg der PAP Komplexe und D-Dimere gemessen werden. Die Ergebnisse bestätigen die besondere Bedeutung der anhepatischen Phase bei der Entwicklung der Hyperfibrinolyse (78,263).

Der stärkere t-PA Aktivitätsanstieg im Vergleich zum t-PA Ag Anstieg erklärt sich dadurch, daß präoperativ ein Großteil des t-PA Ag in inaktiver - an PAI gebundener und nicht als Aktivität meßbarer - Form vorliegt. Deshalb sind die präoperativen t-PA Aktivitätswerte im Verhältnis niedriger (1.8-fach über dem oberen Referenzwert) als die Antigenwerte (2.5-fach). In der anhepatischen Phase scheint es neben dem t-PA Ag Anstieg gleichzeitig zur Erhöhung des freien t-PA Anteils zu kommen. Dadurch steigt die t-PA Aktivität am Ende der anhepatischen Phase auf das 8.6-fache und die t-PA Ag Konzentration nur auf das 1.7-fache der Ausgangswerte.

Der hochsignifikante PAI-Anstieg in der Reperfusionsphase ist zum einen als Reaktion eines Akute-Phase-Proteins zu werten. Zum anderen führen Endothelverletzungen bzw. Endothelzellaktivierung in der Spenderleber mit Revaskularisation zur vermehrten endothelialen Ausschüttung von PAI. Gleichzeitig ist davon auszugehen, daß alterierte Endothelzellen eine gesteigerte Plättchenaktivierung induzieren mit thrombozytärer PAI Freisetzung. Vergleichende Untersuchungen von orthotoper und heterotoper Lebertransplantation - die erkrankte Leber wird im Empfänger belassen und die Transplantatleber in heterotoper Position transplantiert - zeigten einen signifikanten Anstieg der PAI Aktivitäten in der Gruppe der OLT und das Fehlen desselben in der Gruppe der heterotopen Lebertransplantation (12). Diese Ergebnisse machen deutlich, daß der anhepatischen Phase mit Wegfall der hepatischen Clearanceleistung eine entscheidende Bedeutung in der Genese des PAI Anstieges zukommt.

Der Anstieg der α2-Antiplasminaktivität in der anhepatischen Phase mit nachfolgendem Abfall und erneutem Anstieg in der Reperfusionsphase ist am ehesten als laborchemische Interferenz der α2-Antiplasminaktivitätsmessung durch Aprotinin im Assay zu interpretieren. Plasmin, über das im Assay die α2-Antiplasminaktivität indirekt bestimmt wird, wird durch [Seite 40↓]hohe plasmatische Aprotininspiegel (Abb.6) gehemmt. Es werden dadurch erhöhte α2-Antiplasminspiegel vorgetäuscht. Der postreperfusionelle Abfall des C1-Inhibitors, des Hauptinhibitors der Faktoren des Kontaktsystems, läßt sich durch gesteigerten Verbrauch bei Aktivitätssteigerung vor allem der Kontaktsystem-abhängigen Fibrinolyse erklären.

Hyperfibrinolysezeichen (50% im Vgl. zu 100% bei Porte et al.(275)) und die Maximalwerte der t-PA Aktivität waren in der vorliegenden Untersuchung deutlich niedriger als in früheren Untersuchungen (78,263,275). Ob sich dieses durch die intraoperative Bolusgabe von Aprotinin erklärt, scheint wahrscheinlich, bedarf aber weiterer Untersuchungen. Unter Umständen kommt unterschiedlichen Operationstechniken und Narkosebedingungen sowie dem verminderten Transfusionsbedarf ebenfalls Bedeutung zu. Da die Hyperfibrinolysehäufigkeit bei Porte et al. (275) im Vergleich zu der vorliegenden Untersuchung deutlich höher war und dabei auch ein postreperfusioneller t-PA Anstieg beobachtet wurde, ist es denkbar, daß bei schweren intraoperativen Fibrinolysen mit konsekutiv erhöhtem Transfusionsbedarf ("Massentransfusion") ein zusätzlicher postreperfusioneller Pathomechanismus, z.B. im Sinne einer DIC mit sekundärer Hyperfibrinolyse, eine Bedeutung hat.

4.3. Ergebnisse der Gerinnungsparameter

Die TAT Komplexe (Abb.12) stiegen während der anhepatischen Phase kontinuierlich an mit steilem hochsignifikantem Anstieg zu Beginn der Reperfusion. Die Fibrinmonomere (Abb.12) stiegen ebenfalls signifikant nach Reperfusion an. Parallel dazu fielen AT III (Abb.13), vWF Ag (Abb.13), Fibrinogen (Abb.14), freies und gebundenes Protein S Ag (Abb.15) und Protein C (Abb.14) nach Reperfusion signifikant ab. 12 Stunden nach Reperfusion konnte ein signifikanter Anstieg von Protein C und Fibrinogen (Abb.14) mit Werten über dem Ausgangsniveau gemessen werden.

Der Verlauf von freiem und totalem Protein S Ag soll gesondert betrachtet werden (132):

Die präoperativen Konzentrationen von totalem Protein S Ag lagen unterhalb des Referenzbereiches. Beim freien Protein S Ag waren die präoperativen Werte zwar ebenfalls niedrig, sie lagen jedoch noch im Referenzbereich. Bei den Protein S Ag Spiegeln lagen prä-, intra- und postoperativ die Werte von freiem Protein S Ag relativ höher als die Werte von totalem Protein S Ag. Dieser Unterschied erreichte zu allen 8 Abnahmezeitpunkten ein Signifikanzniveau (Abb.15).

Präoperativ lag das Verhältnis zwischen freiem und totalem Protein S Ag bei 7 Patienten oberhalb des Referenzbereichs (Gruppe I) und bei 3 Patienten im unteren Normalbereich bzw. geringfügig darunter (Gruppe II) (Abb.16). Während der OLT lagen bei Gruppe I die Werte von freiem Protein S Ag und totalem Protein S Ag im unteren Bereich des Referenzintervals und die Werte bei Gruppe II weit unterhalb des Referenzintervals (Abb.17). Der Vergleich der beiden Gruppen zeigte für das freie Protein S Ag signifikante bzw. tendentielle Unterschiede zwischen beiden Gruppen vor und während OLT während sich keine statistischen Unterschiede für das totale Protein S Ag ergaben. Der postreperfusionelle Abfall beider Formen des Protein S Ag konnte nur in Gruppe I bestätigt werden.


[Seite 41↓]

Abbildung 12 : Konzentrationen von Thrombin-Antithrombin III Komplexen (TAT) und Fibrinmonomeren (FM) im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

TAT(mg/ml)

5,1-39

2,8-57

11,2-58,5

15,7-270

26-216

34-195

35,8-192

7,8-48,5

FM (0-+++)

0-3

0-3

0-3

0-3

1-3

1-3

1-3

0-2

Statistische Signifikanzen

 

TAT

p(1/4)=0.025

p(1/5)=0.003

FM

 

p(1/6)=0.026


[Seite 42↓]

Abbildung 13 : Antithrombin III (AT III) und von Willebrand Faktor Antigen (vWF Ag) im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

AT III (%)

33-80

31-87

40-72

35-89

31-79

42-76

51-75

39-79

vWF Ag (%)

223-453

270-397

257-541

194-405

213-335

187-303

220-358

194-365

Statistische Signifikanzen

 

AT III

p(4/5)=0.008

vWF Ag

p(4/5)=0.04


[Seite 43↓]

Abbildung 14 : Der Verlauf von Fibrinogen und Protein C während 10 orthotoper Lebertransplantationen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

Fibrinogen (g/l)

0,2-3,4

1,4-3,0

1,2-2,7

1,1-2,7

0,6-2,3

1,1-2,1

1,1-2,5

1,6-3,1

Protein C (%)

7-69

7-60

7-50

9-54

12-39

18-42

17-38

27-83

Statistische Signifikanzen

 

Fibrinogen

p(4/5)=0.005

p(1/8)=0.04

Protein C

p(4/5)=0.01

p(1/8)=0.001


[Seite 44↓]

Abbildung 15 : Freies und totales Protein S Antigen im Verlauf von 10 orthotopen Lebertransplantationen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

freies Protein S Ag (%)

44-104

46-118

35-118

41-98

38-85

35-98

41-92

43-78

totales Protein S Ag (%)

47-84

40-100

38-110

40-105

34-93

39-84

37-93

36-74

Statistische Signifikanzen

 

freies Protein S Ag

p(4/5)=0.002

totales Protein S Ag

p(4/5)=0.005

Statistische Unterschiede zwischen dem Verlauf von freiem und totalem Protein S Antigen bei den Abnahmezeitpunkten 1-8

p(1)=0.01

p(2)=0.006

p(3)=0.02

p(4)=0.03

p(5)=0.01

p(6)=0.005

p(7)=0.03

p(8)=0.001


[Seite 45↓]

Abbildung 16 : Verhältnis von freiem zu totalem Protein S Antigen (Ag) bei 10 Patienten vor orthotoper Lebertransplantation.


[Seite 46↓]

Abbildung 17 : Verlauf von totalem und freiem Protein S (PS) Antigen (Ag) bei 7 Patienten, deren freie/totale Protein S Ratio erhöht war (Gruppe I) und bei 3 Patienten mit normaler freier/totaler Protein S Ratio (Gruppe II).

Die ____ Linie zeigt den unteren Referenzbereich für totales Protein S Ag und die ....... Linie den unteren Referenzbereich für freies Protein S Ag an.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

totales Protein S Antigen I (%)

47-84

40-100

38-110

40-105

41-93

48-84

42-93

36-74

totales Protein S Antigen II (%)

47-75

48-70

42-61

40-79

34-64

59-63

37-53

55-65

freies Protein S Antigen I (%)

64-104

52-118

47-118

47-98

48-85

55-98

41-92

43-78

freies Protein S Antigen II (%)

44-71

46-75

35-66

41-78

8-70

35-59

48-57

44-74

Statistische Unterschiede zwischen Gruppe I und II

 
 

p(1)

p(2)

p(3)

p(4)

p(5)

p(6)

p(7)

p(8)

totales Protein S Antigen I/II

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

freies Protein S Antigen I/II

=0.08

=0.05

=0.06

=0.08

=0.05

=0.05

=0.08

n.s.


[Seite 47↓]

4.4. Diskussion der Gerinnungsparameter

Mit Reperfusion der Spenderleber konnte ein Anstieg der TAT Komplexe gemessen werden (115,275,291). Porte et al. (275) zeigten, daß es nach Reperfusion unabhängig vom Verlauf der t-PA Aktivitäten zum Anstieg der TAT Komplexe kam und interpretierten dies als Ausdruck einer lokalen Gerinnungsaktivierung im Bereich der großen intrahepatischen Wundfläche. Harper et al. (115) untersuchten die Gerinnungsveränderungen während 14 ausgewählter Transplantationen, bei denen der Transfusionsbedarf (EK+FFP) 8,5 Liter/Patient nicht überstieg und die Prothrombinzeit im Normbereich lag. Hier konnte ein rapider Anstieg der TAT-Werte während der anhepatischen Phase und verstärkt nach Revaskularisation der Spenderleber beobachtet werden. Parallel kam es zu einem Abfall der Aktivitätswerte von F V und F VIII. Es wurde daher eine in der anhepatischen Phase beginnende Verbrauchskoagulopathie angenommen. AT III und Fibrinogenwerte zeigten jedoch nur leichte Schwankungen während der Operation. Sato et al. (291) untersuchten das Gerinnungsprofil bei 8 OLTs von denen 4 einer Gruppe mit geringen intraoperativen Blutverlusten (EK-Verbrauch < 10 Einheiten) und 4 einer Gruppe mit hohen intraoperativen Blutverlusten (EK-Verbrauch > 10 Einheiten) zugeordnet wurden. In beiden Gruppen kam es in gleicher Weise postreperfusionell zum Anstieg der TAT Komplexe bei gleichzeitigem Abfall von F V, F VIII und Fibrinogen.

Die vorliegenden Untersuchungen (119,120) zeigten, daß TAT Komplexe und Fibrinmonomere bis zur Reperfusion unverändert blieben, erst dann signifikant anstiegen und noch 12 Stunden nach Reperfusion erhöht waren. In Übereinstimmung damit fielen Fibrinogen, AT III, freies und totales Protein S Ag, Protein C und vWF Ag nach Reperfusion signifikant ab. Bereits 12 Stunden nach Reperfusion konnten signifikante Anstiege von Protein C und Fibrinogen gemessen werden, die als Ausdruck der Leberfunktionsaufnahme anzusehen sind. Diese Ergebnisse sprechen für eine gesteigerte Prothrombinaktivierung beginnend erst nach Reperfusion bei gleichzeitigem Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Gerinnungsinhibitoren und können im Sinne einer beginnenden DIC interpretiert werden. Diese gesteigerte Gerinnungsaktivierung scheint unabhängig vom Verlauf der t-PA Aktivität (119,120,275) und des intraoperativen Transfusionsbedarfs (291) zu sein. In einer vergleichenden Untersuchung von orthotoper und heterotoper Lebertransplantation konnte in beiden Gruppen eine postreperfusionell gesteigerte Thrombinbildung gemessen werden, sodaß die anhepatische Phase keinen Einfluß darauf zu haben scheint (13). Eine verstärkte Fibrinogenolyse konnte jedoch nur bei OLT bestimmt werden. Es ist nun zu fragen, wie es zu dieser gesteigerten Thrombinaktivierung kommt. Während der kalten Ischämiezeit ist von einer ischämischen Schädigung der Leber auszugehen. Bei Kontakt des Blutes mit alteriertem Endothel kommt es zur Aktivierung und Anlagerung von Thrombozyten und konsekutiv zur Aktivierung des Gerinnungssystems und des fibrinolytischen Systems durch Fremdoberflächenkontakt (38,333). Außerdem führen Gewebeverletzungen über Aktivierung der Leukozyten mit Freisetzung von Zytokinen zur Gerinnungsaktivierung (141,248,282,283,284). Auch die Hepatozyten und das hepatische Monozyten/ Makrophagensystem wird während der kalten Ischämiezeit geschädigt. Dieses kann ebenfalls zur vermehrten Freisetzung koagulatorisch wirksamer Proteine führen.

Das erhöhte Verhältnis von freiem zu totalem Protein S Ag bei 7 von 10 Patienten (Gruppe I) zeigte, daß es bei den meisten Patienten im Endstadium einer Lebererkrankung zu einer [Seite 48↓]relativen Erhöhung des Anteils an freiem Protein S Ag kommt. Bei diesen 7 Patienten lagen die freien Protein S Ag Werte während der OLT signifikant bzw. tendentiell höher als bei den anderen 3 Patienten (Gruppe II). Diese Ergebnisse machen deutlich, daß ein präoperativer Mangel des totalen Protein S Ag primär auf einer Abnahme des gebundenen Protein S Ag beruht und damit zur relativen Erhöhung des freien Protein S Ag Anteils führt. Dieses scheint jedoch insbesondere bei Patienten meßbar zu sein, deren Protein S Ag Spiegel noch im Referenzbereich liegen. Erniedrigte Spiegel des C4b-Bindungsproteins im Endstadium einer Lebererkrankung mit relativem Anstieg des freien Protein S Ag könnten dies erklären. Erhöhte Werte des vWF Ag prä- und intraoperativ lassen vermuten, daß endotheliale Freisetzung von Protein S Ag eine Rolle in der auffälligen Verteilung von freiem und totalem Protein S Ag spielen könnte (140). Im Gegensatz zu dem hereditären Protein S Mangel, bei dem entweder beide Protein S Formen oder häufiger nur das freie Protein S Ag als erniedrigt gemessen wird, fanden wir bei Patienten im Endstadium einer Lebererkrankung vornehmlich einen totalen Protein S Ag Mangel. Klinisch kommt es bei den Patienten mit hereditärem Protein S Mangel zu einer erhöhten Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen, während bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen Blutungskomplikationen im Vordergrund stehen, die im Verlauf einer OLT akzelerieren können (140).


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15.09.2004