[Seite 124↓]

6.  Klinische Studien zur therapeutischen Beeinflussung der Hämostase- und Thrombozytenfunktionsstörungen bei orthotoper Lebertransplantation

6.1. Einleitung

Die bisherigen Ergebnisse zeigten die Bedeutung des fibrinolytischen Systems vor allem in der anhepatischen Phase. In der Reperfusionsphase konnte eine Aktivierung des Gerinnungssystems gemessen werden bei gleichzeitigem Anstieg leukozytärer Aktivierungsmarker und Parameter einer Endothelzellschädigung (sThrombomodulin). Ein entscheidender Einfluß scheint dabei der während der kalten Ischämiezeit vor Implantation geschädigten Spenderleber zuzukommen. Ein alteriertes Endothel der Spenderleber führt zur gesteigerten Thrombozyten-, Leukozyten- und Gerinnungsaktivierung mit der Folge einer herabgesetzten postreperfusionellen thrombozytären Aggregabilität, einer gesteigerten Generierung leukozytärer Aktivierungsmarker und einem reduzierten Gerinnungspotential.

Intrahepatisch geschädigte RES-Zellen und Hepatozyten setzen intrazelluläre leukozytäre Enzyme, vor allem Kathepsin B, frei, die ebenfalls die plasmatische Gerinnung aktivieren.

Für eine therapeutische Beeinflussung ergeben sich dadurch mehrere Angriffspunkte, von denen wir zwei untersuchten:

  1. die Beeinflussung der gesteigerten Fibrinolyse durch Aprotiningabe und
  2. der Versuch durch Gabe von Prostaglandin E1 die ischämische Leberschädigung mit ihren Auswirkungen auf Hämostase und Thrombozytenaggregabilität zu reduzieren.

6.2. Aprotininbolusgabe versus Infusionsgabe bei der Beeinflussung hyperfibrinolytischer Hämostasestörungen während orthotoper Lebertransplantation

6.2.1. Einleitung

Vorhergehende Untersuchungen hatten gezeigt, daß eine dreimalige Aprotininbolusgabe bei OLT (3 x 0.5 Mill. KIU) klinisch zu einer verminderten Blutungsneigung mit deutlich niedrigerem Transfusionsbedarf führte (251). Der anhepatische t-PA Anstieg und die erreichten Maxima am Ende der anhepatischen Phase waren geringer (119,120, vgl.Kapitel 4) als in anderen Transplantationszentren (29,78,275). Trotzalledem fanden sich bei den meisten OLTs unter dieser Aprotininmedikation Zeichen einer Hyperfibrinolyse im TEG. Die komplikationslose und erfolgreiche hochdosierte Aprotiningabe bei Herzoperationen mit kardiopulmonalem Bypaß (5 Mill.KIU/2h) (72,89,289) und bei Polytraumapatienten (17.5 Mill. KIU/24h) (48) veranlaßte uns zwischen 9/89 und 5/90 eine randomisierte, offene und prospektive Studie bei 23 konsekutiven OLTs (Tab.19) durchzuführen (126,127,137). 13 Patienten erhielten Aprotinin als Bolusgabe (Bolusgruppe) und 10 als kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) (Tab.20). Die Zuteilung erfolgte über fortlaufend numerierte Briefumschläge, die nach Zufallsverteilung die Art der Aprotiningabe enthielten. Die Patienten waren über die Durchführung der prospektiven Studie informiert und hatten präoperativ ihr Einverständnis gegeben.


[Seite 125↓]

Tabelle 19 : Diagnose und Charakteristika von 23 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation

 

Bolusgruppe

Infusionsgruppe

Diagnose

weibl.

männl.

Alter*

weibl.

männl.

Alter*

Postnekrotische Zirrhose

1

4

50(43-65)

4

4

49(24-65)

Alkoholtoxische Zirrhose

3

1

49(40-56)

0

0

 

Primäre biliäre Zirrhose

1

0

24

1

0

55

Sekundäre biliäre Zirrhose

1

0

52

0

0

 

Leberzellcarcinom

1

0

60

0

0

 

Metastasenleber

0

0

 

1

0

55

Budd-Chiari Syndrom

1

0

46

0

0

 

Total

8

5

47(40-65)

6

4

53(24-65)

*Median (Spannbreite) in Jahren

Tabelle 20 : Dosierschemata der Aprotiningabe

Bolusgruppe

 

Infusionsgruppe

0,5 Mill. KIU als Bolus

mit Anästhesiebeginn

0,2 Mill. KIU/Std.

0,5 Mill. KIU als Bolus

mit Beginn der anhepatischen Phase

0,4 Mill. KIU/Std.

0,5 Mill. KIU als Bolus

mit Beginn der Reperfusionsphase

0,4 Mill. KIU/Std.

Heparin 250 IE/Std.

mit Operationsende

0,1 Mill. KIU/Std.+Heparin 250 IE/Std.

6.2.2. Ergebnisse

Bei beiden Gruppen wurden keine Hinweise auf intra- oder postoperative Thromboembolien gesehen. Zwei Patienten der Infusionsgruppe entwickelten im Verlauf der ersten postoperativen Woche eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz. Der Transfusionsbedarf lag bei der Bolusgruppe (Median (Spannweite)) bei 8 (4-26) EK und 10.5 (7-35) FFP Einheiten und bei der Infusionsgruppe bei 7 (2-20) EK und 8 (2-28) FFP Einheiten (n.s.). Während der ersten drei postoperativen Tage war der EK-Bedarf mit 1.5 (0-6) Einheiten bei der Infusionsgruppe signifikant (p=0.045) geringer als bei der Bolusgruppe mit 3.5 (0-9) Einheiten. Der Transfusionsbedarf von FFP unterschied sich nicht (Infusionsgruppe: 6.5 (0-17), Bolusgruppe: 9.5 (4-22)). Die Intensivbehandlung betrug 25 (14-58) Tage bei der Bolusgruppe und 23 (11-36) Tage bei der Infusionsgruppe (n.s.).

Die Aprotininspiegel lagen zu allen Abnahmezeitpunkten signifikant höher bei der Infusionsgruppe (Abb.71). Das TEG zeigte hyperfibrinolytische Veränderungen bei 7 der 13 OLTs in der Bolusgruppe und nur bei einer der 10 OLTs in der Infusionsgruppe (Abb.72). Die t-PA Aktivitäten (Abb.73) stiegen bei allen 23 OLTs während der anhepatischen Phase an und erreichten kurz vor Reperfusionsbeginn ihre Maxima, die bei der Bolusgruppe signifikant höher lagen als bei der Infusionsgruppe. Der Verlauf der t-PA Ag Werte im Plasma (Abb.74) unterschied sich nicht. Ein vergleichbarer PAI Anstieg konnte bei beiden Gruppen beobachtet


[Seite 126↓]

Abbildung 71 : Aprotininspiegel während orthotoper Lebertransplantationen bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedrig dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolus) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusion) erhielten.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

Aprotinin (KIU/ml)
Bolus

1-115,5

1,1-65,3

0-59,4

5,9-152,5

2-119,5

2-190,7

3,3-282,5

2-97,7

Aprotinin (KIU/ml)
Infusion

0,1-29,1

27,1-87,8

25,7-151,7

37,6-178,9

41,6-198

0-219,1

46,8-198,7

42,9-142,6

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Bolusgruppe

  

p(1/5) =0.037

p(1/7) =0.008

p(7/8) =0.006

Infusionsgruppe

p(1/3) =0.012

p(1/4) =0.002

p(1/5) =0.001

p(1/7) =0.003

p(7/8) =0.003

Statistische Unterschiede zwischen Bolus- und Infusionsgruppe

 

p(Zeitpunkt)

p(2) =0.003

p(3) =0.003

p(4) =0.046

p(5) =0.003

p(6) =0.003

p(7) =0.006

p(8) =0.004


[Seite 127↓]

Abbildung 72 : Zeichen einer Hyperfibrinolyse gemessen mit der Vollblutgerinnsellysezeit (whole blood lysis time, WBLT) im TEG (WBLT>120 Minuten: keine Hyperfibrinolyse, WBLT<120 und>90 Minuten: leichte Hyperfibrinolyse und WBLT<90 Minuten: schwere Hyperfibrinolyse) bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.

 


[Seite 128↓]

Abbildung 73 : t-PA (tissue-type Plasminogenaktivator) Aktivität während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niediger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.

 

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

t-PA Akt (IU/ml)
Bolus

0-7,8

0-23,3

0,8-34,5

0-180

0,8-142

0,7-32,6

0-5,1

0-1

t-PA Akt (IU/ml)
Infusion

0,3-10,7

0-22,7

0-23,9

1,6-34,4

1-227

0,3-41

0,6-2,7

0-0,7

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Bolusgruppe

p(1/4)
=0.008

 

p(4/7)
=0.005

p(4/8)
=0.006

Infusionsgruppe

p(1/4)
=0.007

p(4/6)
=0.012

p(4/7)
=0.009

p(4/8)
=0.009

Statistische Unterschiede zwischen Bolus- und Infusionsgruppe

 

p(Zeitpunkt)

p(3) =0.05

p(4) =0.046


[Seite 129↓]

Abbildung 74 : t-PA Ag (tissue-type Plasminogenaktivator Antigen) während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten. Es bestanden keine signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

t-PA Ag (ng/ml)
Bolus

6,2-22

10,4-24,6

11,9-25

12-25

12,9-28,8

9,3-24,5

6,6-20,8

3-24,4

t-PA Ag (ng/ml)
Infusion

1,7-20,5

7-30,2

10,3-30

13-33

11,5-32,4

10,6-24

8,1-19,3

4,9-21

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Bolusgruppe

p(1/2)=0.002

p(4/6)=0.036

p(4/7)=0.011

p(4/8)=0.006

 

Infusionsgruppe

p(1/3)=0.008

p(1/4)=0.008

p(4/5)=0.018

p(4/6)=0.007

p(4/7)=0.003


[Seite 130↓]

Abbildung 75 : PAI (Plasminogenaktivatorinhibitor) Aktivität während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

PAI (AU/ml) Bolus

0,3-35,8

0-34,5

0-32,2

0-34,8

0-26,2

0-37,8

0-40

21-40

PAI (AU/ml) Infusion

0-38,8

0-34,5

0-33,8

7,4-29,8

11,4-30,4

13,2-33,8

16-39,6

12-40,2

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Bolusgruppe

p(5/6)=0.003

p(6/7)=0.001

Infusionsgruppe

p(5/6)=0.001

p(6/7)=0.004

Statistische Unterschiede zwischen Bolus- und Infusionsgruppe

 

p(Zeitpunkt)

p(3)=0.08


[Seite 131↓]

Abbildung 76 : C1-Inhibitor Aktivität während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

C1- Inhibitor (%)
Bolusgruppe

15-135

58-117

48-110

55-107

45-99

48-96

54-114

64-92

C1- Inhibitor (%)
Infusionsgruppe

54-114

51-114

37-112

47-117

44-99

44-94

49-94

69-114

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Bolusgruppe

p(2/3)=0.004

p(4/5)=0.002

p(5/6)=0.009

p(7/8)=0.025

Infusionsgruppe

p(2/3)=0.003

p(3/4)=0.004

p(4/5)=0.005

p(7/8)=0.003


[Seite 132↓]

Abbildung 77 :α2-Antiplasminaktivität während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

α2-Antiplasmin (%)
Bolusgruppe

33-118

42-122

36-87

72-126

55-118

56-121

66-130

48-117

α2-Antiplasmin (%)
Infusionsgruppe

18-73

53-97

55-102

82-116

71-104

74-101

76-114

71-111

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Bolusgruppe

p(3/4)=0.002

p(4/5)=0.006

p(1/8)=0.033

Infusionsgruppe

p(3/4)=0.003

p(4/5)=0.003

p(1/8)=0.003

Statistische Unterschiede zwischen Bolus- und Infusionsgruppe

  

p(Zeitpunkt)

p(3)=0.046

p(8)=0.03


[Seite 133↓]

Abbildung 78 : Plasminogenspiegel während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten. Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen und im Verlauf der einzelnen Kurven bestanden nicht.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

Plasminogen (%)
Bolusgruppe

12-71

24-79

22-68

22-74

27-64

27-66

26-67

28-77

Plasminogen (%)
Infusionsgruppe

22-71

31-75

27-72

23-64

28-62

27-60

28-63

37-51


[Seite 134↓]

Abbildung 79 : Konzentration der Thrombin-Antithrombin III Komplexe (TAT) während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

TAT (mg/ml)
Bolusgruppe

5,1-50

2,8-57

11,2-93

15,7-341

26-272

12-330

35,8-260

7,8-255

TAT (mg/ml)
Infusionsgruppe

7,3-48

8,7-66

14,5-74

17-381

46-555

55-925

44-710

6,7-110

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Bolusgruppe

p(2/3) =0.005

 

p(3/4) =0.004

p(4/5 =0.037

p(5/6) =0.037

 

p(7/8 =0.001

Infusionsgruppe

p(1/2) =0.003

p(2/3) =0.026

p(3/4) =0.026

p(4/5) =0.014

p(5/6) =0.023

p(6/7) =0.018

p(7/8) =0.003

Statistische Unterschiede zwischen Bolus- und Infusionsgruppe

 

p(Zeitpunkt)

p(2)=0.03

p(3)=0.02

p(6)=0.04

p(7)=0.08


[Seite 135↓]

Abbildung 80 : Fibrinogenkonzentration während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

Fibrinogen (g/l)
Bolusgruppe

0-3,42

0,7-3

0,7-2,7

1,1-3,0

0,6-2,3

1,1-2,1

1,1-2,5

1,6-3,1

Fibrinogen (g/l)
Infusionsgruppe

0,7-3,5

1,2-3,2

1,1-2,9

1,3-2,6

1,2-2,5

1,2-2,2

1,2-2,9

2,1-3,9

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Bolusgruppe

p(2/3)=0.001

p(3/4)=0.017

p(4/5)=0.002

p(6/7)=0.042

p(7/8)=0.002

Infusionsgruppe

p(2/3)=0.01

p(3/4)=0.049

p(4/5)=0.003

p(6/7)=0.008

p(7/8)=0.003

Statistische Unterschiede zwischen Bolus- und Infusionsgruppe

 

p(Zeitpunkt)

p(2)=0.03

p(6)=0.03


[Seite 136↓]

Abbildung 81 : Protein C Aktivität während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

Protein C (%)
Bolusgruppe

6-69

5-60

3-50

9-54

12-39

13-42

15-38

27-83

Protein C (%)
Infusionsgruppe

3-48

3-47

3-50

11-61

14-47

14-52

14-40

36-88

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Bolusgruppe

p(2/3)=0.046

p(5/6)=0.001

p(7/8)=0.001

Infusionsgruppe

p(3/4)=0.011

p(4/5)=0.034

p(7/8)=0.003


[Seite 137↓]

Abbildung 82 : Antithrombin III Aktivität (AT III) während orthotoper Lebertransplantation bei 13 Patienten, die Aprotinin intraoperativ als niedriger dosierte, dreimalige Bolusgabe (Bolusgruppe) und bei 10 Patienten, die Aprotinin als höher dosierte, kontinuierliche Infusion (Infusionsgruppe) erhielten. Es bestanden keine Unterschiede zwischen den Gruppen.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

8

AT III (%)
Bolusgruppe

23-80

24-87

20-72

33-89

31-79

29-76

28-75

39-82

AT III (%)
Infusionsgruppe

19-78

28-114

26-118

41-104

39-78

39-95

41-96

44-80

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Bolusgruppe

p(3/4)=0.005

p(4/5)=0.002

p(1/8)=0.01

Infusiongruppe

 

p(4/5)=0.014

p(1/8)=0.039


[Seite 138↓]

werden (Abb.75). Der Verlauf des C1-Inhibitors unterschied sich nicht (Abb.76). Die Spiegel des α2-Antiplasmins (Abb.77) waren bei der Infusionsgruppe höher, ein Unterschied, der ein Signifikanzniveau 10 Minuten nach Beginn der anhepatischen Phase und 12 Stunden nach Reperfusion erreichte. Da beim α2-Antiplasminassay (3.3.1.) die α2-Antiplasminaktivität über Plasminentstehung gemessen wird, ist eine Störung durch die gleichzeitig bestehende und signifikant unterschiedliche Aprotininkonzentration in den Plasmaproben beider Gruppen (Abb.71) denkbar. Die höheren α2-Antiplasminwerte der Infusionsgruppe bei höheren Aprotininspiegeln können dadurch erklärt werden. Die Plasminogenkonzentrationen (Abb.78) waren vergleichbar bei beiden Gruppen. Die TAT-Komplexe (Abb.79) lagen bei der Infusionsgruppe vor der anhepatischen Phase und mit bzw. nach Beginn der Reperfusion höher als bei der Bolusgruppe. Die Fibrinogenwerte (Abb.780 lagen bei der Bolusgruppe kurz vor der anhepatischen Phase und nach Reperfusion höher als bei der Infusionsgruppe. Die Verläufe der Inhibitoren Protein C (Abb.81) und AT III (Abb.82) unterschieden sich nicht zwischen beiden Gruppen.

Ein Vergleich der Perfusatproben (Tab.21) beider Gruppen zeigte signifikant tiefere t-PA Ag Spiegel und tendentiell niedrigere t-PA Aktivitäten in der Infusionsgruppe, während in dieser Gruppe die Aktivitäten der Inhibitoren PAI und α2-Antiplasmin signifikant erhöht waren. Für alle anderen Parameter konnten keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen gemessen werden.

Tabelle 21 : Vergleich der Hämostaseparameter im Perfusat in Bolus- (B) und Infusionsgruppe(I) der Aprotiningabe

Parameter (Einheit)

Gruppe

Median

(Spannbreite)

p (B/I)

Plasminogen (%)

Bolusgruppe

43

(3-77)

n.s.

Infusionsgruppe

50

(35-87)

t-PA Aktivität (IU/ml)

Bolusgruppe

12

(0,7-23,6)

n.s.

Infusionsgruppe

5

(0,7-17,4)

t-PA Antigen (ng/ml)

Bolusgruppe

12,3

(7,2-26,6)

0.050

Infusionsgruppe

10,1

(1,2-19,3)

C1-Inhibitor (%)

Bolusgruppe

65

(6-92)

n.s.

Infusionsgruppe

73

(34-109)

PAI Aktivität (AU/ml)

Bolusgruppe

6,4

(0-22)

0.043

Infusionsgruppe

17,8

(8,8-30,4)

α2-Antiplasmin (%)

Bolusgruppe

63

(5-95)

0.010.

Infusionsgruppe

93

(68-102)

Fibrinogen (g/l)

Bolusgruppe

1,5

(0-2,2)

n.s.

Infusionsgruppe

1,5

(0-2,6)

AT III Aktivität (%)

Bolusgruppe

31

(3-56)

n.s.

Infusionsgruppe

37

(9-55)

Protein C Aktivität (%)

Bolusgruppe

9,5

(0-24)

0.063

Infusionsgruppe

15

(3-50)

TAT Komplexe (mg/ml)

Bolusgruppe

93,2

(40,5-324)

n.s.

Infusionsgruppe

73,5

(32,5-1500)


[Seite 139↓]

6.2.3.  Diskussion

Alle 23 Patienten überlebten die OLT längerfristig (> 1 Jahr). Jeweils eine Frau der Bolus- und der Infusionsgruppe benötigten eine Retransplantation wegen schwerer Host-versus-graft Reaktion. Eine Leberarterienthrombose trat bei keiner der Patienten auf.

Vorhergehende Ergebnisse hatten einen günstigen Effekt einer dreimaligen Aprotininbolusgabe auf Fibrinolysezeichen und Transfusionsbedarf während OLT gezeigt (17,119,120,251). Die vorliegende Studie machte einen positiven Effekt auch bei der höher dosierten Aprotinin-Infusion deutlich. Bei hochsignifikant höheren Aprotininspiegeln in der Infusionsgruppe während der gesamten Operationsdauer kam es deutlich weniger zu Zeichen einer Hyperfibrinolyse (TEG). Es konnten signifikant niedrigere t-PA Aktivitäten besonders während der anhepatischen Phase gemesssen werden. Parallel waren PAI (und α2-Antiplasmin)spiegel während der anhepatischen Phase bzw. nach Reperfusion in der Infusionsgruppe höher als in der Bolusgruppe. Diese Ergebnisse machen deutlich, daß höhere Aprotininspiegel zu herabgesetzter t-PA Aktivität, verminderten Hyperfibrinolysezeichen mit konsekutiv reduzierterem Verbrauch an fibrinolytischen Inhibitoren führen. Nach Reperfusion waren bei der Infusionsgruppe ein steilerer Anstieg der TAT Komplexe bei gleichzeitig stärkerem Abfall der Fibrinogenwerte zu sehen, interpretierbar im Sinne einer verstärkten Prothrombinaktivierung. Höhere Aprotiningaben scheinen somit in der Reperfusionsphase das hämostatische Gleichgewicht in prokoagulatorische Richtung zu verschieben. Da sich jedoch die Spiegel der Gerinnungsinhibitoren - Protein C, AT III und C1-Inhibitor - nicht bei beiden Gruppen unterschieden, scheint es zu keinem höheren Inhibitorverbrauch im Sinne einer DIC bei der Infusionsgruppe gekommen zu sein.

Der Transfusionsbedarf war vergleichbar bei beiden Gruppen.

Bei den vorhergehenden Untersuchungen der Perfusatproben (119,120, Kapitel 5.6.) hatten signifikant erhöhte TAT Komplexe und signifikant erniedrigte Aktivitäten der Proteaseinhibitoren im Vergleich zur systemischen Zirkulation auf eine gesteigerte Prothrombinaktivierung und einen Verbrauch von Gerinnungsinhibitoren in der Spenderleber hingedeutet. Im Perfusat der Infusionsgruppe, d.h. in Gegenwart höherer Aprotininspiegel, lagen t-PA Ag und t-PA Aktivität niedriger und PAI (und α2-Antiplasmin) Aktivitäten höher als in der Bolusgruppe. Im Rattenlebertransplantationsmodell wurde von Lie et al. ein protektiver Effekt von Aprotinin auf die ischämische Schädigung der Transplantatleberendothelzellen beschrieben (210), die eine niedrigere t-PA Freisetzung erklären könnte. Eine entsprechende Protektion der endothelialen t-PA Freisetzung durch höhere Aprotininspiegel wäre auch bei humanen Transplantationen vorstellbar. Morgan et al. (232) konnten jedoch die Ergebnisse von Lie et al. nicht bestätigen. Parallel ist zu diskutieren, ob die Aprotinin-bedingte Hemmung des Kallikreins, einem via Bradykininbildung (vgl.Abb.2) potenten Stimulator der endothelialen t-PA Freisetzung, als Mechanismus Bedeutung zukommt (64).

Nicht offene und nicht randomisierte Studien konnten Vorteile einer intraoperativen Aprotinin-Infusion im Vergleich zu OLTs ohne Aprotiningabe zeigen (44,107,221). Mallett et al. (221) sahen eine Verminderung des Transfusionsbedarfs auf weniger als ein Drittel, signifikant weniger Hyperfibrinolysezeichen, verkürzte Dauer der Operation und der Intensivtherapie. Cauchie et al. (44) sahen einen deutlichen antifibrinolytischen Effekt mit [Seite 140↓]hochsignifikanter Verminderung des Transfusionsverbrauchs. Grosse et al. (107) berichteten bei Aprotinin-Infusion über einen hochsignifikant niedrigeren Transfusionsbedarf, niedrigere t-PA Aktivitätswerte, höhere Werte der fibrinolytischen Inhibitoren und fehlende Hyperfibrinolysezeichen. Prothrombinaktivierungsprodukte traten in beiden Patientengruppen in vergleichbarer Konzentration auf.

Spätere Studien (212,263,295,304) bestätigten die vorliegenden Ergebnisse, indem sie zeigten, daß die Aprotiningabe zur signifikanten Verminderung von Transfusionsbedarf und Fibrinolysepotential führt.

Eine erste prospektive, randomisierte und doppelblinde Studie (106), bei der gleichzeitig allen Patienten AT III zur Aufrechterhaltung eines AT III-Spiegels von über 70% verabreicht wurde, konnte die klinische Effektivität einer Aprotinin-Infusion während OLT nicht bestätigen. Es ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich des Transfusionsbedarfs, der Operationsdauer und der Zeit der Intensivbehandlung zwischen beiden Gruppen. Es muß dabei berücksichtigt werden, daß diese Studie an einem kleinen Patientenkollektiv durchgeführt wurde und daß der Transfusionsbedarf drei- bis viermal so hoch lag wie in anderen - die klinische Effektivität einer Aprotinintherapie bestätigenden - Studien (44,107,119,120,221). Eine spätere, große (n=80), prospektive, randomisierte und doppelblinde, spanische Studie (98) konnte ebenfalls keinen klinischen Vorteil bei Aprotiningabe zeigen. Die Vergleichbarkeit zu den vorliegenden Ergebnissen ist eingeschränkt, da die applizierte Aprotinindosis höher als in der vorliegenden Untersuchung war und in den meisten Fällen kein veno-venöser Bypass benutzt wurde.

Eine später veröffentlichte, amerikanische Untersuchung (224) verglich eine Kontrollgruppe ohne Aprotiningabe mit zwei Patientengruppen, die eine hohe und eine niedrig dosierte Aprotinin-Infusion erhielten. Es konnte gezeigt werden, daß bereits die niedrig dosierte Aprotinin-Infusion (200.000 KIU/Std.) ausreichend Fibrinolysetätigkeit und Transfusionsbedarf reduzierte.

Gefehlt hatte bisher die Bestätigung der klinischen Wirksamkeit von Aprotinin bei OLT in großen Multizenterstudien. Eine große, prospektive, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Multizenterstudie (EMSALT, european multicenter study on the use of aprotinin in liver transplantation) (276) konnte dies nun erstmalig zeigen. Sie wurde durchgeführt von 1994 bis 1998. Sechs europäische Transplantationszentren beteiligten sich daran, und es wurden insgesamt 137 Patienten eingeschlossen.. Bei der Patientengruppe mit hochdosierter intraoperativer Aprotiningabe (Initialdosis von 2x106 KIU gefolgt von 1x106 KIU/Std. und zusätzlichem Bolus 20 Minuten vor Reperfusion von 1x106KIU) lagen Transfusionsbedarf hochsignifikant und Blutverlust signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Bei der Patientengruppe mit regulärer Aprotiningabe (2x106 KIU gefolgt von 0,5x106 KIU/Std.) lagen der Transfusionsbedarf signifikant und der Blutverlust hochsignifikant niedriger als in der Placebogruppe. Keine signifikanten Unterschiede in Transfusionsbedarf und Blutverlust konnten zwischen hochdosiert und regulär dosierter Aprotiningabe beobachtet werden.

Diese Ergebnisse (276) bestätigen die klinische Bedeutung einer intraoperativen Aprotinininfusion mit Verminderung der gesteigerten Fibrinolyse und des hohen Transfusionsbedarfs bei OLT und zeigen zusätzlich, daß dazu eine niedrige bzw. reguläre Aprotinindosierung ausreichend ist.


[Seite 141↓]

6.3.  Prostaglandin E1 Infusion während orthotoper Lebertransplantation

6.3.1. Einfluß der Prostaglandin E1 Infusion auf die Thrombozytenfunktion bei orthotoper Lebertransplantation

6.3.1.1. Einleitung

Bei der OLT sind eine gestörte postreperfusionelle Aggregationsfähigkeit der Thrombozyten und ein Abfall der Thrombozytenzahl mitverantwortlich an dem hohen Transfusionsbedarf (5.5.1.,125). Die gleiche Störung der thrombozytären Aggregationsfähigkeit findet sich auch im Perfusat der Spenderleber (Kapitel 5.6.1.3.,125). Gleichzeitig konnten erhöhte Spiegel leukozytärer Mediatoren (5.4.1.) und Parameter einer ausgeprägten Prothrombinaktivierung in den Plasmaproben des Perfusates und der korrespondierenden Zirkulation (5.6.1.2.) gemessen werden (119,120,282,283,284). Diese Ergebnisse ließen vermuten, daß Mediatoren aus den während der Konservierungszeit ischämisch geschädigten Spenderleberzellen freigesetzt werden und zu einer Prothrombinaktivierung mit Inhibitorverbrauch und zur Thrombozytenaktivierung führen. Die Gabe von PGE1 (18) hatte einen günstigen Einfluß bei ischämischer Leberschädigung gezeigt (6,88,261). Dieses geschieht durch Stabilisierung der zellulären Integrität, durch Beschleunigung von Reparaturprozessen und durch Steigerung der arteriellen Blutströmungsgeschwindigkeit zur Leber hin (105). Der Einsatz von Prostazyklin (PGI2), einem anderen zytoprotektiven Prostaglandin in der Konservierungslösung von Transplantaten, hatte ischämische Schädigungen des Transplantates verhindern können (96,219). Auch waren postoperative PGE1 Infusionen bei der Therapie eines primären Lebertransplantatversagens wirksam gewesen (105). Bei fulminanter viraler Hepatitis hatte die PGE1 Gabe die hepatische Synthesefunktion verbessern können und so zu einer langanhaltenden Remission geführt (301).

Die vorliegende Untersuchung prüft in einer offenen, prospektiven und randomisierten Studie den Einfluß der PGE1 Infusion auf Thrombozytenfunktion und Transfusionsbedarf bei OLT (130,133).

In einer konsekutiven Serie wurden 20 Patienten im Endstadium einer Lebererkrankung (Tab.22) transplantiert. Aprotinin wurde als kontinuierliche Infusion verabreicht (s.5.2.2.1.). Nach Zustimmung der Patienten erhielten 10 Patienten PGE1 (Alprostadil, Sanol Schwarz GmbH, Monheim, Deutschland) als kontinuierliche Infusion (PG Gruppe). Zehn Patienten erhielten keine PGE1 Behandlung (Kontrollgruppe). Mit Beginn der Operation wurde eine kontinuierliche Infusion von PGE1 mit einer Anfangsdosis von 10µg/Std. gegeben, die gemäß Protokoll auf 10µg/Std. bis zu einer Maximaldosis von 40µg/Std. gesteigert wurde. Diese Enddosis wurde postoperativ für 3 Tage lang weiter gegeben. Die PGE1 Infusion sollte unterbrochen werden, wenn der systolische Blutdruck unter 100 mmHg sinkt. Nach Blutdruckstabilisierung sollte erneut mit der Anfangsdosis von 10µg/Std. begonnen werden. Die PGE1-Gabe sollte abgebrochen werden, wenn PGE1 dreimal innerhalb von 24 Stunden probiert und nicht toleriert wird oder wenn schwere Durchfälle auftreten.


[Seite 142↓]

Tabelle 22 : Diagnose und Charakteristika von 20 Patienten mit primärer orthotoper Lebertransplantation

Diagnose

Anzahl

weibl.

männl.

Alter *

Postnekrotische Zirrhose

12

7

5

45(30-63)

Alkoholtoxische Zirrhose

1

1

0

57

Akute fulminante Hepatitis

1

1

0

51

Primäre biliäre Zirrhose

3

3

0

50(41-61)

Primäre sklerotische Cholangitis

3

0

3

48(26-57)

Total

20

12

8

46,5(26-63)

*Median (Spannbreite) in Jahren

6.3.1.2. Ergebnisse

Der intraoperative Transfusionsbedarf (Median (Spannweite)) betrug 13 (8-26) Einheiten bei der PG Gruppe und 14 (8-30) Einheiten bei der Kontrollgruppe (n.s.). Es war keine Retransplantation notwendig. Bei allen Patienten der PG Gruppe konnte die PGE1 Infusion während der ganzen Operation gegeben werden mit einer medianen Maximaldosis (SD) von 30(+10)µg/Std..

Die Thrombozytenzahl fiel signifikant mit beginnender Reperfusion in der Kontrollgruppe ab. Dieses galt nicht für die PG Gruppe (Abb.79). Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen.

Bei der ADP-induzierten Plättchenaggregation waren die Parameter der thrombozytären Aggregationsfähigkeit - MA und AuC - in beiden Gruppen präoperativ vergleichbar. Während der OLT fielen MA und AuC in der Kontrollgruppe (Abb.84,85) signifikant nach Reperfusion ab. Zusätzlich konnte ein signifikanter Anstieg der ADP (2µmol/l)-induzierten Thrombozytenaggregation (MA) in der anhepatischen Phase gemessen werden (Abb.85). Bei der PG Gruppe kam es bei der niedrigeren ADP-Konzentration 15 Minuten nach Reperfusion zu einem Abfall von MA und AuC (Abb.84). Bei der höheren ADP-Konzentration war nur mit AuC ein postreperfusioneller Abfall der Aggregationsfähigkeit zu messen (Abb.85). Der Vergleich beider Gruppen zeigte für beide ADP Konzentrationen statistisch signifikant höhere Werte der MA und AuC 5 (außer AuC in ADP (1µmol/l)), 15 und 60 Minuten nach Reperfusion für die PG Gruppe (Abb.84,85). Die MA und AuC der Kollagen-induzierten Thrombozytenaggregation in der Kontrollgruppe fiel für beide Kollagenkonzentrationen signifikant nach Reperfusion ab (Abb.86,87). Bei der PG Gruppe konnten keine signifikanten Abfälle der thrombozytären Aggregationsfähigkeit (MA, AuC) bestimmt werden (Abb.86,87). Nur AuC bei einer Kollagenkonzentration von 1µg/ml zeigte einen postreperfusionellen Abfall (Abb.87. Der Vergleich beider Gruppen erbrachte für die niedrigere Kollagenkonzentration signifikant höhere Werte der MA und/oder AuC zu Beginn der anhepatischen Phase und 5 bis 60 Minuten nach Reperfusion bei der PG Gruppe (Abb.86). Bei den höheren Kollagenkonzentrationen erreichte dieser Unterschied 5 und 60 Minuten nach Reperfusion Signifikanz (Abb.87).

Bei der Ristocetin-getriggerten Plättchenaggregation war ein Ansteigen der MA und AuC Werte in der anhepatischen Phase nur bei der Kontrollgruppe zu sehen (Abb.88). Nach Reperfusion kam es bei der Kontrollgruppe zum signifikanten Abfall von MA und AuC. Bei


[Seite 143↓]

Abbildung 83 : Thrombozytenzahl während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen bestanden zu keinem Zeitpunkt.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

Thrombozytenzahl/µl
Kontrollgruppe

40.000-266.000

62.000-208.000

59.000-227.000

69.000-246.000

49.000-135.000

37.000-125.000

26.000-149.000

Thrombozytenzahl/µl
PG Gruppe

59.000-245.000

85.000-254.000

67.000-279.000

60.000-217.000

62.000-242.000

62.000-252.000

68.000-233.000

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(4/5)=0.0117

p(4/6)=0.0117

p(5/6)=0.0117

PG Gruppe

   


[Seite 144↓]

Abbildung 84 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Adenosindiphosphat (ADP) (1µmol/l)-induzierter Thrombozytenaggregation während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sind in der jeweiligen Abbildung angegeben.


[Seite 145↓]

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

Kontrollgruppe

       

MA in %

0-34

1-48

0-24

0-73

0-19

0-27

0-25

AuC in %

0-4871

0-6812

0-2368

0-10119

0-1884

0-3423

0-3800

PG Gruppe

       

MA in %

3-81

0-84

0-49

1-48

0-54

0-31

0-75

AuC in %

532-11067

0-10225

0-8331

0-7845

0-7810

0-4763

0-6164

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

MA (Kontrollgruppe)

p(4/5)=0.0117

p(4/6)=0.0117

MA (PG Gruppe)

 

p(5/6)=0.0284

AuC (Kontrollgruppe)

p(4/5)=0.0209

p(6/7)=0.0209

AuC (PG Gruppe)

 

p(6/7)=0.0382


[Seite 146↓]

Abbildung 85 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Adenosindiphosphat (ADP) (2µmol/l)-induzierter Thrombozytenaggregation während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sind in der jeweiligen Abbildung angegeben.


[Seite 147↓]

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

Kontrollgruppe

       

MA in %

5-60

7-62

0-38

3-70

0-61

0-25

0-34

AuC in %

248-8332

313-8238

0-5640

0-10985

0-9399

0-3609

0-5461

PG Gruppe

       

MA in %

6-80

8-83

2-78

6-50

3-48

1-45

0-74

AuC in %

852-12504

1003-12681

222-11411

545-7756

29-7047

0-7074

0-10726

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

MA (Kontrollgruppe)

p(3/4)=0.0469

p(4/5)=0.0051

p(4/6)=0.0077

p(4/7)=0.0244

MA (PG Gruppe)

 

p(4/5)=0.0218

p(4/6)=0.0284

 

AuC (Kontrollgruppe)

 

p(4/5)=0.0357

p(4/6)=0.0173

 

AuC (PG Gruppe)

 

p(4/5)=0.0357

p(4/6)=0.0173

 


[Seite 148↓]

Abbildung 86 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Kollagen (0,5µg/ml)-induzierter Thrombozytenaggregation während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sind in der jeweiligen Abbildung angegeben.


[Seite 149↓]

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

Kontrollgruppe

       

MA in %

0-74

18-66

21-63

5-68

0-62

0-56

0-60

AuC in %

0-10083

2398-8978

0-6586

0-10126

0-8472

0-6698

0-7881

PG Gruppe

       

MA in %

15-79

16-86

20-84

18-76

11-78

10-94

16-82

AuC in %

1529-13422

1952-15039

2471-14681

2463-11799

802-11871

636-15287

1930-12976

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

MA (Kontollgruppe)

p(4/5)=0.0077

p(4/6)=0.0077

MA (PG Gruppe)

  

AuC (Kontrollgruppe)

p(4/5)=0.284

p(4/6)=0.0384

MA (PG Gruppe)

  


[Seite 150↓]

Abbildung 87 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Kollagen (1µg/ml)-induzierter Thrombozytenaggregation während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sind in der jeweiligen Abbildung angegeben.


[Seite 151↓]

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

Kontrollgruppe

       

MA in %

26-69

19-81

31-67

0-74

0-64

0-67

0-64

AuC in %

795-10058

2712-10126

2642-8656

0-10996

0-9442

0-9110

0-9526

PG Gruppe

       

MA in %

18-86

18-89

25-87

22-84

16-83

18-93

27-87

AuC in %

2485-15615

2683-15581

3054-15250

3605-13440

1705-12866

2833-15241

2808-13788

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

MA (Kontrollgruppe)

p(4/5)=0.0077

p(4/6)=0.0152

p(4/7)=0.0209

MA (PG Gruppe)

   

AuC (Kontrollgruppe)

p(4/5)=0.0077

p(4/6)=0.0109

p(4/7)=0.0173

AuC (PG Gruppe)

p(4/5)=0.0173

  


[Seite 152↓]

Abbildung 88 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Ristocetin (1,2mg/ml)-induzierter Thrombozytenaggregation während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen bestanden nicht.


[Seite 153↓]

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

Kontrollgruppe

       

MA in %

0-74

18-80

13-68

44-83

0-64

0-46

8-62

AuC in %

0-11904

2664-11738

2006-10186

6012-11967

0-9924

0-7456

1042-9574

PG Gruppe

       

MA in %

6-95

15-91

0-93

18-84

0-88

11-101

18-77

AuC in %

655-16528

1821-15796

0-16300

2327-14158

0-14795

1239-17418

2001-10020

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

MA (Kontrollgruppe)

p(3/4)=0.0284

p(4/5)=0.0069

p(4/6)=0.0051

p(4/7)=0.0077

MA (PG Gruppe)

    

AuC (Kontrollgruppe)

p(3/4)=0.0093

p(4/5)=0.0069

p(4/6)=0.0051

p(4/7)=0.0109

AuC (PG Gruppe)

 

p(4/5)=0.0284

  


[Seite 154↓]

Abbildung 89 : Maximalamplitude (MA) und Fläche unter der Aggregationskurve (AuC, area under the curve) bei Adenosinphosphat- (ADP) (1µmol/l, 2µmol/l), Kollagen-(0,5µg/l, 1µg/l) und Ristocetin- (1,2mg/ml) induzierter Thrombozytenaggregation im Perfusat (P) und der korrespondierenden systemischen Zirkulation (S) während orthotoper Lebertransplantation bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe).


[Seite 155↓]


[Seite 156↓]

Spannweiten

 
 

Kontrollgruppe

PG Gruppe

 

Perfusat

systemisch

Perfusat

systemisch

MA (ADP 1µmol/l) (%)

0-54

0-73

0-68

1-48

MA (ADP 2µmol/l) (%)

0-60

3-70

0-72

6-50

MA (Kol.0,5µg/ml) (%)

0-62

5-68

0-79

18-76

MA (Kol.1,0µg/ml) (%)

0-57

0-74

0-76

22-84

MA (Ris.1,2mg/ml) (%)

0-65

44-83

0-81

18-84

AuC (ADP 1µmol/l) (%)

0-10119

0-8657

0-10415

595-7756

AuC (ADP 2µmol/l) (%)

0-9133

0-10985

0-10072

538-7845

AuC (Kollagen 0,5µg/ml) (%)

0-10576

0-10126

0-13465

2463-11799

AuC (Kollagen 1µg/ml) (%)

0-9991

0-10996

0-12306

3605-13440

AuC (Ristocetin 1,2mg/ml) (%)

0-10052

6012-11967

0-13419

2327-14158

Signifikante Unterschiede zwischen Werten in der systemischen Zirkulation und Perfusat p(S/P):

 

ADP
(1µmol/l)

ADP
(2µmol/l)

Kollagen
( 0,5µg/ml)

Kollagen
(1µg/ml)

Ristocetin
(1,2mg/ml)

PG Gruppe

 

MA

0.0117

0.0051

0.0077

0.0077

00080

AuC

0.0284

0.0284

n.s.

0.0077

0.0125

Kontrollgruppe

 

MA

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

AuC

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.


[Seite 157↓]

der PG Gruppe fiel nur MA unmittelbar nach Reperfusion signifikant ab (Abb.88). Die Unterschiede zwischen den Gruppen erreichten kein Signifikanzniveau.

Im Perfusat der Kontrollgruppe lagen im Vergleich zu systemischen Werten MA und AuC der ADP-, Kollagen- und Ristocetin-induzierten Thrombozytenaggregation signifikant niedriger (Abb.89) mit Ausnahme der Kollagen-(0,5µg/ml) induzierten Aggregation. Bei der PG Gruppe bestanden für alle Parameter keine signifikanten Unterschiede zwischen Perfusatwerten und systemischen Spiegeln. Der Vergleich zwischen PG Gruppe und Kontrollgruppe ergab keine signifikanten Unterschiede.

6.3.1.3. Diskussion

PGE1 wird bei physiologischem pH und Raumtemperatur rasch inaktiviert (244), sodaß ex vivo kein direkter PGE1 Effekt die Messung der thrombozytären Aggregationsfähigkeit im PRP beeinflußt. In vivo führt die PGE1 Infusion dosisabhängig zu einer Verminderung der Plättchenaggregation und Plättchenfreisetzungsreaktion (42,81,176). Diese geschieht durch seine Bindung an Rezeptorproteine und durch intrazelluläre Erhöhung des cAMP (302).

Bei Patienten, die während OLT keine PGE1 Infusion erhielten, konnte mit Beginn der Reperfusionsphase ein signifikanter Abfall der ADP-, Kollagen- und Ristocetin-induzierten Aggregationsfähigkeit gemessen werden. Parallel fiel die Thrombozytenzahl signifikant ab. Diese Ergebnisse bestätigten die Voruntersuchungen (125,262, Kapitel 5.5.).

Wurde intraoperativ PGE1 infundiert, konnte der postreperfusionelle Abfall der thrombozytären Aggregationsfähigkeit größtenteils verhindert werden. In der ADP-induzierten Plättchenaggregation waren die Abfälle verspätet (ADP 1µmol/l) oder fehlten (MA bei ADP 2µmol/l). Auch bei der Kollagen (1µg/ml)- und Ristocetin-getriggerten Aggregation kam es zu keinen Abfällen der Aggregationsfähigkeit mit Reperfusionsbeginn. Parallel konnte kein Abfall der Thrombozytenzahl gemessen werden. Der Gruppenvergleich erreichte ein Signifikanzniveau nach Reperfusion (Kollagen (1µg/ml) und Ristocetin) bzw. während der ganzen Operation (ADP (1µmol/l und 2µmol/l) und Kollagen (0,5 µg/ml)).

Die thrombozytäre Aggregationsfähigkeit im Perfusat der Kontrollgruppe war deutlich niedriger als in der korrespondierenden systemischen Zirkulation während sie sich bei der PG Gruppe nicht von den Werten in der systemischen Zirkulation unterschied.

Die Ergebnisse bestätigten die Beobachtungen eines postreperfusionellen Abfalls von Plättchenzahl und Aggregationsfähigkeit in der systemischen Zirkulation und im Perfusat (125, Kapitel 5.5. und 5.6.). Darüberhinaus konnte erstmalig gezeigt werden, daß ein solcher Abfall durch intraoperative Gabe von PGE1 Infusion verhindert werden kann.

Während des Flushings der Spenderleber passiert arterielles Blut das ischämisch geschädigte Gefäßbett der Spenderleber. Es ist vorstellbar, daß es dadurch zur Thrombozytenaktivierung mit konsekutiver Plättchenadhäsion und Aggregation kommt. Die verminderte Aggregationsfähigkeit der Thrombozyten im Perfusat könnte somit erklärt werden. PGE1 scheint diese Thrombozytenaktivierung in der Spenderleber zu reduzieren.

Das gleichzeitige Vorkommen von hohen Spiegeln leukozytärer Mediatoren in Perfusat und korrespondierender Zirkulation macht die Rolle einer Leukozytenaktivierung in der Pathogenese der gesteigerten Gerinnungsaktivierung und der verminderten Thrombozytenfunktion wahrscheinlich (119,120,141,282,283,284). Übereinstimmend konnte mit Beginn der Reperfusion eine vermehrte Adhäsion von Leukozyten und Lymphozyten in [Seite 158↓]der Spenderleber festgestellt werden (50,320). Da PGE1 in der Lage ist, die Adhäsion der

Leukozyten (160) und die lysosomale Freisetzung von Neutrophilen (84) herabzusetzen, ist auch an eine therapeutische Wirksamkeit von PGE1 auf diesem Wege zu denken.

Der geringfügige bzw. verzögerte postreperfusionelle Abfall der thrombozytären Aggregationsfähigkeit in der PG Gruppe läßt sich durch den aggregationshemmenden Einfluß der UW-Lösung erklären (vgl.Kapitel 5.5.2.; 121,122).

Spätere Untersuchungen (68) bestätigten, daß PGE1 Gabe die ischämisch bedingte Schädigung des Endothels postreperfusionell reduziert.

Die Transfusionsrate unterschied sich statistisch nicht zwischen beiden Gruppen.

6.3.2. Einfluß der Prostaglandin E1 Infusion auf die Hämostase

6.3.2.1. Einleitung

Es gibt Hinweise, daß die Gabe von PGE1 Infusion einen Einfluß auf das Fibrinolyse- und Gerinnungssystem hat (66, 327, 331, 335). Es war daher zu klären, ob eine PGE1 Infusion während OLT einen Einfluß auf das Gerinnungs- und Fibrinolysesystem ausübt.

In einer offenen, prospektiven und randomisierten Studie wurde der Einfluß einer intraoperativen PGE1 Therapie auf die Parameter des Fibrinolyse- und Gerinnungssystems untersucht. Das Patientenkollektiv (Tab.22) und die PGE1 Applikation entsprechen den unter 6.3.1.1. gemachten Angaben.

6.3.2.2. Ergebniss

Im TEG konnten bei allen 20 OLTs keine Zeichen einer Hyperfibrinolyse (WBLT) festgestellt werden.

Die t-PA und PAI Aktivitäten (Abb.90,91) fielen bei der Kontrollgruppe mit Beginn der Reperfusion und bei der PG Gruppe (bei insgesamt höheren t-PA Werten) 10 Minuten später signifikant ab.

Die Plasminogenkonzentration (Abb.92) zeigte bei der Kontrollgruppe in präanhepatischer und anhepatischer Phase und frühen Reperfusionsphase einen signifikanten Abfall, während bei der PG Gruppe dies nur postreperfusionell der Fall war.

Die u-PA Ag Spiegel (Methode nach Gaubius Institut, Leiden, s.3.3.1.) (Abb.93) nahmen bei der Kontrollgruppe signifikant mit Reperfusion ab, während ein Abfall bei der PG Gruppe erst 60 Minuten nach Reperfusion signifikant wurde. Die scu-PA Spiegel (Leiden) (Abb.94) zeigten bei der Kontrollgruppe einen kurzen Abfall mit beginnender anhepatischer Phase gefolgt von einem Anstieg während der anhepatischen Phase und einem Abfall nach Reperfusionsbeginn. Bei der PG Gruppe war ein Abfall der scu-PA Werte in der präanhepatischen Phase die einzige signifikante Veränderung während der OLT. Die tcu-PA Werte (Leiden) (Abb.95) bei der Kontrollgruppe verliefen parallel zu den scu-PA Werten mit einem signifikanten Abfall zu Beginn der anhepatischen Phase mit nachfolgendem Anstieg und erneutem Abfall mit Reperfusionsbeginn. Bei der PG Gruppe kam es zum Abfall der tcu-PA Werte in der präanhepatischen Phase und nach Reperfusionsbeginn.

Die α2-Antiplasminaktivität (Abb.96) zeigte bei beiden Gruppen einen Anstieg in präanhepatischer und anhepatischer Phase gefolgt von einem Abfall mit Reperfusion. Vor und


[Seite 159↓]

Abbildung 90 : t-PA (tissue-type Plasminogenaktivator) Aktivität während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen sind in der Abbildung angegeben.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

t-PA (IU/ml)
Kontrollgruppe

0-4,35

0-26,8

0,28-19,1

1,3-14,3

0,36-16,5

0-10,5

0-7,05

1,3-16,2

t-PA (IU/ml)
PG Gruppe

1,21-36

1,8-26,8

3,45-16,6

3-17,4

0-29

0-27,3

0-4,56

3,6-18,3

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(4/5)=0.0312

p(5/6)=0.0005

p(4/P)=0.0312

PG Gruppe

 

p(5/6)=0.0277

p(6/7)=0.0425


[Seite 160↓]

Abbildung 91 : PAI (Plasminogenaktivatorinhibitor) Aktivität während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

PAI (AU/ml)
Kontrollgruppe

0-50

0-15,6

0-14,2

0-13,2

0-13,2

0-15,2

6,3-79,2

0-11,4

PAI (AU/ml)
PG Gruppe

0-4,8

0-11

0-7,6

0-8,3

0-13,6

0-26

7,3-106,8

0-8,1

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(5/6)=0.0186

p(6/7)=0.0019

PG Gruppe

 

p(6/7)=0.0117


[Seite 161↓]

Abbildung 92 : Plasminogen Aktivität während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen sind in der Abbildung angegeben.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

Plasminogen (%)
Kontrollgruppe

9-97

20-87

16-77

20-69

19-47

18-46

9-43

25-64

Plasminogen (%)
PG Gruppe

2-44

16-50

18-49

15-47

24-53

22-47

23-59

22-61

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(1/2)=0.0414

p(2/3)=0.0058

PG Gruppe

 

p(5/6)=0.0277


[Seite 162↓]

Abbildung 93 : Konzentration von u-PA Ag (urokinase-type Plasminogenaktivator Antigen) während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

u-PA Ag (ng/ml)
Kontrollgruppe

3-14,5

2,1-10,8

1,8-9

2,5-9,9

2,6-8,4

2,4-7,3

1,7-6,6

3-10,4

u-PA Ag (ng/ml)
PG Gruppe

7,1-10,7

5,3-10,4

4,4-8,7

3,7-10,2

3,3-8,8

3,6-7,1

2,9-7,5

5-11,5

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(4/5)=0.0008

 

PG Gruppe

p(6/7)=0.0499

p(4/P)=0.0277


[Seite 163↓]

Abbildung 94 : Konzentration von scu-PA (single chain urokinase-type Plasminogenaktivator) während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

scu-PA (ng/ml)
Kontrollgruppe

0-6,4

1,8-6,9

1,3-5,5

1,8-6

1,7-5,1

1,32-4,8

0,6-5,6

0,8-8,4

scu-PA (ng/ml)
PG Gruppe

0,8-7,2

1,8-5,1

1,4-4,7

1,5-5,5

1-5,1

1,1-3,5

0,3-4,1

1,4-6,4

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(2/3)=0.0072

p(3/4)=0.0280

p(4/5)=0.0113

p(5/6)=0.0038

PG Gruppe

p(1/2)=0.0280

   


[Seite 164↓]

Abbildung 95 : Konzentration von tcu-PA (two chain urokinase-type Plasminogenaktivator) während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

tcu-PA (ng/ml)
Kontrollgruppe

0-1

0,2-0,9

0,1-1

0,2-0,9

0,2-0,9

0,2-0,9

0-1

0-2,8

tcu-PA (ng/ml)
PG Gruppe

0-0,7

0-0,6

0-0,7

0-0,7

0,2-0,8

0,1-0,8

0-0,8

0-2

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(2/3)=0.0072

p(3/4)=0.0260

p(4/5)=0.0008

p(5/6)=0.0192

PG Gruppe

p(1/2)=0.0277

 

p(4/P)=0.0280

p(5/6)=0.0280


[Seite 165↓]

Abbildung 96 : Aktivität von α2-Antiplasmin während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen sind in der Abbildung angegeben.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

α2-Antiplasmin (%)
Kontrollgruppe

23-123

43-122

40-118

76-131

67-113

68-118

76-129

50-97

α2-Antiplasmin (%)
PG Gruppe

17-72

41-87

39-80

49-117

46-106

47-103

59-112

30-111

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(1/2)=0.0071

p(3/4)=0.0015

p(4/5)=0.0015

p(4/P)=0.0022

PG Gruppe

p(1/2)=0.0180

p(3/4)=0.0117

p(4/5)=0.0173

 


[Seite 166↓]

Abbildung 97 : C1-Inhibitor Aktivität während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

C1-Inhibitor (%)
Kontrollgruppe

48-145

61-124

52-113

50-105

40-84

37-79

39-79

43-85

C1-Inhibitor (%)
PG Gruppe

58-125

58-132

52-106

52-110

48-94

46-87

41-80

37-117

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(2/3)=0.0150

p(4/5)=0.0037

p(5/6)=0.0033

p(4/P) =0.0037

PG Gruppe

p(2/3)=0.0180

p(4/5)=0.0251

  


[Seite 167↓]

Abbildung 98 : Fibrinogenkonzentration während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

Fibrinogen (g/l)
Kontrollgruppe

0,6-4,7

0,87-3,6

0,69-3,4

0,94-3,08

0,65-2,17

0,67-1,98

0,3-2,35

0,3-2,12

Fibrinogen (g/l)
PG Gruppe

0,3-1,75

0,3-1,88

0,3-1,68

0,3-1,91

0,68-1,75

0,64-1,66

0,3-1,95

0,3-2,11

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(2/3)=0.0008

p(4/5)=0.0030

p(5/6)=0.0099

p(4/P)=0.0150

PG Gruppe

p(2/3) =0.0431

   


[Seite 168↓]

Abbildung 99 : Antithrombin III Aktivität (AT III) während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

AT III (%)
Kontrollgruppe

16-123

22-103

23-103

30-100

35-109

30-76

36-79

17-55

AT III (%)
PG Gruppe

11-80

13-88

9-90

16-101

15-87

14-91

16-119

15-96

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(5/6)=0.0042

p(6/7)=0.0277

p(4/P)=0.0022

PG Gruppe

  

p(4/P)=0.0180


[Seite 169↓]

Abbildung 100 : Protein C Aktivität während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.

Spannweiten

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

Protein C (%)
Kontrollgruppe

2,5-110

2,5-70

2,5-62

5-79

6-65

6-55

9-51

2,5-22

Protein C (%)
PG Gruppe

2,5-31

2,5-33

2,5-33

5-36

6-36

8-37

12-42

2,5-29

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(3/4)=0.0499

p(4/P)=0.0022

PG Gruppe

p(3/4)=0.0180

p(4/P)=0.0117


[Seite 170↓]

Abbildung 101 : Konzentration der D-Dimere während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.

Spannweite

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

D-Dimere (mg/l)
Kontrollgruppe

0,5-8

0,5-4

0,5-2

0,5-2

0,5-4

0,5-4

0,5-8

1-16

D-Dimere (mg/l)
PG Gruppe

0,25-8

0,25-8

0,5-4

1-4

0,5-4

0,5-4

1-8

1-8


[Seite 171↓]

Abbildung 102 : Konzentration der Fibrinmonomere während orthotoper Lebertransplantation und im Perfusat (P) bei 10 Patienten mit intraoperativer Prostaglandin E1 Infusion (PG Gruppe) und bei 10 Kontrollpatienten ohne Prostaglandin E1 Therapie (Kontrollgruppe). Signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen bestanden nicht.

Spannweite

 

Zeitpunkt

1

2

3

4

5

6

7

P

Fibrinmonomere (0-+++)
Kontrollgruppe

0-0

0-1

0-2

0-3

1-3

1-3

1-3

0-3

Fibrinmonomere (0-+++)
PG Gruppe

0-1

0-2

0-3

0-3

0-3

0-3

0-3

0-2

Statistische Signifikanzen im einzelnen Kurvenverlauf

 

Kontrollgruppe

p(4/5)=0.0423

PG Gruppe

 


[Seite 172↓]

nach Reperfusion waren die α2-Antiplasminspiegel bei der Kontrollgruppe höher als bei der PG Gruppe. Die C1-Inhibitoraktivität (Abb.97) zeigte bei beiden Gruppen Abfälle mit beginnender anhepatischer Phase und mit Reperfusion. Die Fibrinogenspiegel (Abb.98) fielen mit beginnender anhepatischer Phase bei beiden Gruppen und nach Reperfusion nur bei der Kontrollgruppe ab. Die AT III Aktivität (Abb.99) fiel nach Reperfusion bei der Kontrollgruppe signifikant ab während keine Veränderungen bei der PG Gruppe zu sehen waren. Die Protein C Aktivität (Abb.100 stieg bei beiden Gruppen in der anhepatischen Phase an. Die D-Dimerspiegel (Abb.101) veränderten sich bei beiden Gruppen nicht signifikant. Die Fibrinmonomere (Abb.102) stiegen nur bei der Kontrollgruppe mit beginnender Reperfusion signifikant an.

Desweiteren wurden Spiegel in Perfusat und korrespondierender systemischer Zirkulation verglichen. Bei der Kontrollgruppe lagen die t-PA Aktivitätswerte im Perfusat höher (Abb.90) und die α2-Antiplasmin- (Abb.96), C1-Inhibitor- (Abb.97), Fibrinogen- (Abb.98), AT III (Abb.102) und Protein C Werte (Abb.100) niedriger im Perfusat als in der systemischen Zirkulation.

Bei der PG Gruppe lagen die u-PA Ag- (Abb.93) und tcu-PA-Werte (Abb.95 im Perfusat höher während die Protein C (Abb.100) und AT III (Abb.99) Werte niedriger gemessen wurden. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen bestanden nicht.

6.3.2.3. Diskussion

Die Untersuchungen konnten zeigen, daß die intraoperative PGE1 Infusion zu höheren t-PA Aktivitätswerten während der anhepatischen Phase und zu niedrigeren α2-Antiplasminspiegeln am Ende der anhepatischen Phase und kurz nach Reperfusion führte. Im Perfusat lagen im Vergleich zur systemischen Zirkulation bei PGE1-Gabe niedrigere t-PA Aktivitätswerte und höhere PAI und α2-Antiplasminspiegel vor - ein Unterschied, der bei der Kontrollgruppe nicht nachweisbar war. Der Effekt kann durch einen lokalen Hemmechanismus des PGE1 auf die endotheliale t-PA Freisetzung in der Spenderleber zurückzuführen sein. Ein ähnlicher Effekt wurde mit der Fähigkeit des PGE1, die intrazellulären Spiegel von cAMP zu heben, erklärt (90). Im Gegensatz zu t-PA lagen bei der PG Gruppe die Konzentrationen von u-PA Ag und tcu-PA im Perfusat höher.

Nach Reperfusion fielen t-PA Aktivität und u-PA Parameter ab. Bei der Kontrollgruppe kam es zu diesem Abfall unmittelbar nach Reperfusion während er bei der PG Gruppe 15 Minuten (t-PA, tcu-PA) bzw. 60 Minuten (u-PA Ag) verzögert war oder bei scu-PA sogar fehlte. Im Falle der scu-PA, tcu-PA und u-PA Ag Werte ist dieses erklärbar durch höhere Perfusatspiegel, die einen schnellen postreperfusionellen Abfall verhindern. Der verspätete t-PA Aktivitätsabfall bei der PG Gruppe bleibt ohne Erklärung.

Beim plasmatischen Gerinnungssystem konnte bei beiden Gruppen im Perfusat ein Inhibitorverbrauch (Protein C, AT III) wie vorbeschrieben (Kapitel 4; 116,117) gemessen werden. Dieser fehlte in der systemischen Zirkulation der PG Gruppe. Darüberhinaus konnte nur bei der Kontrollgruppe ein signifikanter Anstieg der Fibrinmonomere im Sinne einer verstärkten Gerinnungsaktivierung gesehen werden. Die Anwesenheit von PGE1 scheint zur Verminderung der postreperfusionellen Gerinnungsaktivierung zu führen.

Weitere Untersuchungen mit größeren Fallzahlen müssen klären, ob und in welchem Ausmaß sich die laborparametrischen Veränderungen klinisch auswirken.


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HTML-Version erstellt am:
15.09.2004