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7.  Zusammenfassende Diskussion und Ausblick (Abb.99)

Während der OLT werden vorbestehende Hämostasedefekte bei Hepatopathie durch unterschiedliche Störmechanismen über das durch „vergleichbare“ Operationen bekannte Maß hinaus weiter verstärkt. In der anhepatischen Phase konnte eine gesteigerte Aktivität der fibrinolytischen Aktivität (123,128) gemessen werden. Diese scheint zunächst lokalisiert das extrinsische fibrinolytische System zu betreffen, das durch einen Triggermechanismus sekundär zur Aktivierung des intrinsischen fibrinolytischen Systems führt. Es ist anzunehmen, daß die Aktivierungsmechanismen durch Kontaktaktivierung beim Passieren des Blutes durch den veno-venösen Bypass analog zu den Ergebnissen bei kardiopulmonalen Bypässen (189, 341) verstärkt werden. Es scheint daher wahrscheinlich, daß für die bei OLT regelmäßig zu beobachtende Hyperfibrinolyse in der anhepatischen Phase eine überschießende Aktivierung des intrinsischen Fibrinolysesystems wesentlich ist, t-PA hingegen nur eine initiale Auslöserfunktion zukommt.

Die Entwicklung einer chromogenen Substratmethode zur Bestimmung der Aktivität des F XII-abhängigen Plasminogenaktivators (i-PA) (118) ermöglichte es, diesen neben u-PA bedeutsamsten intrinsischen Plasminogenaktivator im Verlauf von 47 OLTs zu bestimmen. Der hochsignifikante Anstieg der i-PA Aktivität in der anhepatischen Phase in Gegenwart von Aprotinin, das die i-PA Aktivität, Plasmin und die Kontaktphasefaktoren zu hemmen vermag, suggeriert, daß es in Abwesenheit von Aprotinin zu einem weitaus deutlicheren Anstieg der i-PA Aktivität kommt (118). Parallel konnte auch ein signifikanter Anstieg der u-PA Aktivität gemessen werden (129,134,138). Die Ergebnisse belegen somit die Bedeutung des intrinsischen fibrinolytischen Systems für die Entwicklung der gesteigerten Fibrinolyse während der anhepatischen Phase.

In der Reperfusionsphase (Abb.99) konnten laborchemisch Zeichen einer gesteigerten Prothrombinaktivierung mit Absinken der Gerinnungsinhibitoren gemessen werden (128,135,140), sodaß DIC-artige Hämostaseveränderungen (136) für die postreperfusionellen Blutverluste verantwortlich gemacht werden (119,120). Es ist von einer primären DIC auszugehen, da keine Korrelation zur anhepatischen Fibrinolyse nachgewiesen werden konnte. Die Rolle der Spenderleber in der Pathogenese dieser gesteigerten Gerinnungsaktivierung wurde deutlich durch Untersuchungen des Perfusats, das entsprechende DIC-artige Hämostaseveränderungen zeigte. Darüberhinaus deuteten stark ansteigende Werte leukozytärer Aktivierungsprodukte wie extrazelluläre Proteinasen (Kathepsin B, Elastase, Neopterin) (141) und Zytokine (TNF, IL-6, IL-8) (142) in der frühen Reperfusionsphase und erhöhte Spiegel im Perfusat auf eine intravasale Freisetzung von intrazellulären Enzymen des Granulozyten- und Monozyten/Makrophagensystems in der Spenderleber hin (141). Erhöhte sThrombomodulinwerte systemisch und im Perfusat sprechen für eine gleichzeitig vorliegende Endothelschädigung in der Spenderleber. Tierexperimentell konnte in Lebertransplantaten nach Reperfusion eine verstärkte Adhäsion von Lymphozyten (50) und Leukozyten (320) gezeigt werden. Es ist vorstellbar, daß Endothelschäden und intrazelluläre Freisetzungsprodukte aus Leukozyten und aus ischämisch geschädigten Hepatozyten und RES Zellen der Leber die plasmatische Gerinnung aktivieren. Parallel zu diesen Störungen kommt es nach Reperfusion zu einer Verminderung der Thrombozytenzahl und ihrer Aggregabilität. Diese scheint partiell durch die aggregationshemmende Wirkung der UW-Konservierungslösung bedingt zu sein (121,122).


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Abbildung 103 :


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Darüberhinaus spielen auch hier Aktivitätsmechanismen der Thrombozyten am - in der kalten Ischämiezeit geschädigten - Spenderorgan eine Rolle (125,132). Es ist anzunehmen, daß leukozytäre Aktivierungsprodukte wie z.B. Elastase und TNF eine Schlüsselrolle einnehmen, da sie zum einen in der Lage sind, Endothelzellen zu schädigen (353) bzw. in ihrer Funktionalität zu verändern. So ist für die Zytokine IL-1 und TNF beschrieben, daß sie am Endothel eine gesteigerte de-novo Synthese des leukozytären Adhäsionsmoleküls L-Selectin und eine Expression des interzellulären Adhäsionsmoleküls (ICAM-1) bewirken (268). Beides hat eine verstärkte Bindung und transendotheliale Migration der Leukozyten in vitro zur Folge (61,217,269,303). Die vorliegenden Untersuchungen zeigten einen signifikanten Abfall der löslichen Adhäsionsproteine sL-Selectin und sICAM-1 mit beginnender Reperfusion (142). Leukozytäre Aktivierungsprodukte haben darüber hinaus die Fähigkeit, die thrombozytäre Aggregationsfähigkeit herabzusetzen (34,254), AT III abzubauen (91) und durch verstärkte endotheliale t-PA und PAI Freisetzung das fibrinolytische System zu beeinflußen (300).

Der Proteaseninhibitor Aprotinin scheint Hyperfibrinolysezeichen, maximalen Anstieg der t-PA Aktivität, Transfusionsbedarf und endotheliale Schäden in der Spenderleber zu reduzieren, wobei in einer klinischen Studie der Vorteil einer kontinuierlichen Infusionsgabe gegenüber einer dreimaligen Bolusgabe bezüglich Laborparametern deutlich wurde (126,127,137). Bei höheren systemischen Aprotininspiegeln durch kontinuierliche Infusion konnte parallel laborchemisch eine verstärkte Prothrombinaktivierung nachgewiesen werden. Es kam jedoch weder zu einem verstärkten Inhibitorverbrauch noch zu thromboembolischen Komplikationen.

In einer weiteren Therapiestudie wurde versucht durch intraoperative PGE1-Gabe endotheliale Aktivierungsprozesse in der Spenderleber zu beeinflussen. Tatsächlich führte eine PGE1-Infusion, gegeben in einer offenen, randomisierten Studie, zu einem signifikant schwächeren postreperfusionellen Abfall sowohl der Thrombozytenzahl als auch der thrombozytären Aggregationsfähigkeit (130,133). Da PGE1 die Adhäsion der Leukozyten (160) und die lysosomale Freisetzung von Neutrophilen (84) herabsetzt, ist auch an eine Wirksamkeit auf diesem Wege zu denken neben einer primär direkten Verminderung der thrombozytären Aggregationsantwort. PGE1 Gabe führte darüberhinaus zur erhöhten t-PA Aktivität in der anhepatischen und zur geringeren Prothrombinaktivierung in der Reperfusionsphase. Klinische Relevanz zeigte sich jedoch nicht.

Auf den ersten Blick unverständlich bleibt die Genese diffuser Blutungen im Operationsgebiet nach Reperfusion trotz laborchemisch abnehmender Fibrinolyseaktivität und vermehrter intravasaler Thrombingeneration. Neben der Thrombozytopenie und -pathie ist eine verminderte Stabilität hämostatischer Gerinnsel anzunehmen, die bei gesteigerter Fibrinolyseaktivität und verminderter F XIII Aktivität (131) während der anhepatischen Phase gebildet werden. Bei in der Regel guter Clearance- und überraschend rasch nachweisbarer Synthesefunktion der Transplantatleber kann trotz Abnahme der systemisch gemessenen t-PA und u-PA Aktivitäten eine lokal gesteigerte, reaktive Plasminbildung zur Lyse dieser frischen und instabilen Gerinnsel führen.

Bei der Gesamtbeurteilung der vorliegenden Daten spiegeln systemisch gemessene Laborparameterkonstellationen und systemisch benötigte Blutprodukte nur summativ das lokale Geschehen wider. Für die klinische Situation des Patienten ist jedoch die Vielzahl der lokalen Geschehnisse bedeutsam. So ist das beobachtete „Oozing“ im Operationsgebiet ein [Seite 176↓]für den Patienten wichtiges lokales aber kein systemisches Phänomen. Darüberhinaus beeinflussen auch vaskuläre Faktoren wie Vasomotorenstatus, Temperatur, Blutdruck u.a. die Hämostase während OLT.

Ein zukünftiges Therapiekonzept könnte die therapeutische Beeinflussung der gesteigerten leukozytären Aktivierung z.B. durch Blockade der endothelialen Adhäsionsmoleküle (68,144) oder den Einsatz von Cyclosporin, einem Inhibitor der Zytokininfreisetzung, beinhalten. Letzteres hatte in OLTs bei Schweinen zu einer Verbesserung der postreperfusionellen Hämostaseveränderungen geführt (174). Die in mehreren Studien gezeigten DIC-artigen Veränderungen nach Perfusion der Spenderleber lassen eine präventive, d.h. präreperfusionelle, AT III-Gabe sinnvoll erscheinen. Palareti et al. (263) gaben bei 20 Patienten mit Leberzirrhose vor und während der OLT AT III Konzentrate. Dieses führte zu einer Verbesserung der plasmatischen Gerinnung und zu einer Verminderung der Fibrinolysezeichen. Baudo et al. (16) zeigten jedoch in einer randomisierten Studie, in die 29 Patienten mit OLT eingeschlossen waren, daß sich der Transfusionsbedarf in der Gruppe mit AT III Substitution (n=13) nicht von der Kontrollgruppe (n=16) unterschied.

Neueste Untersuchungen (297) sprechen für eine Sonderrolle der primären biliären Zirrhose bei OLT. Hier scheint die Thrombinentwicklung gesteigert und die Fibrinolysekapazität geringer als in OLTs bei anderen Lebererkrankungen zu sein, sodaß hier der Nutzen einer antifibrinolytischen Therapie eventuell gesondert untersucht werden muß.

Es bedarf großer, multizentrischer Studien, um die klinische Relevanz der beschriebenen, ineinandergreifenden pathophysiologischen Prozesse und deren mögliche therapeutische Beeinflussung noch besser beurteilen zu können, so wie dies durch die bereits erwähnte EMSALT Studie (276, 6.2.3.) erstmalig und bisher einmalig geschehen ist.


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15.09.2004