Aus der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie
Charité-Campus Virchow Klinikum und Campus Charité Mitte

Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität Berlin
(Direktor: Professor Dr. med. N. Suttorp)

Endothel und Entzündung:
Pathomechanismen der bakteriellen Endothelaktivierung

HABILITATIONSSCHRIFT

Zur Erlangung der Venia legendi
für das Fach Experimentelle Innere Medizin

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Dr. med. Stefan Hippenstiel

geboren am 03.05.1966 in Siegen

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. med. J. W. Dudenhausen

Eingereicht am:06.04.2003

Tag der letzten Prüfung:23.10.2003

Gutachter:
1. Prof. Dr. H.-J. Schnittler, Dresden
2. Prof. Dr. P. Zabel, Borstel


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Für meine Eltern

Sieglinde und Klaus Hippenstiel

und meine Frau

Konstanze Scheurer


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Abstrakt

Endothel und Entzündung: Pathomechanismen der bakteriellen Endothelaktivierung

Die Aktivierung von Endothelzellen durch Bakterien und ihre Produkte trägt wesentlich zur Ausbildung klinischer Symptome in bakteriellen Infektionen bei.

Die Freisetzung von Chemo- und Zytokinen führt im Konzert mit der Expression von Adhäsionsmolekülen durch das Endothel zur Rekrutierung und Aktivierung von Granulozyten. Zur Regulation der Entzündungsreaktion tragen parakrine und systemische Effekte, ausgelöst durch die Liberation von vasoaktiven Substanzen und Zytokinen durch Endothelzellen, bei. Der Zusammenbruch der endothelialen Barrierefunktion, gekennzeichnet durch den Verlust der Permselektivität der endothelialen Grenzschicht, verursacht Ödembildung.

In dieser Arbeit wurde die molekulare Interaktion von Bakterien und ihren Produkten mit Endothelzellen untersucht. Effekte auf die Rekrutierung von Granulozyten und die endotheliale Barrierefunktion wurden charakterisiert. Dabei konnten aktivierte Signalwege identifiziert werden. Darauf basierend folgte die Entwicklung erster therapeutischer Ansätze.

Zusammengefasst erbrachten diese experimentellen Untersuchungen neue Erkenntnisse zum Verständnis der Bakterien-Endothel Interaktion.

Abstract

Endothelium and infection: pathomechanisms of bacterial endothelial activation

Activation of endothelial cells by bacteria and their products contributed significantly to clinical signs of bacterial infections. Liberation of chemo- and cytokines in concert with expression of adhesion molecules by the endothelium resulted in recruitment of granulocytes. Paracrine and systemic effects of vasoactive agents and cytokines secreted by endothelial cells contributed the regulation of inflammation. Loss of endothelial barrier function induced edema formation.

This postdoctoral lecture qualification addressed the molecular interaction of bacteria and their products with endothelial cells. The recruitment of granulocytes, the regulation of endothelial barrier function and activated signalling pathways in endothelial cells were analyzed. Based on these experiments new therapeutic strategies have been tested.

In summary, extended these experimental investigations the understanding of bacterial-endothelial interaction.


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II Zusammenstellung ausgewählter Publikationen (chronologisch)

Krüll, M., C. Dold, S. Hippenstiel, S. Rosseau, J. Lohmeyer, and N. Suttorp. Escherichia coli hemolysin and Staphylococcus aureus α-toxin potently induce neutrophil adhesion to human endothelial cells.

J. Immunol. 157: 4133-4140, 1996.

1 H

Suttorp, N., P. Ehreiser, S. Hippenstiel, M. Fuhrmann, M. Krüll, H. Tenor, and C. Schudt. Hyperpermeability of pulmonary endothelial monolayer: protective role of phosphodiesterase isoenzymes 3 and 4.

Lung 174: 181-194, 1996.

2 H

Hippenstiel, S., S. Tannert-Otto, N. Vollrath, M. Krüll, I. Just, K. Aktories, C. von Eichel-Streiber, and N. Suttorp. Glucosylation of small GTP-binding proteins disrupts endothelial barrier function.

Am. J. Physiol. 272: L38-43, 1997.

3 H

Krüll, M., R. Nöst, S. Hippenstiel, E. Domann, T. Chakraborty, and N. Suttorp. Listeria monocytogenes potently induces up-regulation of endothelial adhesion molecules and neutrophil adhesion to cultured human endothelial cells.

J. Immunol. 159: 1970-1976, 1997.

4 H

Schwarzer, N., R. Nöst, J. Seybold, S. K. Parida, O. Fuhrmann, M. Krüll, R. Schmidt, R. Newton, S. Hippenstiel, E. Domann, T. Chakraborty, and N. Suttorp. Two distinct phospholipases C of Listeria monocytogenes induce ceramide generation, nuclear factor-κB activation and E-selectin expression in human endothelial cells.

J. Immunol. 161: 3010-3018, 1998.

5 H

Hippenstiel, S., T. Kratz, M. Krüll, J. Seybold, C. v. Eichel-Streiber, and N. Suttorp. Inhibition of Rho proteins blocks protein kinase C translocation and activation.

Biochem. Biophys. Res. Commun. 245: 830-834, 1998.

6 H


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Hippenstiel, S., M. Krüll, A. Ikemann, W. Risau, M. Clauss, and N. Suttorp. VEGF induces hyperpermeability by a direct action on endothelial cells.

Am. J. Physiol. 274: L678-L684, 1998.

7 H

Krüll, M., A. C. Klucken, F. N. Wuppermann, O. Fuhrmann, C. Magerl, J. Seybold, S. Hippenstiel, J. H. Hegemann, C. A. Jantos, and N. Suttorp. Endothelial cell activation following infection with Chlamydia pneumoniae.

J. Immunol. 162: 4834-4841, 1999.

8 H

Hippenstiel, S., S. Soeth, B. Kellas, O. Fuhrmann, J. Seybold, M. Krüll, C. v. Eichel-Streiber, M. Goebeler, S. Ludwig, and N. Suttorp. Rho protein and the p38-MAPK pathway are important mediators for LPS-induced interleukin-8 expression in human endothelial cells.

Blood 95:3044-3051, 2000.

9 H

Fuhrmann, O., M. Arvand, M. Krüll, S. Hippenstiel, J. Seybold, C. Dehio and N. Suttorp. Bartonella henselae outer membrane proteins (omp) induces NF-κB-dependent upregulation of adhesion molecules in cultured human endothelial cells: possible role of outer membrane proteins as pathogenic factors.

Inf. Immun. 69:5088-5097, 2001.

10 H

Clauss, M., C. Sunderkötter, B. Sveinbjörnsson, S. Hippenstiel, A. Willuweit, M. Marino, E. Haas, R. Seljelid, P. Scheurich, N. Suttorp, M. Grell, and W. Risau. A permissive role for TNF-α in VEGF-induced vascular permeability.

Blood 97:1321-1329, 2001.

11 H

Hippenstiel, S., M. Witzenrath, B. Schmeck, A. Hocke, M. Krisp, M. Krüll, J. Seybold, W. Seeger, W. Rascher, H. Schütte, and N. Suttorp. Adrenomedullin reduces endothelial hyperpermeability.

Circ. Res. 91:618-625, 2002.

12 H


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Hippenstiel, S., B. Schmeck, J. Seybold, M. Krüll, C. v. Eichel-Streiber, and N. Suttorp. Reduction of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) related nuclear factor-kappaB (NF-κB) translocation but not inhibitor kappa-B (Iκ-B)-degradation by Rho protein inhibition in human endothelial cells.

Biochem. Pharmacol. 64:971-977, 2002.

13 H

Hippenstiel, S., B. Schmeck, P. Dje N`Guessan, J. Seybold, M. Krüll, K. Preissner, C. v. Eichel-Streiber, and N. Suttorp. Rho protein inactivation induced apoptosis of cultured human endothelial cells.

Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol.283:L830-838, 2002.

14 H

Issbrücker K., H.H. Marti, S. Hippenstiel, G. Springmann, R. Vosswinkel, A. Gaumann, G. Breier, H. Drexler, N. Suttorp, and M. Clauss. p38 MAPK – A molecular switch between angiogenesis and vascular permeability.

FASEB J. 17:262-264, 2003

15 H

Hippenstiel, S., and N. Suttorp. Interaction of pathogens with the endothelium.

Thromb. Haemost. 89: 18-24, 2003.

16 H

Schmeck, B., M. Brunch, J. Seybold, M. Krüll, C. v. Eichel-Streiber, N. Suttorp, and S. Hippenstiel. Rho protein-inhibition blocks Prostaglandin H synthase-2-expression by proinflammatory mediators in endothelial cells.

Akzeptiert bei Inflammation.

17 H

Hippenstiel, S., H.-W. Mühle, M. Krüll, J. Seybold, and N. Suttorp. Depolymerization of microtubuli induced endothelial barrier dysfunction.

Eingereicht zur Publikation.

18 H

Krüll, M., A. C. Klucken, C. Magerl, J. Seybold, S. Ludwig, M. Maas, N. Suttorp, and S. Hippenstiel. Chlamydia pneumoniae mediated activation of mitogen-activated protein kinase cascades in human endothelial cells.

Eingereicht zur Publikation.

19 H

Inhaltsverzeichnis

Bilder



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19.05.2004