Höcker, Michael : Differentielle Regulation von Schlüsselgenen der gastralen Säuresekretion durch Gastrin, oxidativen Stress und Helicobacter pylori: Identifikation und Charakterisierung beteiligter Signalwege,Transkriptionsfaktoren und regulatorischer Promotorelemente.

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Kapitel 1. Hintergrund

1.1 Physiogische Mechanismen der Säureregulation


Nachdem ursprünglich eine direkte Wirkung des Peptidhormons Gastrin auf die säureproduzierenden Parietalzellen als Schlüsselmechanismus der Magensäureregulation postuliert wurde, muß nunmehr von einem physiologischen Konzept ausgegangen werden, demzufolge die Gastrin-abhängige Produktion und Freisetzung von Histamin aus Enterochromaffin-ähnlichen Zellen ("Enterochromaffin-like Cells" = ECL-Zellen) der Magenmukosa den zentralen Regulationsschritt der Magensäuresfreisetzung repräsentiert (1, 2). ECL-Zellen sind im basalen Drittel der säureproduzierenden Magenmukosa lokalisiert und werden aufgrund ihrer zell- und molekularbiologischen Charakteristika zum gastrointestinalen neuroendokrinen System gezählt (2, 3).

Das in ECL-Zellen gebildete Histamin repräsentiert die gemeinsame Endstrecke vagaler und peptiderger Kontrollmechanismen der Magensäuresekretion und gelangt nach Freisetzung durch einen parakrinen Mechanismus zu seinen Zielzellen, den Parietalzellen der Korpusmukosa (1-3). Hier stimuliert Histamin Säuresekretion und -Produktion durch Aktivierung von membranständigen Histamin Typ 2 (H2)-Rezeptoren (1-3). Voraussetzung für einen regelhaften Ablauf der Säuresekretion nach einem sekretagogen Reiz ist die Neusynthese von Histamin sowie die nachfolgende, adäquate Wiederauffüllung der zellulären Histaminspeicher. Essentiell für die Histaminbiosynthese in ECL-Zellen ist die Aktivierung des Schrittmacherenzyms des Histaminmetabolismus, der Histidindekarboxylase (HDC), die L-Histidin zu Histamin in einer Ein-Schritt-Reaktion konvertiert (3-5). Die enzymatische Aktivität der HDC wird hierbei im wesentlichen durch Neusynthese des Enzyms reguliert, wobei eine transkriptionelle Aktivierung des HDC-Gens von wesentlicher Bedeutung ist (5-7). Schlüsselfaktor für die Regulation der HDC-Expression und -Aktivität in ECL-Zellen ist des regulatorische Peptid Gastrin. Die Wirkung von Gastrin wird hierbei durch Aktivierung von CCK-B/Gastrin Rezeptoren, die auf ECL-Zellen lokalisiert sind, vermittelt (8, 9).

Gastrin wird in neuroendokrinen, antralen G-Zellen durch Transkription und Translation eines einzelnen Genes synthetisiert und kann nach Sekretion im menschlichen Blut in verschiedenen Molekularformen nachgewiesen werden (Gastrin-71, -52, -34, -17, -14, -6) (8). Expression und Sekretion von Gastrin unterliegen der Regulation durch den intraluminalen pH-Wert, Nahrungsbestandteile, Magendehnung sowie dem Einfluß verschiedener Neurotransmitter und regulatorischer Peptide (8). Im menschlichen Gastrointestinaltrakt


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werden die biologischen Effekte von Gastrin überwiegend durch die 17 Aminosäuren-lange Isoform Gastrin-17 ausgelöst (8). Die zellulären Effekte von Gastrin werden durch funktionelle Aktivierung des CCK-B/Gastrin Rezeptors vermittelt, der zur Superfamilie G-Protein-gekoppelter Membranrezeptoren mit sieben transmembranären Domänen gerzählt wird (8). Hinsichtlich der Anbindung von CCK-B/Gastrin Rezeptoren an intrazelluläre Signalkaskaden wurden sowohl eine Stimulation der Synthese von Inositoltrisphosphat (IP3) nach Aktivierung von Phospholipase C, als auch gesteigerte zytoplasmatische Ca2+-Konzentrationen und Aktivierung von Proteinkinase C (PKC) in verschiedenen transformierten Zellinien und Primärzellpräparationen beobachtet (9). Die funktionelle Verknüpfung zwischen CCK-B/Gastrin Rezeptoren, gastraler Säuresekretion und HDC-Genexpression wurde kürzlich eindrucksvoll durch Beobachtungen in genetisch manipulierten Mäusen demonstriert, in denen die endogenen Allele für das CCK-B/Gastrin Rezeptor Gen oder das Gastrin Gen durch zielgerichtete Mutationen („targeted Mutation“) funktionell inaktiviert wurden (10-12). In den CCK-B/Gastrin Rezeptor-defizienten (-/-) Mäusen fand sich im Vergleich zu genetisch nicht alterierten Kontrolltieren ein deutlich erhöhter gastraler pH-Wert sowie eine komplett unterbundene HDC-Genexpression bei gleichzeitig maximal induzierter Hypergastrinämie (10-12). Demgegenüber sind Hypergastrinämien, die durch Gabe von Protonenpumpeninhibitoren, H2-Blockern oder durch Vorliegen einer chronisch-atrophischen Gastritis ausgelöst wurden, durch Erhöhung der gastralen Histaminsynthese, eine Steigerung der HDC-Aktivität sowie eine verstärkte gastrale Expression des HDC-Gens gekennzeichnet (5, 13).

Neben den beschriebenen Veränderungen des Histaminmetabolismus sowie der HDC-Genexpression zeigten diese Studien, daß eine Erhöhung der zirkulierenden Gastrinspiegel auch zu einer Aktivierung des Chromogranin A Gens in gastralen ECL-Zellen sowie zu einer verstärkten CgA-Sekretion führt (4, 5). Chromogranin A (CgA) ist ein Matrixprotein sekretorischer, neuroendokriner Vesikel und ist in seiner Expression strikt auf das neuroendokrine System beschränkt (14). Im menschlichen Magen wird CgA überwiegend durch ECL-Zellen synthetisiert (14). Neben seiner essentiellen Rolle für die Stabilisation von neuroendokrinen sekretorischen Vesikeln, beeinflußt CgA die Pro-Hormon-Prozessierung sowie die Sortierung sekretorischer Proteine in neuroendokrinen Zellen (15). Darüberhinaus sind CgA-Spaltprodukte in der Lage, sekretorische Funktionen exokriner und endokriner Zellen zu beeinflussen (15). Dieses biologische Profil von CgA führte in Verbindung mit der Beobachtung einer parallelen, Gastrin-abhängigen Genexpression von CgA und HDC in ECL-


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Zellen zu der Einschätzung, daß die funktionelle Kopplung beider Gene eine grundlegende Voraussetzung für die regelrechte Funktion von ECL-Zellen darstellt. Obwohl die Entwicklung des Modells einer parallelen, Gastrin-stimulierten HDC- und CgA-Expression wesentlich zu einem besseren Verständnis der physiologischen Zusammenhänge der Magensäureregulation beigetragen hat, blieben die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Gastrin-abhängigen HDC- und CgA-Genexpression unklar.
Die Bedeutung von CgA für die sekretorischen Abläufe in neuroendokrinen Zellen wird durch die Beobachtung unterstrichen, daß Patienten mit neuroendokrinen Tumoren und gleichzeitig bestehendem Hypersekretionssyndrom regelhaft erhöhte CgA-Plasmaspiegel sowie eine intensive Expression von CgA im Tumorgewebe aufweisen (14). Die Behandlung dieser Patienten mit Interferon-alpha führt zu einer Verminderung der Hypersekretions-symptomatik sowie zu einer Reduktion der CgA-mRNA Expression im Tumorgewebe (16). Diese Beobachtung legt nahe, daß Interferon-alpha seine Wirkung hierbei zumindest teilweise durch eine Beeinflussung der CgA-Expression im Tumorgewebe herbeiführt, wobei eine Beeinflussung von transkriptionellen Mechanismen eine Rolle zu spielen scheint. Eine experimentelle Überprüfung dieser Hypothese in einem geeigneten Modellsystem stand jedoch ebenso wie die Entwicklung einer Vorstellung über die möglicherweise beteiligten molekularen Mechanismen bislang aus.

Voraussetzung für den regelrechten Ablauf von Sekretionsvorgängen in ECL-Zellen ist die Formation, membrannahe Bereitstellung sowie die koordinierte Fusion von sekretorischen Vesikeln mit der Plasmamembran. Als strukturelle Grundlage für regulierte Sekretionsabläufe im neuroendokrinen System konnte in Nebennieren- und endokrinen Pankreaszellen ein Sekretionsapparat identifiziert werden, der in hohem Maße dem Sekretionsapparat neuronaler Zellen gleicht (17, 18). Dieser Sekretionsapparat umfaßt zwei charakteristische Vesikeltypen, sogenannte „Large Dense Core Vesicles“ (LDCVs) sowie „Small Synaptic Vesicles“ (SSVs), die jeweils durch charakteristische Inhalts- und Membranproteine identifizierbar sind (14, 19). Desweiteren umfaßt der neuronale Sekretionsapparat eine Reihe von löslichen Proteinen, die sich im Laufe des Sekretionsprozesses von LDCVs und SSVs zu einem brückenbildenden Fusionskomplex zwischen sekretorischem Vesikel und Plasmamembran zusammenschließen und hierdurch eine geregelte Fusion von Vesikeln und Zellmembran sicherstellen. Dieser Fusionskomplex umfaßt im wesentlichen die Proteine „N-ethylmaleimide-sensitive Factor“ (NSF), „Soluble NSF-attachment Proteins“ (SNAPs) sowie „SNAP Receptors“ (SNAREs), die sich wiederum in „vesikular SNAREs“ (v-SNAREs) und „target SNAREs“ aufteilen. Die


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letztere Gruppe findet sich hierbei im Bereich der Plasmamembran, während v-SNAREs Bestandteile der zu fusionierenden Vesikelmembranen sind (17). Die Prozessierung von Sekretionsprodukten wie Hormonen oder regulatorischen Neuropeptiden unterliegt in neuroendokrinen Zellen dem Einfluß entsprechender prozessierender Enzyme (20). Desweiteren ist eine geeignete zelluläre Ausstattung mit vesikulären Monoamintransportern (VMATs) erforderlich, um sekretorische Vesikel mit diesen Molekülen zu beladen und somit eine Freisetzung dieser wichtigen neuroendokrinen Sekretionsprodukte zu ermöglichen (21). Im Gegensatz zu den detaillierten Vorstellungen über den Sekretionsapparat und das Expressionsmuster prozessierender Enzyme und vesikulärer Monoamintransporter in neuroendokrinen Zellen des Pankreas und der Nebenniere, blieben die entsprechenden molekularen Details des Sekretionsapparates von ECL-Zellen des menschlichen Magens bislang unklar.

1.2 Pathophysiologische Bedeutung des gastralen Histaminmetabolismus


Neben seiner zentralen Rolle als physiologischer Säurestimulus ist die Bedeutung des im Magen durch HDC-Aktivierung gebildeten Histamins für die gastroduodenale Ulkuspathogenese unbestritten. In verschiedenen tierexperimentellen Ulkusmodellen konnte gezeigt werden, daß eine pathologisch gesteigerte Histaminproduktion mit einer parallelen Steigerung der HDC-Aktivität assoziiert ist und zur Ausbildung peptischer Läsionen beiträgt (22, 23). Eine Hemmung der Histaminwirkung oder der HDC-Aktivität führt im Tiermodell zu einer deutlichen Verminderung peptischer Schleimhautläsionen (22, 23). Wesentliche Mechanismen der pathogenen Wirkung von Histamin auf die Magenmukosa scheinen eine Beeinflussung von Gefäßpermeabilität, Blutgerinnung sowie eine Modulation des Immunsystems zu sein (6, 22, 23). Im Gegensatz zu seinen ulzerogenen Wirkungen kann Histamin jedoch auch Regenerationsvorgänge der gastrointestinalen Mukosa stimulieren. Dieser Effekt wurde eindrucksvoll durch Untersuchungen in verschiedenen tierexperimentellen Ulkusmodellen belegt, wobei die Effekte von Histamin in diesem Zusammenhang durch Aktivierung von Histamin Typ 1 (H1-Rezeptoren) vermittelt werden (6, 22, 23). An der regenerationsfördenden Wirkung von Histamin scheint neben einer Modulation der lokalen Entzündungsreaktion sowie einer Stimulation der Migration


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epithelialer Zellen, auch ein direkt proliferationssteigernder Effekt auf Epithelzellen zugrundezuliegen (6, 22, 23).

Entzündliche Veränderungen des oberen Gastrointestinaltraktes sind durch erhöhte Produktion von reaktiven Sauerstoffmetaboliten (ROMs) in mukosalen Epithelzellen gekennzeichnet. Hierbei führen extrazelluläre Faktoren wie inflammatorische Zytokine oder UV-Bestrahlung sowie Veränderungen von Osmolarität und pH-Wert zur Aktivierung von epithelialen Redoxsystemen, woraus eine intrazelluläre Akkumulation von ROMs resultiert (24, 25). Diese als oxidativer Stress bezeichnete zelluläre Situation spielt eine wichtige Rolle sowohl für die Regulation akuter und chronischer Entzündungsreaktionen als auch für die Regeneration betroffener Gewebe (25). Darüberhinaus scheint eine Erhöhung des zellulären oxidativen Stresses auch für die Progression maligner Tumoren von wesentlicher Bedeutung zu sein (26). Grundlage der Wirkung von ROMs auf Epithelzellen ist die Beeinflussung einer Reihe zellulärer Funktionen wie Proliferation, Zellzyklus-Progression und Genexpression (25). Epithelzellen der Magenmukosa sind typischerweise durch pathologische Situationen wie akute oder chronische Gastritiden sowie im Rahmen der Entstehung von Ulzerationen oder malignen Läsionen erhöhtem oxidativen Stress ausgesetzt (25, 26). Darüber hinaus wurde in der Mukosa des oberen Gastrointestinaltraktes unter Bedingungen erhöhten oxidativen Stresses eine verstärkte Histaminsynthese sowie eine Steigerung der HDC-Aktivität nachgewiesen (26, 27). Obwohl diese Daten einen direkten Zusammenhang zwischen der Produktion von oxidativem Stress und einer Aktivierung des HDC-Histamin-Systems nahelegten, blieb bislang ungeklärt, ob oxidativer Stress hierbei einen direkten Einfluß auf die HDC-Genexpression nehmen kann und ob hieran möglicherwiese transkriptionelle Mechanismen beteiligt sind.

Das duale biologische Profil des Histamins hat inbesondere durch den Nachweis eines aktivierten gastralen Histaminmetabolismus unter den Bedingungen einer Helicobacter pylori (Hp)-Infektion des Magens an Bedeutung gewonnen (28). Das mikroaerophile, gramnegative Bakterium Helicobacter pylori ist ein zentraler pathogener Faktor für die Entstehung chronischer Gastritiden und gastroduodenaler Ulzera (28, 29). Das Bakterium scheint außerdem kausal an der Pathogenese von Adenokarzinomen und mukosa-assoziierten Lymphomen (MALT-Lymphomen) des Magens beteiligt zu sein (28, 29). Die pathogene Wirkung von Hp auf die gastroduodenale Mukosa ist multifaktoriell bedingt: neben keimspezifischen Virulenzfaktoren spielen Wirtsfaktoren sowie Umweltfaktoren offenbar eine Rolle (28, 29). Während die akute Hp-Infektion zu einer vorübergehenden, die


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Erstbesiedelung begünstigenden Reduktion der Magensäuresekretion führt, ist die chronische Hp-Infektion häufig durch eine Erhöhung der Magensäuresekretion und Hyperazidität gekennzeichnet (30). Hierbei ist die Aufrechterhaltung der Azidität des Magens wichtige Voraussetzung für die Persistenz von Hp, da hierdurch die Besiedelung des Magens durch andere, nicht-säureresistente Mikroorganismen erschwert wird (30). Grundlage für die Hp-assoziierte Hyperazidität ist eine Beeinflussung der physiologischen Regelkreise der Magensäuresekretion (28, 30). Neben einer Hp-getriggerten Erhöhung der zirkulierenden Gastrinspiegel sowie einer Reduktion der antralen Somatostatin-Expression ( 28, 30), scheint eine Interferenz des Bakteriums mit dem mukosalen Histaminstoffwechsel hierbei von Bedeutung zu sein. Eine stimulierende Wirkung von Hp auf den gastralen Histaminmetabolismus wurde in verschiedenen Studien beobachtet (31-33). Darüber hinaus wiesen Untersuchungen an isolierten ECL-Zellen der Ratte darauf hin, daß ein direkter Effekt des Bakteriums auf den Histaminmetabolismus hierbei von Bedeutung ist (33). Unklar blieb jedoch auf welche Weise ein solcher Eingriff durch Hp ablaufen könnte und ob das HDC-Gen hierbei ein Zielpunkt der Wirkung des Bakteriums ist.

Die Beobachtung, daß nur eine Minderheit der Hp-infizierten Personen schwerwiegende Erkrankungsverläufe entwickeln, die durch Entwicklung von gastroduodenalen Ulzerationen, Adenokarzinomen oder B-Zell Lymphomen gekennzeichnet sind, führte zu der Hypothese, daß neben Wirtsfaktoren auch eine Divergenz der beteiligten Hp-Stämme hinsichtlich ihres pathogenen Potentials für den klinischen Verlauf der Infektion von entscheidender Bedeutung sind (29, 34). Durch Identifizierung und Genotypisierung von Hp-Stämmen, die klinisch mit einer schwerwiegenden Schädigung der gastroduodenalen Mukosa assoziiert sind, wurden das „Vacuolating Cytotoxin A“ (VacA) sowie Genprodukte der „Cytotoxin-associated gene A“ (cagA)-Genregion als Virulenzfaktoren identifiziert, die ursächlich den unterschiedlichen klinischen Verläufen der Hp-Infektion zugrunde liegen könnten (29, 34). VacA ist ein 140-kDa großes, heterodimeres Protein mit vakuolisierender, toxischer Wirkung auf epitheliale Zellen (28, 29, 34). Obwohl das kodierende vacA-Gen in allen Hp-Stämmen zu finden ist, exprimieren nur 50% aller vacA-positiven Hp-Stämme bioaktives VacA-Protein (1, 3, 4). Infektionsexperimente mit isogenen vacA-Mutanten in Mäusen zeigten, daß dieses Protein in der Magenmukosa in vivo offenbar eine Epithelschädigung auszulösen vermag, jedoch keine Entzündungsreaktion hervorruft (4). Neben dem vacA-Gen scheinen Genprodukte des cagA-Genlocus Determinanten der Pathogenität von Hp zu sein (28, 29, 34). Die auch als „Pathogenitätsinsel“ (PAI) bezeichnete, etwa 40-kB umfassende cagA-Region enthält eine


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Reihe von Genen, die für potentielle Virulenzfaktoren kodieren (34). Tierexperimentelle Untersuchungen unter Einsatz isogener Hp-Mutanten zeigten, daß der cagA-Genlocus eine wesentliche Rolle für die Auslösung der inflammatorischen Reaktion im Rahmen der Hp-Infektion spielt, während diese Region keine wesentliche Bedeutung für die Kolonisation durch Hp zu haben scheint (30, 34). cagA-positive Hp-Stämme induzieren im Vergleich zu cagA-negativen Stämmen in vitro eine ausgeprägtere IL-8-Produktion, sowie eine Stimulation des Transkriptionsfaktors NF-_B (30, 34). Die hieran beteiligten cagA-Gene kodieren für Genprodukte, die in der Bakterienmembran einen Typ IV Sekretionsapparat ausbilden (30-35). Durch Einsatz dieses Typ IV Sekretionsapparat scheint das Bakterium in der Lage zu sein, eigene Bestandteile in epitheliale Wirtszellen einzuschleusen (30-35). In welchem Umfang cagA und/oder VacA-assoziierte Virulenzfaktoren an der Wirkung des Bakteriums auf den gastralen Histaminmetabolismus beteiligt sind, oder ob möglicherweise weitere Virulenzfaktoren hierbei eine Rolle spielen, ist nicht bekannt.

Ziel unserer Untersuchungen war es daher, der Frage nachzugehen, inwieweit Hp eine direkte Wirkung auf das HDC-Gen ausüben kann und welche molekularen Mechanismen einer solchen potentiellen Wirkung zugrunde liegen. Neben der Analyse der beteiligten Signalwege, Transkriptionsfaktoren und Promotorelemente, stand eine Charakterisierung der verantwortlichen bakteriellen Virulenzfaktoren hierbei im Vordergrund.


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1.3 Literatur


1 . Black JW, Shankley NP (1987 ). "How does gastrin act to stimulate oxyntic cell secretion" . Trends. Pharmacol. Sci. 8 : 486-490 .

2. Schubert M (1996 ). "Gastric exocrine and endocrine secretion." Curr. Opin. Gastroenterol. , 12 : 493-502.

3. Modlin IV, Tang LH , (1996 ). "The gastric enterochromafin-like cell: an enigmatic cellular link" . Gastroenterology 111 : 783-791 .

4. Hakanson R., Sundler F (1991 ). "Histamine-producing cells in the stomach and their role in the regulation of acid secretion" . Scand. J. Gastroenterol . 26 (suppl 180) : 88-94 .

5. Chen D, Monstein HJ, Nylander AG, Zhao CM, Sundler F, Hakanson R (1994 ). "Acute responses of rat stomach enterochromaffin-like cells to gastrin: secretory activation and adaptation" . Gastroenterology 107 : 18-27 .

6. Rangachari P.K (1993 ). "Histamine: mercurial messenger in the gut" . Am. J. Physiol . 262 : G1-G13 .

7. Dimaline R, Sandvik AK (1991 ). "Histidine decarboxylase gene expression in rat fundus is regulated by gastrin" . FEBS Let . 281 :20-22.

8. Walsh JH, Großman MI (1975 ). "Gastrin" . N. Engl. J. Med . 292 : 1324-1334 .

9. Wank SA (1996 ). "Cholezystokin receptors" . Am. J. Physiol . 269 :G628-646 .

10. Langhans N, Rindi G, Chiu M, Rehfeld JF, Ardmann B, Beinborn M, Kopin A (1997 ). "Abnormal gastric histology and decreased acid production in Cholecystokinin-B/Gastrin receptor-deficient mice" . Gastroenterology 112 : 280-286 .

11. Nagata A, Ito M, Iwata N, Kuno J, Takano H, Minowa O, Chihara H, Matsui T, Noda T (1997 ). Proc. Natl. Acad. Sci . USA 93 : 11825-11830 .

12. Koh TJ, Goldenring JR, Ito S, Mashimo H, Kopin AS, Varro A, Dockray GJ, Wang TC (1997 ). "Gastrin deficiency results in altered gastric differentiation and decreased colonic proliferation in mice" . Gastroenterology 113 :1015-25 .

13. Cattan D, Roucayrol AM, Launay JM, Callebert J, Charasz N, Nurit Y, Belaiche J, Kalifat R (1989 ). "Circulating gastrin, endocrine cells, histamine content, and histidine decarboxylase activity in atrophic gastritis" . Gastroenterology 97 :586-96 .

14. Wiedenmann B, Huttner WB (1989 ). "Synaptophysin and chromogranins/secretogranins-widespread constituents of distinct types of neuroendocrine vesicles and new tools in tumor diagnosis" . Virchows Arch B Cell Pathol 58 :95-121 .

15. O'Connor DT, Wu H, Gill BM, Rozansky DJ, Tang K, Mahata SK, Mahata M, Eskeland NL, Videen JS, Zhang X, Takiyuddin MA, Parmer RJ (1994 ). "Hormone storage vesicle proteins. Transcriptional basis of the widespread neuroendocrine expression of chromogranin A, and evidence of its diverse biological actions, intracellular and extracellular" . Ann N Y Acad Sci 733 :36-45 .

16. Funa, K., Eriksson, B., Wilanber, B., Oberg, K. (1991 ). "Expression of chromogranin A and B mRNA in carcinoid tumors studied by in situ hybridization" . Histochemistry 95 : 555-559 .

17. Südhoff TC (1995 ). "The synaptic vesicle cycle: a cascade of protein-protein interactions" . Nature 375 :645-653 .

18. Rothman JE (1994 ). "Molecular dissection of the secretory pathway" . Nature 372 :55-63 .

19. Bauerfeind R, Ohashi M, Huttner WB (1994 ). "Biogenesis of secretory granules and synaptic vesicles" . Ann N Y Acad Sci 733 :233-245 .

20. Iacangelo AL, Eiden LE (1995 ). "Chromogranin A: current status as a precursor for bioactive peptides and a granulogenic/sorting factor in the regulated secretory pathway" . Reg Pept 58 :5-


13

88 .

21. Peter D, Liu Y, Sternini C, de Giorgio R, Brecha N, Edwards RH (1995 ) "Differential expression of two monoamine transporters" . J Neurosci 15 :6179-681 .

22. Andersson K, Mattsson H, Larsson H (1990 ). "The role of gastric mucosal histamine in acid secretion and experimentally induced lesions in rats" . Digestion 46 : 1-9 .

23. Bouclier M, Jung MJ, Gerhart F (1983 ). "Histamin receptor blockade versus inhibition of histamin synthesis in stress ulceration in rats" . Eur J Pharmacol 90 : 129-132 .

24. Weiss SJ (1989 ). "Tissue destruction by neutrophils" . N Engl J Med 320 :365-76 .

25. Kehrer JP (1993 ). "Free radicals as mediators of tissue injury and disease" . Crit Rev Toxicol . 23 :21-48 .

26. . Drake IM, Davies MJ, Mapstone NP, Dixon MF, Schorah CJ, White KL, Chalmers DM, Axon AT (1996 ). "Ascorbic acid may protect against human gastric cancer by scavenging mucosal oxygen radicals" . Carcinogenesis 17 :559-62 .

27. Fujimoto K, Imamura I, Granger DN, Wada H, Sakata T, Tso P (1992 ) "Histamine and histidine decarboxylase are correlated with mucosal repair in rat small intestine after ischemia-reperfusion." J Clin Invest 89 :126-33

28. Malfertheiner P, Miehlke S (1999 ). "Helicobacter infection in ulcer pathogenesis" . Digestion 58 (suppl. 1) :17-20 .

29. Nedrud JG, Czinn SJ (1997 ). "Helicobacter pylori" . Curr Opin Gastroenterol 13 :71-78 .

30. Peek RM, Blaser MJ (1996 ). "Pathophysiology of helicobacter pylori-induced gastritis and peptic ulcer disease" . Am J Med 102 : 200-207 .

31. Ben-Hamida A, Man WK, McNeil N, Spencer J (1998 ). "Histamine, xanthine oxidase generated oxygen-derived free radicals and helicobacter pylori in gastroduodenal inflammation and ulceration" . Inflamm Res 47 :193-199 .

32. Bechi P, Romagnoli P, Bacci S, Die R, Amorosi A, Cianchi F, Masini E (1996 ). "Helicobacter and duodenal ulcer: evidence for a histamine pathways-involving link" . Am J Gastroenterol 91 :2339-2343 .

33. Kidd M, Miu K, Tang LH, Prez-Perez GI, Blaser MJ, Sandor A, Modlin IM (1997 "). Helicobacter pylori lipopolysacccharide stimulates histamine release and DNA synthesis in rat enterochromaffin-like cells" . Gastroenterology 113 : 1110-1117 .

34. Mègraud F (1997 ). "Pathogenic diversity of helicobacter pylori" . J Gastroenterol 32 :278-281 .

35. Odenbreit S, Puls J, Sedlmaier B, Gerland E, Fischer W, Haas R (2000 ). "Translocation of Helicobacter pylori CagA into gastric epithelial cells by type IV secretion" . Science 287 :1497-500 .


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