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4  Darstellung der eigenen Arbeiten

4.1 Rho-Proteine und Endothelzellfunktion

Kleine GTP-bindende Rho-Proteine wirken als zentrale regulatorische Schaltmoleküle an der Organisation des Zytoskeletts und der Steuerung verschiedener wichtiger Signaltranduktionswege wesentlich mit. Wir prüften die Hypothese, dass Rho-Proteine Bestandteil der proinflammatorischen Signalwege von Endothelzellen sind.


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4.1.1  Funktion von Rho-Proteinen in der inflammtorischen Signaltransduktion von Endothelzellen

Hippenstiel, S., T. Kratz, M. Krüll, J. Seybold, C. v. Eichel-Streiber, and N. Suttorp. Inhibition of Rho proteins blocks protein kinase C translocation and activation.

Biochem. Biophys. Res. Commun. 245: 830-834, 1998.

6 H

Hippenstiel, S., S. Soeth, B. Kellas, O. Fuhrmann, J. Seybold, M. Krüll, C. v. Eichel-Streiber, M. Goebeler, S. Ludwig, and N. Suttorp. Rho protein and the p38-MAPK pathway are important mediators for LPS-induced interleukin-8 expression in human endothelial cells.

Blood 95:3044-3051, 2000.

9 H

Hippenstiel, S., B. Schmeck, J. Seybold, M. Krüll, C. v. Eichel-Streiber, and N. Suttorp. Reduction of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) related nuclear factor-kappaB (NF-κB) translocation but not inhibitor kappa-B (Iκ-B)-degradation by Rho protein inhibition in human endothelial cells.

Biochem. Pharmacol. 64:971-977, 2002.

13 H

Schmeck, B., M. Brunch, J. Seybold, M. Krüll, C. v. Eichel-Streiber, N. Suttorp, and S. Hippenstiel. Rho protein-inhibition blocks Prostaglandin H synthase-2-expression by proinflammatory mediators in endothelial cells.

Akzeptiert bei Inflammation.

17 H

Zur Entwicklung neuer, rationaler, antiinflammatorischer Therapien des Endothels ist das Verständnis zugrundeliegender Signalwege eine Voraussetzung. Die Bedeutung von kleinen GTP-bindenden Rho-Proteinen für die Regulation des Zytoskeletts war bekannt und u.a. eigene Untersuchungen demonstrierten eine wesentliche Rolle der Rho-Proteine für die Regulation der endothelialen Barrierefunktion. Weiterführende eigene Arbeiten prüften die Hypothese, dass Rho-Proteine eine Funktion als Schaltmoleküle in der proinflammatorischen Signaltransduktion wahrnehmen.


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Lipopolysaccharid (LPS) führt über die Aktivierung komplexer Signalwege zu einem proinflammatorischen Phänotyp von Endothelzellen. Unsere Untersuchungen zeigten eine zentrale Rolle von Rho-Proteinen für diese Signaltransduktion: selektive Blockade der Rho-Proteine durch spezifische clostridiale Zytotoxine inhibierte die Aktivierung der Protein C-Kinasen (PKC) durch LPS. Dabei wirkte RhoA als ein Adaptormolekül für die PKCα an der inneren Zellmembran. Inhibition der Rho-Proteine führte zur Blockade LPS-induzierter Tyrosinphosphorylierung, NF-κB-Aktivierung und Interleukin-8 (IL-8)- sowie Cyclooxygenase 2-Expression, hatte jedoch keinen Effekt auf die Aktivierung der p38 MAP Kinase. Untersuchungen mit MKK6-transfiziertem Endothel zeigten einen Rho-unabhängigen, parallelen LPS-aktivierten Signalweg der NF-κB-Aktivierung und IL-8-Expression in humanen Endothelzellen.

Darüber hinaus konnten Rho Proteine als Schaltmoleküle im TNFα-Signalweg humaner Endothelzellen identifiziert werden: Blockade von Rho inhibierte die Aktivierung von NF-κB und folgende, NF-κB-abhängige Genexpression. Interessanterweise wurde dabei die Translokation von NF-κB inhibiert, obwohl die klassischen, zytosolischen Inhibitoren von NF-κB (IκBs) degradiert waren. Zur Zeit versuchen wir, den dieser Beobachtung zugrundeliegenden Mechanismus zu erarbeiten.

Insgesamt konnten Rho-Proteine als wesentliche Schaltmoleküle in bedeutenden proinflammatorischen Signalwegen von Endothelzellen identifiziert werden. Derzeitige, weiterführende Untersuchungen sollen die Stellung der Rho-Proteine in diesen Signalwege aufzeigen.


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4.1.2  Rho-Proteine und endotheliale Apoptose

Hippenstiel, S., B. Schmeck, P. Dje N`Guessan, J. Seybold, M. Krüll, K. Preissner, C. v. Eichel-Streiber, and N. Suttorp. Rho protein inactivation induced apoptosis of cultured human endothelial cells.

Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol.283:L830-838, 2002.

14 H

Apoptose oder programmierter Zelltod beschreibt ein Phänomen, bei dem die Aktivierung präformierter biochemischer Signalwege zu einem suizidalen Zelltod führt. Die kontinuierliche, u.a. von dem Transkriptionsfaktor NF-κB abhängige Expression anti-apoptotischer Moleküle in Endothelzellen wirkt dabei dem Zelltod entgegen. Da u.a. eigene Voruntersuchungen eine wesentliche Funktion von Rho-Proteinen in diesen Signalpfaden demonstrierten, testeten wir die Hypothese, dass langfristige Blockade der Rho-Proteine zu endothelialer Apoptose führt.

Inhibition von RhoA, nicht jedoch von Rac1 und Cdc42, induzierte zeit- und dosisabhängig endotheliale Apoptose. Ebenso hatte die Blockade der für die Membranlokalisation (und Aktivierung) der Rho-Proteine notwendigen Protein-Prenylierung programmierten Zelltod zur Folge. Die mit der Inhibition der Rho-Proteine einhergehenden Veränderungen des Mikrofilamentsystems alleine waren nicht ausreichend, um Apoptose auszulösen.

Rho-Blockade aktivierte die Initiator-Caspase 9 und die Effektor-Caspase 3, hatte jedoch keinen Effekt auf die Aktivität der Initiator-Caspase 8. Die Aktivierung der Caspase 9 wird primär nach Perturbation der Mitochondrien beobachtet. Die Regulation mitochondrialer Apoptosefaktoren unterliegt u.a. der Kontrolle Bcl-2-artiger Proteine, die sowohl anti- (z.B. Bcl-2, Mcl-1) als auch pro-apoptotische (Bax, Bid) Effekte haben können. Inhibition der Rho-Proteine reduzierte die Expression der anti-apoptischen Proteine Bcl-2 und Mcl-1, so dass sich das Gewicht hin zu pro-apoptotischen Proteinen verschob.

Da die Erhöhung von cAMP vielfältige anti-entzündliche und stabilisierende Effekte auf Endothelzellen hat, prüften wir, ob die Erhöhung von cAMP Endothelzellen ohne funktionstüchtige Rho-Proteine vor Apoptose schützt. Sowohl die Aktivierung der Caspase 3 als auch endotheliale Apoptose wurde durch cAMP blockiert.

Zusammengefasst sind funktionstüchtige Rho-Proteine für das langfristige Überleben von Endothelzellen in vitro notwendig. Weiterführende Untersuchungen zu den [Seite 54↓]zugrundeliegenden Mechanismen und der Übertragbarkeit der Befunde in vivo stehen derzeit aus.


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4.2  Regulation endothelialer Permeabilität

Unfenestriertes Endothel bildet eine semipermeable Grenzschicht zwischen Intra- und Extravasalraum. Im Rahmen von Entzündungen kommt es regelhaft zu erhöhter parazellulärer endothelialer Permeabilität durch die Eröffnung interzellulärer Spalten. Im Gegensatz dazu kann die Ausschüttung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) zu endothelialer Hyperpermeabilität bei geschlossenen Zell-Zell-Verbindungen führen. Das Verständnis zugrundeliegender Mechanismen kann zur Entwicklung rationeller Therapiestrategien zur Beeinflussung der endothelialen Barrierefunktion beitragen.


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4.2.1  Parazelluläre Permeabilität

Hippenstiel, S., S. Tannert-Otto, N. Vollrath, M. Krüll, I. Just, K. Aktories, C. von Eichel-Streiber, and N. Suttorp. Glucosylation of small GTP-binding proteins disrupts endothelial barrier function.

Am. J. Physiol. 272: L38-43, 1997.

3 H

Hippenstiel, S., H.-W. Mühle, M. Krüll, J. Seybold, and N. Suttorp. Depolymerization of microtubuli induced endothelial barrier dysfunction.

Eingereicht zur Publikation.

18 H

Zum Zeitpunkt der Untersuchungen war bekannt, dass direkte Perturbation des endothelialen Mikrofilamentsystems zu endothelialer Hyperpermeabilität führt. Mehrere Studien zeigten eine Bedeutung von kleinen GTP-bindenden Rho-Proteinen für die Regulation des Mikrofilamentsystems. Die Entdeckung, dass große clostridiale Zytotoxine endozytotisch in Endothelzellen aufgenommen werden und Rho-Proteine durch kovalente Modifikation selektiv inaktivieren, ermöglicht den Gebrauch dieser bakteriellen Enzyme als präzise zellbiologische Werkzeuge. Clostridium difficile Toxin B vom Stamm 10463 (TcdB-10463) inaktiviert RhoA, Rac1 und Cdc42 durch Glukosylierung an Aminosäure Threonin 35/37. Wir nutzten TcdB-10463, um die Rolle der Rho-Proteine für die Regulation der endothelialen Barrierefunktion zu untersuchen.

Nachdem wir den Nachweis der Glucosylierung von Rho-Proteinen durch TcdB-10463 in Endothelzellen erbracht hatten, inaktivierten wir RhoA, Rac1 und Cdc42 durch TcdB-10463: Das Toxin führte zeit- und dosisabhängig zum Verlust der endothelialen Barrierefunktion. Diesem Permeabilitätsanstieg ging eine Fragmentierung des endothelialen F-Aktins voraus. In der Immunfluoreszenz war diese ebenso nachweisbar wie die massive Retraktion der Endothelzellen. Vorbehandlung des Endothels mit Phalloidin stabilisierte das F-Aktin und die endotheliale Barrierefunktion. Diese Experimente zeigten einen ersten Zusammenhang zwischen Rho-Proteinen und dem Verhalten von Endothelzellen unter inflammatorischen Bedingungen.


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Im Gegensatz zur sehr gut untersuchten Rolle der Mikrofilamente für die Regulation der endothelalen Barrierefunktion ist wenig über die Funktion des Mikrotubulussystems in diesem Zusammenhang bekannt.

Depolymerisation der Mikrotubuli durch verschiedene Agenzien erhöhte endotheliale Permeabilität; Stabilisierung der Mikrotubuli hob diesen Effekt auf. Interessanterweise führte die Perturbation der Mikrotubuli zur Polymerisation des F-Aktins, der Ausbildung von Stressfasern und Zellkontraktion. Umgekehrt hatte die Depolymerisation des F-Aktins keinen Effekt auf die Organisation der Mikrotubuli.

Derzeit untersuchen wir, ob und welche Bedeutung den Mikrotubuli für die endotheliale Schrankenstörung unter inflammatorischen Bedingungen zukommt.


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4.2.2  Stabilisierung der endothelialen Barrierefunktion

Suttorp, N., P. Ehreiser, S. Hippenstiel, M. Fuhrmann, M. Krüll, H. Tenor, and C. Schudt. Hyperpermeability of pulmonary endothelial monolayer: protective role of phosphodiesterase isoenzymes 3 and 4.

Lung 174: 181-194, 1996.

2 H

Hippenstiel, S., M. Witzenrath, B. Schmeck, A. Hocke, M. Krisp, M. Krüll, J. Seybold, W. Seeger, W. Rascher, H. Schütte, and N. Suttorp. Adrenomedullin reduces endothelial hyperpermeability.

Circ. Res. 91:618-625, 2002.

12 H

Der durch parazelluläre Spaltenbildung verursachte Zusammenbruch der endothelialen Barrierefunktion mit folgender Ödembildung kann Entzündungsreaktionen aggravieren und, z.B. in der Lunge, zu lebensbedrohlichem Organversagen führen. Bei der Suche nach einer potentiellen Therapie der endothelialen Schrankenstörung erwies sich die Erhöhung der sekundären Botenstoffe cAMP und cGMP als sehr effektiv. Die Aktivierung der Adenylyl- oder Guanylylzyklase blockierte durch verschiedene Agenzien ausgelöste para- und transzelluläre Hyperpermeabilität in vitro und in vivo.

Phosphodiesterasen (PDE) entwerten zyklischen Nukleotide durch Hydrolyse. Wir stellten fest, dass humane Endothelzellen Aktivität der PDE2-4 enthalten. Selektive Inhibition einzelner PDEs bei gleichzeitiger Aktivierung der zyklischen Nukleotidbildung erhöhte die therapeutische Potenz dieses Vorgehens beträchtlich.

Die potentielle klinische Bedeutung der Erhöhung zyklischer Nukleotide demonstrierten Studien mit dem körpereigenen Peptid Adrenomedullin: Adrenomedullin blockierte durch verschieden Stimuli ausgelöste Hyperpermeabilität in kultivierten Endothelzellen aus verschiedenen Gefäßprovinzen. Darüber hinaus schützte es im Modell der isolierten, ventilierten, blutfrei perfundierten Kaninchenlunge vor Ödembildung. Die Adrenomedullin-induzierte Bildung von cAMP führte zur Blockade der Phosphorylierung der Myosinleichtkette in Endothelzellen. Dadurch unterblieb die Aktin-Myosin basierte Zellkontraktion und interzelluläre Lückenbildung. Ob die bei Patienten mit systemischer Inflammation oder ARDS massiv erhöhten Serumspiegel von Adrenomedullin Ausdruck einer [Seite 59↓]antiinflammatorischen Gegenregulation sind, bleibt zu klären. In aktuellen Untersuchungen prüfen wir den therapeutischen Einsatz von Adrenomedullin in vitro sowie in einem ARDS Ganztiermodell.

Insgesamt könnte die gezielte Erhöhung zyklischer Nukleotide einen rationalen und erfolgversprechenden Ansatz zur Therapie einer endothelialen Schrankenstörung bieten.


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4.2.3  Transzelluläre Permeabilität

Hippenstiel, S., M. Krüll, A. Ikemann, W. Risau, M. Clauss, and N. Suttorp. VEGF induces hyperpermeability by a direct action on endothelial cells.

Am. J. Physiol. 274: L678-L684, 1998.

7 H

Clauss, M., C. Sunderkötter, B. Sveinbjörnsson, S. Hippenstiel, A. Willuweit, M. Marino, E. Haas, R. Seljelid, P. Scheurich, N. Suttorp, M. Grell, and W. Risau. A permissive role for TNF-α in VEGF-induced vascular permeability.

Blood 97:1321-1329, 2001.

11 H

Issbrücker K., H.H. Marti, S. Hippenstiel, G. Springmann, R. Vosswinkel, A. Gaumann, G. Breier, H. Drexler, N. Suttorp, and M. Clauss. p38 MAPK – A molecular switch between angiogenesis and vascular permeability.

FASEB J. 17:262-264, 2003

15 H

Neben der bei inflammatorischen Prozessen beobachteten parazellulären Permeabilität gibt es in besonderen Situationen transzelluläre Hyperpermeabilität des Endothels. Hierbei kommt es bei (elektronenmikroskopisch) intakten Zell-Zell Kontakten und fest geschlossenen Junktionen zwischen den Endothelzellen zur vermehrten Filtration von Wasser und Makromolekülen. Diese Form der endothelialen Barrierestörung findet sich u.a. unter hypoxischen Bedingungen und im Bereich von Tumoren. Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) ist wesentlich an der Ausbildung dieser Funktionsänderung des Endothels beteiligt. Unsere Untersuchungen demonstrierten eine direkte Permeabilitäts-steigernde Wirkung von VEGF. Obwohl sich nachweisen liess, dass VEGF Endothelzellen innerhalb von Minuten aktiviert, vergingen mehr als zwei Stunden bis zum Anstieg der Permeabilität. Derzeit kann nur spekuliert werden, ob in dieser Zeit entscheidende Modifikationen des Vesikulär-Vakuolären Organells stattfinden, die zu VEGF induzierter transzellulärer Permeabilität beitragen.

Weiterführende Untersuchungen in vitro und unter Einsatz von „knock-out“ Mäusen adressierten die VEGF Signaltransduktion in Endothelzellen: Es zeigte sich, dass die Expression von transmembranösem TNF (tmTNF) eine Voraussetzung für VEGF [Seite 61↓]induzierte Permeabilität, nicht jedoch für VEGF abhängige Proliferation ist. Die Signalwege von tmTNF und VEGF konvergieren offenbar in der Aktivierung der p38 MAP Kinase: (a) tmTNF aktivierte p38 MAP Kinase in vitro. (b) Sowohl in vitro als auch in vivo blockierte die Inhibition p38 MAP Kinase VEGF-assoziierte Permeabilität.

Dieser Beobachtung folgend zeigte sich, dass die p38 MAP Kinase als eine Art molekularer Schalter zwischen Permeabilität und Angiogenese wirken könnte: Blockade der p38 MAP Kinase erhöhte VEGF-induzierte Angiogenese in vitro und in vivo, begleitet von verlängerter ERK1/2 Aktivität, verringerter endothelialer Apoptose und vermehrter Plasminogen Aktivität. Gleichzeitig reduzierten p38 MAP Kinase-Inhibitoren VEGF-induzierte Permeabilität in vitro und in vivo.


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4.3 Regulation der Expression endothelialer Adhäsionsmoleküle

Die Rekrutierung von im Blut zirkulierenden Endzündungszellen durch Endothelzellen spielt eine wichtige Rolle für den Verlauf von Infektionen. Unser Ziel war es, zugrundeliegende Mechanismen anhand von bakteriellen Modelltoxinen oder Modellkeimen zu identifizieren.


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4.3.1  Porenbildende Exotoxine

Krüll, M., C. Dold, S. Hippenstiel, S. Rosseau, J. Lohmeyer, and N. Suttorp. Escherichia coli hemolysin and Staphylococcus aureus α-toxin potently induce neutrophil adhesion to human endothelial cells.

J. Immunol. 157: 4133-4140, 1996.

1 H

Porenbildende Exotoxine inserieren in Zellmembranen und polymerisieren dort unter der Ausbildung definierter transmembranöser Poren.

E. coli Hämolysin (HlyA) und S. aureusα-Toxin sind wesentliche Pathogenitätsfaktoren von E. coli bzw. S. aureus. Die Rekrutierung polymorphkerniger neutrophiler Granulozyten (PMN) durch die geordnete Expression und Interaktion von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und Granulozyten ist ein essentieller Schritt im Rahmen entzündlicher Reaktionen. Wir prüften die Hypothese, dass bakterielle Exotoxine durch die Induktion der Expression von Adhäsionsmolekülen die PMN-Endothel-Interaktion stimulieren.

Unsere Untersuchungen zeigten, dass HlyA und S. aureusα-Toxin die Expression von P-Selektin und Plättchen-aktivierendem Faktor (PAF) auf Endothelzellen stimulierten, jedoch keinen Einfluss auf die Expression von E-Selektin, ICAM-1 oder VCAM-1 hatten. Während HlyA die Oberflächen-Exposition der Adhäsionsmoleküle CD11b/CD18 auf PMN stimulierte, zeigte α-Toxin keinen Effekt. Die Expression der Adhäsionsmoleküle führte zu verstärkter Adhäsion der PMN an Endothelzellen. Die Exotoxin-assoziierte vermehrte Interaktion von Granulozyten und Endothelzellen kann wesentlich zur Aggravierung entzündlicher Reaktionen beitragen.


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4.3.2  Intrazelluläre Bakterien

Krüll, M., R. Nöst, S. Hippenstiel, E. Domann, T. Chakraborty, and N. Suttorp. Listeria monocytogenes potently induces up-regulation of endothelial adhesion molecules and neutrophil adhesion to cultured human endothelial cells.

J. Immunol. 159: 1970-1976, 1997.

4 H

Schwarzer, N., R. Nöst, J. Seybold, S. K. Parida, O. Fuhrmann, M. Krüll, R. Schmidt, R. Newton, S. Hippenstiel, E. Domann, T. Chakraborty, and N. Suttorp. Two distinct phospholipases C of Listeria monocytogenes induce ceramide generation, nuclear factor-κB activation and E-selectin expression in human endothelial cells.

J. Immunol. 161: 3010-3018, 1998.

5 H

Krüll, M., A. C. Klucken, F. N. Wuppermann, O. Fuhrmann, C. Magerl, J. Seybold, S. Hippenstiel, J. H. Hegemann, C. A. Jantos, and N. Suttorp. Endothelial cell activation following infection with Chlamydia pneumoniae.

J. Immunol. 162: 4834-4841, 1999.

8 H

Fuhrmann, O., M. Arvand, M. Krüll, S. Hippenstiel, J. Seybold, C. Dehio and N. Suttorp. Bartonella henselae outer membrane proteins (omp) induces NF-κB-dependent upregulation of adhesion molecules in cultured human endothelial cells: possible role of outer membrane proteins as pathogenic factors.

Inf. Immun. 69: 5088-5097, 2001.

10 H

Krüll, M., A. C. Klucken, C. Magerl, J. Seybold, S. Ludwig, M. Maas, N. Suttorp, and S. Hippenstiel. Chlamydia pneumoniae mediated activation of mitogen-activated protein kinase cascades in human endothelial cells.

Eingereicht zur Publikation.

19 H

Neben sekretorischen Produkten von Bakterien, wie Poren-bildenden Exotoxinen, kommt das Endothel direkt mit eine Vielzahl von Mikroben in Kontakt. Wir begannen [Seite 65↓]anhand von (teils fakultativ) intrazellulär in Endothelzellen parasitierenden Bakterien, die Pathogen-Wirtszell Interaktion zu studieren. Unser Ziel war es, erste Pathogenitätsfaktoren der Bakterien und ihre Effekte auf Endothelzellen zu identifizieren. Dabei fokussierten wir auf den bakteriellen Einfluß auf die Leukozyten-Endothel Interaktion.

Alle drei untersuchten Bakterien (Listeria monozytogenes, Bartonella henselae, Chlamydia pneumoniae) replizierten in Endothelzellen und führten zur vermehrten Expression von Adhäsionsmolekülen und der Rekrutierung von Leukozyten.

Durch Einsatz von L. monozytogenes-Deletionsmutanten konnten die bakterielle PI-PLC und PC-PLC als bedeutende listerielle Virulenzfaktoren identifiziert werden: Die bakteriellen PLC führten zu gesteigerter Zeramidsynthese, subsequenter NF-κB-Aktivierung und folgender E-Selektin-Expression während die beobachtete P-Selektin-Expression Listeriolysin-abhängig war.

C. pneumonia induzierte Expression von Adhäsionsmolekülen und IL-8 war von der Chlamydien-induzierten MAPK- und folgenden NF-κB-Aktivierung abhängig.

Durch B. henselae aktivierte Endothelzellen zeigten eine starke NF-κB-abhängige Adhäsionsmolekülexpression. Isolierte B. henselaeouter membrane proteins” (OMP) waren in der Lage, Endothelzellen ähnlich wie komplette Bakterien zu stimulieren.

Insgesamt konnten einige Pathogenitätsfaktoren dieser Bakterien in der Interaktion mit Endothelzellen beschrieben werden. Obwohl verschiedene bakterielle Produkte an der Auslösung entsprechender Signalkaskaden beteiligt sind, gibt es offensichtlich stereotype Antworten des Endothels (z.B. NF-κB-Aktivierung, Adhäsionsmolekül- Expression) auf Exposition gegenüber intrazellulären Bakterien. Dabei rekrutieren bakterielle Produkte präformierte Signalwege der Wirtszellen. Gegenwärtige Untersuchen haben zum Ziel, Pathogen-spezifische Wirtszellsignalwege zu identifizieren, um Grundlagen für eine rationale, keimspezifische nicht-antibiotische Therapie zu legen.


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4.4  Übersicht über die Interaktion von Pathogenen mit dem Endothel

Hippenstiel, S, and N. Suttorp. Interaction of pathogens with the endothelium.

Thromb. Haemost. 89: 18-24, 2003.

17 H

Bedingt durch die Lokalisation an der Grenzfläche zwischen Blut und Gewebe kommt das Endothel mit unterschiedlichsten Pathogenen und ihren Produkten in Kontakt. Gleichzeitig wirken Faktoren der Immunantwort auf das Endothel ein. Dieser Übersichtsartikel fasst grundlegende Mechanismen dieser komplexen Interaktion zusammen und weist auf offene Fragestellungen hin.


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19.05.2004